CN103169701B - 替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法，所述双层片包括替米沙坦片层和氨氯地平片层，替米沙坦片层含有替米沙坦和药学上可接受的辅料，氨氯地平片层含有氨氯地平和药学上可接受的辅料，所述替米沙坦和氨氯地平片层的辅料中均不含山梨醇和乳糖，其中替米沙坦片层通过采用顶喷流化床制备压片颗粒。本发明的替米沙坦氨氯地平双层片制剂成型性好、药物稳定性及生物利用度高。其制备工艺简单，生产成本低，提高了产品的稳定性。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种抗高血压药物复方制剂及其制备方法，具体涉及一种替米沙坦氨氯地平双层片及其制备方法。
背景技术
替米沙坦是一种用于治疗高血压及其适应症的血管紧张素II受体拮抗剂。化学名称：4’-[(1，4’-二甲基-2’-丙基[2，6’-二-1H-苯并咪唑]-1’-基)甲基]-[1，1’-二联苯基]-2-羧酸，分子式：C33H30N4O2，分子量：514.63，化学结构式如下：
氨氯地平为钙通道阻滞剂(钙离子拮抗剂)，阻滞钙离子跨膜进入心肌和血管平滑肌细胞。化学名称：3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4-二氢-6-甲基-3，5-吡啶二羧酸酯，分子式：C20H25N2O5Cl，分子量：408.88，化学结构式如下：
由于单一药物治疗高血压较易出现耐药性，且剂量较大出现毒副反应的几率也较大，单一的药物治疗高血压短期内较难达标，大多数患者需要服用两种以上的抗高血压药物才能达到降压的目标。一种新的治疗模式逐渐应用于临床，采用复方降压药制剂是国际公认的一种治疗方向。复方抗高血压药物组方通常遵循不同作用机制的药物进行配比的原则，因此表现为增加疗效或者降低副作用的优点，取得了较好的血压控制效果。替米沙坦、氨氯地平联合用于高血压的治疗，能够取得较好的降压效果。
替米沙坦、氨氯地平均为难溶性药物，替米沙坦属于BCS(生物药剂学分类系统)II类药物，即低溶解度、高渗透性药物，其在胃肠道的介于pH1至pH7的生理pH值范围内的水性系统中的溶解性极差。增加替米沙坦溶解度可提高药物在体内生物利用度。
由于替米沙坦为难溶性药物，目前美国上市的替米沙坦单方片剂说明书表明其片剂(MICARDIS)采用加入氢氧化钠、葡甲氨来增加替米沙坦的溶解度。然而实验研究发现增加替米沙坦溶解度的同时加入氨氯地平，药物间、药物与辅料间存在相互作用，氨氯地平混入替米沙坦颗粒中时其稳定性降低、有关物质增加，因此有必要制备成含替米沙坦片层和氨氯地平片层的双层片剂。
专利CN101052381(包含替米沙坦和氨氯地平的双层片剂)中替米沙坦片层也是采用氢氧化钠、葡甲氨来增加替米沙坦的溶解度。将含有替米沙坦、碱性试剂的水溶液采用喷雾干燥的方法获得干燥颗粒，再将干燥颗粒与稀释剂、润滑剂混合以获得双层片第一层的掺混物。
经实验发现采用专利CN101052381中的制备方法，将替米沙坦、碱性试剂的水溶液喷雾干燥并与其实施例中所述山梨糖醇、硬脂酸镁混合，制备成双层片剂。片剂放置于相对湿度75％以及相对湿度92.5％条件下，很快吸湿变软。因此专利CN101052381中所述方法不利于制剂的生产、贮存，不利于药物稳定性的提高。
同时专利CN101052381中替米沙坦、碱性试剂的水溶液采用喷雾干燥的方法制备干颗粒，出口空气温度优选80～90℃，进口空气温度比出口空气温度会更高，更高的进口空气温度更易对替米沙坦造成破坏。
发明内容
本发明针对上述现有技术中替米沙坦氨氯地平双层片吸湿性强、药物稳定性差的现状提供了一种不易吸湿的、稳定性高且溶出度好的替米沙坦氨氯地平双层片。本发明还提供了一种制备上述替米沙坦氨氯地平双层片的方法，该方法工艺简便、成本低。
一方面，本发明提供一种替米沙坦氨氯地平双层片，包括替米沙坦片层和氨氯地平片层，所述替米沙坦片层含有替米沙坦和药学上可接受的辅料，所述氨氯地平片层含有氨氯地平和药学上可接受的辅料，其特征在于，所述替米沙坦和氨氯地平片层的辅料中均不含山梨醇和乳糖，其中替米沙坦片层采用顶喷流化床制备压片颗粒。
优选地，所述氨氯地平为游离态氨氯地平或其药学上可接受的盐，如苯磺酸氨氯地平、马来酸氨氯地平等；所述氨氯地平优选为苯磺酸氨氯地平。
优选地，本发明所述替米沙坦氨氯地平双层片，以游离态替米沙坦和游离态氨氯地平计算，每个片剂的单位剂量为替米沙坦40mg/氨氯地平5mg，替米沙坦40mg/氨氯地平10mg，替米沙坦80mg/氨氯地平5mg，或者替米沙坦80mg/氨氯地平10mg。
优选地，所述替米沙坦片层中以游离态替米沙坦计算替米沙坦与药学上可接受辅料重量比为1∶12～1∶3；优选地，所述氨氯地平片层中以游离态氨氯地平计算氨氯地平与药学上可接受辅料重量比为1∶50～1∶10。
优选地，所述药学上可接受的辅料选自碱化剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
优选地，所述碱化剂选自氢氧化钠、葡甲氨、精氨酸和氢氧化钾中的一种或多种；优选所述碱化剂为精氨酸、葡甲氨联合应用；更优选精氨酸、葡甲氨重量比为1∶14～14∶1；特别优选精氨酸、葡甲氨重量比为1∶7～7∶1。采用精氨酸、葡甲氨作为碱性试剂制备替米沙坦片层颗粒，颗粒吸湿性更低，更有利于制剂产品稳定。
优选地，所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种。
优选地，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素中的一种或多种。
优选地，所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素；优选粘合剂聚乙烯吡咯烷酮与羟丙基甲基纤维素的重量比为1∶10～10∶1，优选1∶4～4∶1，最优选1∶2～2∶1。
优选地，所述润滑剂和助流剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉。
另一方面，提供一种制备上述替米沙坦氨氯地平的方法，包括以下步骤：
(1)将替米沙坦和药学上可接受的辅料采用顶喷流化床制备成替米沙坦片层颗粒；
(2)将氨氯地平与药学上可接受的辅料混合均匀后得到氨氯地平片层颗粒；
(3)将两种颗粒压制成双层片剂。
优选地，所述的制备双层片的方法，包括以下步骤：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取碱性试剂加水制成碱性水溶液，将替米沙坦加入碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)取填充剂、粘合剂混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；
(c)将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30℃～50℃，床温：25℃～50℃。
(d)取颗粒加润滑剂、助流剂置于混合器，混匀，作为替米沙坦片层颗粒；
(2)制备氨氯地平片层颗粒
取氨氯地平或其可药用盐、填充剂、崩解剂、助流剂置于混合器，混合均匀，作为氨氯地平片层颗粒；
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于合适压片机上压制双层片。
优选地，所述药学上可接受的辅料不含山梨醇和乳糖。
优选地，上述步骤(1)中将碱性试剂、替米沙坦和药学上可接受的辅料制备成水溶液，水溶液中加入聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素作为粘合剂。聚乙烯吡咯烷酮与羟丙基甲基纤维素联合应用，制备的颗粒具有良好的流动性，颗粒休止角小于45°。
经实验发现替米沙坦加入碱性试剂后其吸湿性明显增加，山梨醇(山梨糖醇)本身吸湿性也较强。因此替米沙坦片层颗粒中加入碱性试剂增加其溶解度的同时若采用山梨醇为填充剂，所制备的颗粒吸湿性较强。在颗粒制备、干燥、压片等环节对环境湿度的要求非常严格(要求环境湿度低)，并且最终制剂吸湿性也较强，对产品外包装也提出了更高要求，要求制剂包材隔湿性更好，导致生产成本大幅增加。替米沙坦片层颗粒中加入乳糖作为填充剂，在贮存过程中发现片层逐渐变黄，表明药物辅料间存在相互作用。将乳糖加入氨氯地平片层中作为填充剂，制备的制剂在贮存过程中发现有关物质明显增加，分析表明是乳糖中的辅料杂质等与氨氯地平发生相互作用。因此替米沙坦氨氯地平片中应避免使用山梨醇和乳糖。
替米沙坦片层颗粒采用流化床制粒，避免了采用喷雾干燥法将替米沙坦碱性溶液喷干过程中过高的进风温度对药物稳定性的不利影响。CN101052381中喷雾干燥的颗粒仍需与辅料混合后才能得到替米沙坦片层颗粒，这增加了混合工序及混合是否均匀等一系列问题。
本发明的替米沙坦氨氯地平双层片制剂成型性好、药物稳定性高，双层片中替米沙坦经体外溶出度测定，30分钟内能够溶出96％以上，药物吸收及生物利用度高。本发明的制备替米沙坦氨氯地平双层片的方法，其制备工艺简单，生产成本低，并且避免了喷雾干燥法中过高的进风温度对药物稳定性的不利影响，提高了产品的稳定性。
具体实施方式
通过以下具体实施例，可以进一步了解本发明，但以下实施例不是对本发明的限定。
本发明实施例中所用的顶喷流化床为Glatt GmbH SystemtechnikD-01277Dresden；压片机为Rochi旋转压片机，型号EA 8。
实施例1
表1-1
| 组分 | 每片(mg) | 颗粒(％，w/w) | 备注 |
| 替米沙坦 | 40 | 15.87 | 活性成分 |
| 精氨酸 | 8 | 3.17 | 碱性试剂 |
| 葡甲氨 | 12 | 4.76 | 碱性试剂 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 8 | 3.17 | 粘合剂 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 8 | 3.17 | 粘合剂 |
| 甘露醇 | 90 | 35.71 | 填充剂 |
| 微晶纤维素 | 80 | 31.75 | 填充剂 |
| 硬脂酸镁 | 3 | 1.19 | 润滑剂、助流剂 |
| 滑石粉 | 3 | 1.19 | 润滑剂、助流剂 |
| 替米沙坦片层 | 252 |
表1-2
制备方法：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取精氨酸(8g)和葡甲氨(12g)加水(200ml)制成碱性水溶液，将替米沙坦(40g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)取甘露醇(90g)、微晶纤维素(80g)、聚乙烯吡咯烷酮(8g)和羟丙基甲基纤维素(8g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；
(c)将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；
(d)取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(3g)、滑石粉(3g)置于混合器，混匀，作为替米沙坦片层颗粒；
(2)制备氨氯地平片层颗粒
取苯磺酸氨氯地平(6.9g)、微晶纤维素(90g)、预胶化淀粉(90g)、羧甲基淀粉钠(10g)、硬脂酸镁(1g)和滑石粉(1g)置于混合器，混合均匀，作为氨氯地平片层颗粒；
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于压片机上压制双层片1000片。
实施例2
表2-1
| 组分 | 每片(mg) | 颗粒(％，w/w) | 备注 |
| 替米沙坦 | 80 | 23.26 | 活性成分 |
| 精氨酸 | 4 | 2.33 | 碱性试剂 |
| 葡甲氨 | 28 | 6.98 | 碱性试剂 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 16 | 4.65 | 粘合剂 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 4 | 1.16 | 粘合剂 |
| 甘露醇 | 100 | 29.07 | 填充剂 |
| 微晶纤维素 | 100 | 29.07 | 填充剂 |
| 硬脂酸镁 | 6 | 1.74 | 润滑剂、助流剂 |
| 滑石粉 | 6 | 1.74 | 润滑剂、助流剂 |
| 替米沙坦片层 | 344 |
表2-2
制备方法：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取精氨酸(4g)和葡甲氨(28g)加水(400ml)制成碱性水溶液，将替米沙坦(80g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)取甘露醇(100g)、微晶纤维素(100g)、聚乙烯吡咯烷酮(16g)和羟丙基甲基纤维素(4g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；
(c)将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；
(d)取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(6g)、滑石粉(6g)置于混合器，混匀，作为替米沙坦片层颗粒；
(2)制备氨氯地平片层颗粒
取马来酸氨氯地平(12.84g)、磷酸氢钙(45g)、预胶化淀粉(45g)、羧甲基淀粉钠(8g)、硬脂酸镁(1g)和滑石粉(1g)置于混合器，混合均匀，作为氨氯地平片层颗粒；
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于压片机上压制双层片1000片。
实施例3
表3-1
| 组分 | 每片(mg) | 颗粒(％，w/w) | 备注 |
| 替米沙坦 | 40 | 9.32 | 活性成分 |
| 精氨酸 | 14 | 3.26 | 碱性试剂 |
| 葡甲氨 | 2 | 0.47 | 碱性试剂 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 3 | 0.70 | 粘合剂 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 12 | 2.80 | 粘合剂 |
| 甘露醇 | 200 | 46.62 | 填充剂 |
| 预胶化淀粉 | 150 | 34.97 | 填充剂 |
| 硬脂酸镁 | 4 | 0.93 | 润滑剂、助流剂 |
| 滑石粉 | 4 | 0.93 | 润滑剂、助流剂 |
| 替米沙坦片层 | 429 |
表3-2
制备方法：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取精氨酸(14g)和葡甲氨(2g)加水(200ml)制成碱性水溶液，将替米沙坦(40g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)取甘露醇(200g)、预胶化淀粉(150g)、聚乙烯吡咯烷酮(3g)和羟丙基甲基纤维素(12g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；
(c)将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；
(d)取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(4g)、滑石粉(4g)置于混合器，混匀，作为替米沙坦片层颗粒；
(2)制备氨氯地平片层颗粒
取苯磺酸氨氯地平(13.8g)、微晶纤维素(200g)、预胶化淀粉(135g)、甘露醇(135g)、交联聚乙烯吡咯烷酮(6g)、硬脂酸镁(3g)和滑石粉(3g)置于混合器，混合均匀，作为氨氯地平片层颗粒；
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于压片机上压制双层片1000片。
实施例4
表4-1
| 组分 | 每片(mg) | 颗粒(％，w/w) | 备注 |
| 替米沙坦 | 80 | 16.38 | 活性成分 |
| 氢氧化钠 | 3.5 | 0.72 | 碱性试剂 |
| 葡甲氨 | 12 | 2.46 | 碱性试剂 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 20 | 4.09 | 粘合剂 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 8 | 1.64 | 粘合剂 |
| 甘露醇 | 200 | 40.94 | 填充剂 |
| 预胶化淀粉 | 150 | 30.71 | 填充剂 |
| 硬脂酸镁 | 12 | 2.46 | 润滑剂、助流剂 |
| 滑石粉 | 3 | 0.61 | 润滑剂、助流剂 |
| 替米沙坦片层 | 488.5 |
表4-2
制备方法：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取氢氧化钠(3.5g)和葡甲氨(12g)加水(400ml)制成碱性水溶液，将替米沙坦(80g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)取甘露醇(200g)、预胶化淀粉(150g)、聚乙烯吡咯烷酮(20g)和羟丙基甲基纤维素(8g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；
(c)将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；
(d)取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(12g)、滑石粉(3g)置于混合器，混匀，作为替米沙坦片层颗粒；
(2)制备氨氯地平片层颗粒
取苯磺酸氨氯地平(6.9g)、微晶纤维素(130g)、磷酸氢钙(60g)、低取代羟丙基纤维素(4g)、硬脂酸镁(1g)和滑石粉(1g)置于混合器，混合均匀，作为氨氯地平片层颗粒；
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于压片机上压制双层片
实施例5
表5-1
| 组分 | 每片(mg) | 颗粒(％，w/w) | 备注 |
| 替米沙坦 | 40 | 16.36 | 活性成分 |
| 氢氧化钠 | 3.5 | 1.43 | 碱性试剂 |
| 葡甲氨 | 12 | 4.91 | 碱性试剂 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 20 | 8.18 | 粘合剂 |
| 甘露醇 | 120 | 49.08 | 填充剂 |
| 微晶纤维素 | 40 | 16.36 | 填充剂 |
| 硬脂酸镁 | 8 | 3.27 | 润滑剂、助流剂 |
| 滑石粉 | 1 | 0.41 | 润滑剂、助流剂 |
| 替米沙坦片层 | 244.5 |
表5-2
制备方法：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取氢氧化钠(3.5g)和葡甲氨(12g)加水(200ml)制成碱性水溶液，将替米沙坦(40g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)取甘露醇(120g)、微晶纤维素(40g)和聚乙烯吡咯烷酮(20g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；
(c)将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；
(d)取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(8g)、滑石粉(1g)置于混合器，混匀，作为替米沙坦片层颗粒；
(2)制备氨氯地平片层颗粒
取苯磺酸氨氯地平(6.9g)、微晶纤维素(80g)、磷酸氢钙(120g)、交联羧甲基纤维素钠(4g)、硬脂酸镁(1g)和滑石粉(1g)置于混合器，混合均匀，作为氨氯地平片层颗粒；
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于压片机上压制双层片1000片。
实施例6
表6-1
| 组分 | 每片(mg) | 颗粒(％，w/w) | 备注 |
| 替米沙坦 | 40 | 8.33 | 活性成分 |
| 精氨酸 | 1.5 | 0.31 | 碱性试剂 |
| 葡甲氨 | 21 | 4.38 | 碱性试剂 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 20 | 4.17 | 粘合剂 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 2 | 0.42 | 粘合剂 |
| 甘露醇 | 300 | 62.50 | 填充剂 |
| 微晶纤维素 | 80 | 16.67 | 填充剂 |
| 硬脂酸镁 | 13 | 2.71 | 润滑剂、助流剂 |
| 滑石粉 | 2.5 | 0.52 | 润滑剂、助流剂 |
| 替米沙坦片层 | 480 |
表6-2
| 组分 | 每片(mg) | 颗粒(％，w/w) | 备注 |
| 苯磺酸氨氯地平 | 6.9 | 3.24 | 活性成分，相当于氨氯地 |
| 平5mg | |||
| 微晶纤维素 | 100 | 46.97 | 填充剂 |
| 磷酸氢钙 | 100 | 46.97 | 填充剂 |
| 低取代羟丙基纤维素 | 4 | 1.88 | 崩解剂 |
| 硬脂酸镁 | 1 | 0.47 | 润滑剂、助流剂 |
| 滑石粉 | 1 | 0.47 | 润滑剂、助流剂 |
| 苯磺酸氨氯地平片层 | 212.9 |
制备方法：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取精氨酸(1.5g)和葡甲氨(21g)加水(200ml)制成碱性水溶液，将替米沙坦(40g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)取甘露醇(300g)、微晶纤维素(80g)、聚乙烯吡咯烷酮(20g)、羟丙基甲基纤维素(2g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；
(c)将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；
(d)取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(13g)、滑石粉(2.5g)置于混合器，混匀，作为替米沙坦片层颗粒；
(2)制备氨氯地平片层颗粒
取苯磺酸氨氯地平(6.9g)、微晶纤维素(100g)、磷酸氢钙(100g)、低取代羟丙基纤维素(4g)、硬脂酸镁(1g)和滑石粉(1g)置于混合器，混合均匀，作为氨氯地平片层颗粒；
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于压片机上压制双层片1000片。
实施例7
表7-1
| 组分 | 每片(mg) | 颗粒(％，w/w) | 备注 |
| 替米沙坦 | 40 | 8.33 | 活性成分 |
| 精氨酸 | 28 | 5.83 | 碱性试剂 |
| 葡甲氨 | 2 | 0.42 | 碱性试剂 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 2 | 0.42 | 粘合剂 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 20 | 4.17 | 粘合剂 |
| 甘露醇 | 270 | 56.25 | 填充剂 |
| 微晶纤维素 | 100 | 20.83 | 填充剂 |
| 硬脂酸镁 | 15 | 3.13 | 润滑剂、助流剂 |
| 滑石粉 | 3 | 0.63 | 润滑剂、助流剂 |
| 替米沙坦片层 | 480 |
表7-2
制备方法：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取精氨酸(28g)和葡甲氨(2g)加水(200ml)制成碱性水溶液，将替米沙坦(40g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)取甘露醇(270g)、微晶纤维素(100g)和聚乙烯吡咯烷酮(2g)、羟丙基甲基纤维素(20g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；
(c)将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；
(d)取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(15g)、滑石粉(3g)置于混合器，混匀，作为替米沙坦片层颗粒；
(2)制备氨氯地平片层颗粒
取苯磺酸氨氯地平(6.9g)、微晶纤维素(90g)、预胶化淀粉(90g)、羧甲基淀粉钠(10g)、硬脂酸镁(1g)和滑石粉(1g)置于混合器，混合均匀，作为氨氯地平片层颗粒；
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于压片机上压制双层片1000片。
实施例8
表8-1
| 组分 | 每片(mg) | 颗粒(％，w/w) | 备注 |
| 替米沙坦 | 40 | 7.69 | 活性成分 |
| 精氨酸 | 28 | 5.38 | 碱性试剂 |
| 葡甲氨 | 2 | 0.38 | 碱性试剂 |
| 聚乙烯吡咯烷酮 | 2 | 0.38 | 粘合剂 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 20 | 3.85 | 粘合剂 |
| 甘露醇 | 290 | 55.77 | 填充剂 |
| 微晶纤维素 | 120 | 23.08 | 填充剂 |
| 硬脂酸镁 | 15 | 2.88 | 润滑剂、助流剂 |
| 滑石粉 | 3 | 0.58 | 润滑剂、助流剂 |
| 替米沙坦片层 | 520 |
表8-2
制备方法：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取精氨酸(28g)和葡甲氨(2g)加水(200ml)制成碱性水溶液，将替米沙坦(40g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)取甘露醇(290g)、微晶纤维素(120g)和聚乙烯吡咯烷酮(2g)、羟丙基甲基纤维素(20g)混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；
(c)将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30～50℃，床温：25～50℃；
(d)取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(15g)、滑石粉(3g)置于混合器，混匀，作为替米沙坦片层颗粒；
(2)制备氨氯地平片层颗粒
取苯磺酸氨氯地平(6.9g)、微晶纤维素(113g)、预胶化淀粉(120g)、羧甲基淀粉钠(10g)、硬脂酸镁(1g)和滑石粉(1g)置于混合器，混合均匀，作为氨氯地平片层颗粒；
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于压片机上压制双层片1000片。
对比例1
按照专利CN101052381的实施例2制备替米沙坦80mg/氨氯地平5mg2-层片剂。
表9
*挥发性组分，不会残留在最终产物中
制备方法：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取氢氧化钠(6.72g)、葡甲氨(24g)、聚维酮(24g)加水(400ml)制成碱性水溶液，将替米沙坦(80g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)将上述水溶液喷雾干燥得颗粒；
(c)将上述喷雾干燥颗粒与山梨糖醇(337g)混合得预混物；
(d)将这种预混物与取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(8g)混匀。
(2)制备氨氯地平片层颗粒
(a)取苯磺酸氨氯地平(6.9g)、微晶纤维素(100g)、磷酸氢钙(85.6g)、羟基乙酸淀粉钠(6g)置于混合器加入水制粒，将颗粒经筛网湿法过筛，用流化床干燥；
(b)将干燥颗粒过筛并加入硬脂酸镁(1.5g)混匀。
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于压片机上压制双层片1000片。
对比例2
按照专利CN101052381的实施例7制备替米沙坦20mg/氨氯地平10mg双层片层片剂。
表10
*挥发性组分，不会残留在最终产物中
制备方法：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取氢氧化钠(1.68g)、葡甲氨(6g)、聚维酮(6g)加水(100ml)制成碱性水溶液，将替米沙坦(20g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)将上述水溶液喷雾干燥得颗粒；
(c)将上述喷雾干燥颗粒与山梨糖醇(84.32g)混合得预混物；
(d)将这种预混物与取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(2g)混匀。
(2)制备氨氯地平片层颗粒
(a)取氨氯地平马来酸盐(12.84g)、乳糖单水合物(100g)、微晶纤维素(74.16g)、聚维酮(6g)置于混合器加入水制粒，将颗粒经筛网湿法过筛，用流化床干燥；
(b)将干燥颗粒过筛并加入交联聚维酮(5g)、硬脂基富马酸钠(2g)混匀。
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于压片机上压制双层片1000片。
对比例3
按照专利CN101052381的实施例9制备替米沙坦20mg/氨氯地平2.5mg 2-层片剂。
表11
*挥发性组分，不会残留在最终产物中
制备方法：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取氢氧化钠(1.68g)、葡甲氨(6g)、聚维酮(6g)加水(100ml)制成碱性水溶液，将替米沙坦(20g)加入该碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)将上述水溶液喷雾干燥得颗粒；
(c)将上述喷雾干燥颗粒与山梨糖醇(84.32g)混合得预混物；
(d)将这种预混物与取上步制得的颗粒加硬脂酸镁(2g)混匀。
(2)制备氨氯地平片层颗粒
(a)取氨氯地平马来酸盐(3.21g)、乳糖单水合物(100g)、微晶纤维素(83.79g)、聚维酮(6g)置于混合器加入水制粒，将颗粒经筛网湿法过筛，用流化床干燥；
(b)将干燥颗粒过筛并加入交联聚维酮(5g)、硬脂基富马酸钠(2g)混匀。
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于压片机上压制双层片1000片。
试验例1
采用实施例1-8和对比例1-3所得的替米沙坦氨氯地平双层片样品进行6个月加速稳定性研究，条件为40℃±2℃、相对湿度75％±5％，结果见下表：
表12
由以上对比数据可知，本发明的替米沙坦氨氯地平双层片比专利CN101052381中的方法制备的替米沙坦氨氯地平双层片具有更高的稳定性，本发明在0月和6个月的加速实验后的有关物质含量均明显低于对比例。相比之下，对比例2和3的样品在6个月的加速实验后，含有乳糖的片层呈现淡黄色，且有关物质的含量明显上升。
试验例2
采用实施例1-8和对比例1-3所得的替米沙坦氨氯地平双层片样品进行溶出度测定。
替米沙坦溶出度测定：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第二法装置，以pH7.5磷酸缓冲溶液900ml为溶出介质，转速为每分钟75转。
苯磺酸氨氯地平溶出度测定：照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录XC)第二法装置，以pH2.0盐酸溶液500ml为溶出介质，转速为每分钟75转。结果见下表：
表13
上述溶出度试验均是在相同量的释放介质中进行的，通常规格大的片剂溶出相对变慢。本发明实施例2和4以及对比例1的样品中，替米沙坦片层均为80mg，溶出度数据显示本发明的替米沙坦氨氯地平双层片中难溶性药物替米沙坦在30分钟时的溶出度明显高于对比例。对比例2和3的样品中替米沙坦片层为20mg，其溶出要比40mg更容易一些，本发明实施例1、3、5-8的样品中替米沙坦片层均为40mg，然而实验结果显示，本发明实施例1、3、5-8的样品中替米沙坦片层在10分钟和30分钟时的溶出度要高于或等于对比例2和3的样品中替米沙坦片层的溶出度。同样说明在相同规格的情况下，本发明的样品中的替米沙坦片层的溶出度要好于对比例。而对于难溶性药物替米沙坦，增加溶出度可提高药物在体内的生物利用度。
以上虽然已经参照特定的具体实施方式详细地描述了本发明的精神，但其仅用于说明本发明的目的而并不限制本发明。应当理解，本领域技术人员可以在不背离本发明的范围和精神的情况下，对具体实施方式进行改变或调整，这些改变或调整皆属于对于本发明的等同替换。
Claims (13)
1.一种替米沙坦氨氯地平双层片，包括替米沙坦片层和氨氯地平片层，所述替米沙坦片层含有替米沙坦和药学上可接受的辅料，所述氨氯地平片层含有氨氯地平和药学上可接受的辅料，其特征在于，所述替米沙坦和氨氯地平片层的辅料中均不含山梨醇和乳糖，其中替米沙坦片层采用顶喷流化床制备压片颗粒；
所述替米沙坦片层中以游离态替米沙坦计算替米沙坦与药学上可接受辅料重量比为1:12～1:3；所述氨氯地平片层中以游离态氨氯地平计算氨氯地平与药学上可接受辅料重量比为1:50～1:10；
所述药学上可接受的辅料选自碱化剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种；
所述碱化剂选自氢氧化钠、葡甲氨、精氨酸和氢氧化钾中的一种或多种；
所述填充剂选自微晶纤维素、甘露醇、淀粉、预胶化淀粉和磷酸氢钙中的一种或多种；
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠和低取代羟丙基纤维素的一种或多种；
所述粘合剂选自聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素；
所述润滑剂和助流剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉；并且
所述替米沙坦氨氯地平双层片由包括以下步骤的方法制备：
(1)将替米沙坦和药学上可接受的辅料采用顶喷流化床制备成替米沙坦片层颗粒；
(2)将氨氯地平与药学上可接受的辅料混合均匀后得到氨氯地平片层颗粒；
(3)将两种颗粒压制成双层片剂。
2.如权利要求1所述的双层片，其特征在于，所述氨氯地平为游离态氨氯地平或其药学上可接受的盐。
3.如权利要求1所述的双层片，其特征在于，所述氨氯地平为苯磺酸氨氯地平或马来酸氨氯地平。
4.如权利要求1所述的双层片，其特征在于，所述替米沙坦氨氯地平双层片，以游离态替米沙坦和游离态氨氯地平计算，每个片剂的单位剂量为替米沙坦40mg/氨氯地平5mg，替米沙坦40mg/氨氯地平10mg，替米沙坦80mg/氨氯地平5mg，或者替米沙坦80mg/氨氯地平10mg。
5.如权利要求1所述的双层片，其特征在于，所述碱化剂为精氨酸、葡甲氨联合应用。
6.如权利要求5所述的双层片，其特征在于，所述精氨酸、葡甲氨重量比为1:14～14:1。
7.如权利要求5所述的双层片，其特征在于，所述精氨酸、葡甲氨重量比为1:7～7:1。
8.如权利要求1所述的双层片，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮与羟丙基甲基纤维素的重量比为1:10～10:1。
9.如权利要求1所述的双层片，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮与羟丙基甲基纤维素的重量比为1:4～4:1。
10.如权利要求1所述的双层片，其特征在于，所述聚乙烯吡咯烷酮与羟丙基甲基纤维素的重量比为1:2～2:1。
11.一种制备权利要求1-10中任一项所述的双层片的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将替米沙坦和药学上可接受的辅料采用顶喷流化床制备成替米沙坦片层颗粒；
(2)将氨氯地平与药学上可接受的辅料混合均匀后得到氨氯地平片层颗粒；
(3)将两种颗粒压制成双层片剂。
12.如权利要求11所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备替米沙坦片层颗粒
(a)取碱性试剂加水制成碱性水溶液，将替米沙坦加入碱性水溶液制备成含药碱性水溶液；
(b)取填充剂、粘合剂混合均匀，置顶喷流化床中，作为底料；
(c)将含药碱性水溶液采用顶喷流化床喷至底料，制得颗粒，流化床进口温度：30℃～50℃，床温：25℃～50℃；
(d)取颗粒加润滑剂、助流剂置于混合器，混匀，作为替米沙坦片层颗粒；
(2)制备氨氯地平片层颗粒
取氨氯地平或其可药用盐、填充剂、崩解剂、助流剂置于混合器，混合均匀，作为氨氯地平片层颗粒；
(3)将步骤(1)、(2)所得两种片层颗粒置于合适压片机上压制双层片。
13.如权利要求11或12所述的方法，其特征在于，步骤(1)中将碱性试剂、替米沙坦和药学上可接受的辅料制备成水溶液，水溶液中加入聚乙烯吡咯烷酮和/或羟丙基甲基纤维素作为粘合剂。
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