KR20190023939A - 텔미사르탄, 암로디핀 및 로수바스타틴을 함유하는 복합제제 및 그 제조방법 - Google Patents

텔미사르탄, 암로디핀 및 로수바스타틴을 함유하는 복합제제 및 그 제조방법 Download PDF

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박준서
이종현
송세현
손세일
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대원제약주식회사
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Abstract

일 양상은 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 만니톨을 포함하는 제 1 층; 및
텔미사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 염기성화제를 포함하는 제 2 층을 포함하는 복합제제 및 그 제조방법을 제공한다.

Description

텔미사르탄, 암로디핀 및 로수바스타틴을 함유하는 복합제제 및 그 제조방법{Composite formulation comprising telmisartan, amlodipine and rosuvastatin and a process for the preparation thereof}
본 발명은 텔미사르탄, 암로디핀 및 로수바스타틴을 함유하는 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 우수한 용출율을 확보하면서 함량균일성과 타정성을 향상시킨 텔미사르탄, 암로디핀 및 로수바스타틴을 함유하는 복합제제 및 그 제조방법에 관한 것이다.
텔미사르탄(telmisartan)[4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카르복실산]은 글락소스미스클라인의 "프리토TM" 등의 제품으로 시판되고 있으며, 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin II receptor blocker: ARB)로서 레닌-안지오텐신알도스테론(Rennin-angiotensin-aldostrerone)계에서 강력한 혈관수축물질로 작용하는 안지오텐신 II의 수용체, 특히 혈관수축 등 주된 생리작용에 관여하는 AT1 수용체에 선택적으로 작용한다. 또한, 텔미사르탄은 효과적인 고혈압 치료제로서, 본태성 고혈압에 주로 처방되며, 최근의 연구결과에 따르면 다른 ARB에 비해 고칼륨혈증 부작용 발생 위험이 낮은 만큼, 현존하는 ARB 중 가장 우수한 약물인 것으로 평가받고 있다.
암로디핀(amlodipine)[3-에틸 5-메틸 2-[(2-아미노에톡시)메틸]-4-(2-클로로페닐)-6-메틸-1,4-디하이드로피리딘-3,5-디카복실레이트]은 화이자사의 "노바스크TM" 등의 제품으로 시판되고 있으며, 칼슘 채널 차단제(calcium channel blocker: CCB)로서 수축기 고혈압 및 뇌졸중을 예방하는데 효과적이다. 또한, 암로디핀과 같은 칼슘 채널 차단제는 관상동맥 확장작용이 있어 협심증에 효과적이며, 특히 관상동맥의 연축이 관여하는 변이형 협심증에 매우 유용하다.
로수바스타틴(rosuvastatin)[(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노산]은 아스트라제네카사의 "크레스토TM" 등의 제품으로 시판되고 있으며, 스타틴(statin) 계열의 약물로서 HMG-CoA 환원효소 억제제로 작용하여 콜레스테롤의 합성을 저해하며, 혈중 LDL-콜레스테롤과 중성지방 수준도 감소시킨다. 또한, 로수바스타틴은 고콜레스테롤혈증, 고지질단백질혈증 또는 아테롬성경화증 치료에 뛰어난 효과를 나타낸다.
이와 같은 약물의 대표적 적용 대상 질환인 고혈압과 고지혈증은 질환동반률이 약 49%로 매우 높은 편이고, 따라서 고혈압약 및 고지혈증약이 함께 처방되는 비율도 매우 빈번하다. 또한, 심혈관계 질환의 약물치료에서 단독처방의 비율보다는 고혈압약 성분간 및 고지혈증약 성분간의 2제요법, 또는 3제요법의 비율이 높다. 더욱이 고혈압약 또는 고지혈증약을 복용하는 환자들의 경우 당뇨병, 신장질환, 심·뇌혈관질환, 또는 기타 대사 이상과 관련된 질환을 동반하는 경우가 많다. 그런데 실제로 다양한 양을 복용해야 하는 환자들은 많은 약을 복용해야하는 불편함으로 인해 복용을 등한시하는 경우가 많아 제대로된 치료가 이루어지지 않고 있다. 따라서 동반질환이 많고 병용 처방율이 높은 심혈관계 질환을 효과적으로 치료함과 동시에 약 복용에 있어 번거로움을 줄여줄 수 있는 복합제제에 대한 개발이 절실하며, 고혈압약 및 고지혈증약의 서로 다른 메커니즘을 이용한 복합제제가 임상영역에서 점차 요구되고 있는 추세이다.
특허문헌 1은, 텔미사르탄 및 암로디핀을 포함하는 2층 정제를 개시한다. 그러나 이 경우에도 고혈압 및 고지혈증을 동반한 환자에게는 고지혈증 치료제를 따로 처방 및 투약해야 하는 불편함이 있다. 또한, 텔미사르탄 및 로수바스타틴 복합제의 경우는 텔미사르탄으로 조절되지 않는 고혈압 환자에게는 암로디핀을 따로 처방 및 투약해야 하는 불편함이 있다.
따라서, 텔미사르탄 또는 암로디핀 단일 제제로 조절되지 않는 고혈압 및 고지혈증을 동반한 심혈관 질환 환자에게 복약순응도를 높이고 더 나아가 국가 보험재정을 절감할 수 있는 복합제제를 개발할 필요성이 있다.
그러나 로수바스타틴, 암로디핀 및 텔미사르탄을 포함하는 제제는 약물간 상호작용으로 인해 용출률 및 안정성이 저하될 가능성이 있고 개발의 난이도가 높아 필요성에도 불구하고 상용화되지 못하고 있다.
본 발명자들은 거듭된 연구 끝에 우수한 용출율을 확보하면서 함량균일성과 타정성을 향상시킨 텔미사르탄, 암로디핀 및 로수바스타틴을 함유하는 복합제제를 개발하게 되었다.
한국공개특허공보 제2007-0085801호
일 양상은 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 만니톨을 포함하는 제 1 층; 및 텔미사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 염기성화제를 포함하는 제 2 층을 포함하는 복합제제를 제공한다.
다른 일 양상은 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 만니톨을 혼합하여 제 1 층의 제조단계; 및 텔미사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 염기성화제를 혼합하여 제 2 층의 제조단계를 포함하는 청구항 1의 복합제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 명세서에서 사용되는 모든 기술용어는, 달리 정의되지 않는 이상, 관련 분야에서 통상의 당업자가 일반적으로 이해하는 바와 같은 의미로 사용된다. 또한, 본 명세서에는 바람직한 방법이나 시료가 기재되나, 이와 유사하거나 동등한 것들도 본 명세서의 범주에 포함된다. 또한, 본 명세서에 기재된 수치는 명시하지 않아도 "약"의 의미를 포함하는 것으로 간주한다. 본 명세서에 참고문헌으로 기재되는 모든 간행물의 내용은 전체가 본 명세서에 참고로 통합된다.
일 양상은 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 만니톨을 포함하는 제 1 층; 및 텔미사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 염기성화제를 포함하는 제 2 층을 포함하는 복합제제를 제공한다.
상기 일 양상에 따른 복합제제는 암로디핀 및 텔미사르탄의 상호 작용에 따른 안정성 저하의 문제를 해결할 수 있으며, 암로디핀 및 로수바스타틴을 동일한 제제 중에 포함함에도 불구하고 두 약물의 상호 작용에 따른 용출율 저하를 나타내지 않는다.
일 구체예에서 따른 상기 제 1 층은 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 분말 혼합물 형태일 수 있다.
상기 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 제 1 층 중에 포함되는 만니톨의 입도는 평균입경 즉 입도분포곡선에서 중량 백분율의 50%에 해당하는 입경(d50) 또는 평균치(mean　value)로 표시될 수 있다.
일 구체예에서 상기 제 1 층 중에 포함되는 만니톨은 10 내지 300 ㎛(d50 또는 mean value)의 입도를 갖는다. 상기 만니톨은 예를 들어 10 내지 300 ㎛(d50 또는 mean value), 20 내지 200 ㎛(d50 또는 mean value), 30 내지 100 ㎛(d50 또는 mean value), 또는 33 내지 65 ㎛(d50 또는 mean value)일 수 있다. 이들 범위의 특정 입도를 갖는 만니톨을 사용함에 따라 복합제제에 함유되는 약물의 용출율 저하를 가져오지 않으면서도 복합제제의 타정성을 개선하고 유효성분의 함량 감소를 방지할 수 있다.
일 구체예에서 상기 제 1 층 중의 만니톨은 로수바스타틴 1 중량부 당 5 내지 15 중량부, 예를 들어 5 내지 10 중량부로 포함될 수 있다. 이들 함량보다 적으면 용출율 및 타정성 개선, 및 유효성분의 함량 감소 효과가 불충분하다.
복합제제의 제 1 층 중에 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 만니톨을 포함하고, 제 2 층 중에 텔미사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 염기성화제를 포함하고, 상기 제 1 층 중에 포함되는 만니톨의 특정 입도 또는 함량을 조절함에 따라, 복합제제의 용출율, 타정성, 및 안정성을 현저하게 개선할 수 있다. 또한, 이와 같은 효과는 상기 복합제제의 특별한 효과로서, 예를 들어 상기 로수바스타틴 대신에 발사르탄을 사용한 경우에는 이와 동등한 용출율, 타정성, 및 안정성 개선 효과를 나타내지 못한다.
일 구체예에서 따른 상기 제 2 층은 텔미사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 염기성화제을 포함하는 과립 형태일 수 있다.
일 구체예에서 텔미사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 제 2 층 중에 포함되는 염기성화제로는, 예를 들어, 아르기닌, 리신 등과 같은 염기성 아미노산, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 알칼리 금속 수산화물, 예를 들어, 산화마그네슘과 같은 알칼리 토금속 산화물, 산화아연, 메글루민, 탄산나트륨(sodium carbonate), 중탄산나트륨(sodium bicarbonate), 또는 이들의 조합을 포함할 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서 상기 제 1 층 중에 광 안정화제를 더 포함할 수 있다. 상기 광 안정화제는 제 1 층 중에 포함되는 약물인 로수바스타틴 또는 암로디핀, 특히 빛에 취약한 로수바스타틴의 안정성을 향상시킬 수 있고 약학적으로 첨가 가능한 물질이면 제한되지 않는다. 일 구체예에서 상기 광 안정화제는 산화철, 식용 타르색소, 식용 타르색소 알루미늄레이크, 천연색소, 또는 이들의 조합일 수 있다. 일 구체예에서 바람직한 상기 광 안정화제로는 황색산화철, 식용색소 청색 제2호, 식용색소 청색 제2호 알루미늄레이크, 또는 이들의 조합일 수 있다.
일 구체예에서 상기 광 안정화제는 로수바스타틴 1 중량부 당 0.005 내지 1 중량부로 포함될 수 있다. 또 다른 일 구체예에서 상기 광 안정화제는 로수바스타틴 1 중량부 당 0.01 내지 0.5 중량부로 포함될 수 있다. 이들 함량보다 적으면 광 안정화 효과가 불충분하다.
상기 로수바스타틴, 암로디핀, 또는 텔미사르탄의 약학적으로 허용 가능한 그의 염은 당해 기술분야에서 통상적인 방법에 따라 제조된　염을 의미하며, 이러한 제조방법은 당업자에게 공지되어 있다. 구체적으로, 상기　약학적으로　허용　가능한　염은 약리학적 또는 생리학적으로　허용되는 하기 무기산과 유기산 및　염기로부터 유도된　염을 포함하지만 이것으로 제한되지는 않는다. 적합한 산의 예로는　염산, 브롬산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 과염소산, 푸마르산, 말레산, 인산, 글리콜산, 락트산, 살리실산, 숙신산, 톨루엔-p-설폰산, 타르타르산, 아세트산, 시트르산, 메탄설폰산, 포름산, 벤조산, 말론산, 나프탈렌-2-설폰산, 벤젠설폰산 등을 포함할 수 있다. 적합한　염기로부터 유도된　염은 알칼리 금속, 예를 들어, 나트륨, 또는 칼륨, 알칼리 토금속, 예를 들어, 칼슘, 마그네슘을 포함할 수 있으며 이에 제한되지 않는다.
일 구체예에서 상기 제 1 층 중에 결합제, 활택제, 붕해제, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
일 구체예에서 상기 제 2 층 중에 희석제, 결합제, 활택제, 또는 이들의 조합을 더 포함할 수 있다.
상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈, 젤라틴, 전분, 수크로즈, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시프로필알킬셀룰로오스 및 이들의 혼합물을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 활택제는 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 그리세릴 모노레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 스테아린산 아연, 파라핀류 및 이들의 혼합물을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카멜로오스 나트륨, 전분글리콘산 나트륨, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분, 알긴산 또는 이의 나트륨염, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 미세결정 셀룰로오스, 분말상 셀룰로오스, 전호화 전분 및 이들의 혼합물을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 희석제는 유당, 덱스트린, 만니톨, 소르비톨, 전분, 전호화전분, 미결정셀룰로오스, 인산수소칼슘, 무수인산수소칼슘, 탄산칼슘, 경질무수규산, 당류 및 이들의 혼합물을 포함하며, 이에 제한되는 것은 아니다.
일 구체예에서 상기 복합제제는 사용 목적에 따라 예를 들어 정제, 펠렛, 캡슐제, 또는 구강정으로 제제화될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 일 구체예에서 상기 복합제제는 이층정, 삼층정과 같은 다층정으로 제제화될 수 있고, 바람직하게는 이층정으로 제제화될 수 있다.
일 구체예에서 따른 상기 제 1 층은 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염을 포함하는 분말 혼합물 형태이고, 상기 제 2 층은 텔미사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 염기성화제을 포함하는 과립 형태로 타정될 수 있다.
다른 일 양상은 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 만니톨을 혼합하여 제 1 층의 제조단계; 및 텔미사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 염기성화제를 혼합하여 제 2 층의 제조단계를 포함하는 청구항 1의 복합제제를 제조하는 방법을 제공한다.
일 양상에 다른 복합제제는 우수한 용출율, 안정성, 함량균일성 및 타정성을 나타내며, 고혈압과 고지혈증을 동반하고 여러 약물을 복용해야 하는 환자에게 유용하다.
또한, 상기 복합제제는 텔미사르탄, 암로디핀 및 로수바스타틴을 복합제제로 복용함에 따라 1일 3정 또는 그 이상으로 복용해야했던 약물의 수를 1일 1정으로 감소시킬 수 있으므로, 복용 편의성을 크게 증대시키며, 효과가 불충분한 경우 다른 성분의 약물을 추가로 투여하기에도 부담이 없다.
도 1은 실시예 3, 비교예 1, 및 비교예 3에서 제조한 정제의 성상을 관찰한 사진을 나타낸다.
이하, 본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 이에 의해 본 발명의 범위가 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 5, 및 비교예 1 내지 4: 복합 제제의 제조
하기 실시예 및 비교예는, 로수바스타틴, 암로디핀 및 만니톨을 혼합하는 제 1 층의 제조단계; 및 텔미사르탄 및 염기성화제를 혼합하는 제 2 층의 제조단계를 포함하는 방법에 의해 제조되었다.
) 제 2 층의 제조
먼저 제 2 층의 조성물을 얻기 위하여 정제수(q.s)에 수산화나트륨과 메글루민을 넣어 녹인 후 에탄올(q.s)을 넣고 여기에 텔미사르탄을 넣어 녹이고 포비돈을 녹였다. 상기 용액을 만니톨 (d50 또는 mean value: 200 ㎛ 이하)과 함께 유동층 과립기 안으로 주입시켜 분무 및 건조하여 유동층 과립으로 만들고 소르비톨, 경질무수규산, 및 스테아르산마그네슘과 혼합하였다.
) 제 1 층의 제조
또한, 제 1 층의 조성물을 얻기 위하여 암로디핀 베실산염, 로수바스타틴 칼슘, 미결정셀룰로오스, 만니톨(d50 또는 mean value: 실시예 1~5의 경우 각각 20 ㎛, 33 ㎛, 65 ㎛, 200 ㎛, 또는 65 ㎛, 비교예 1~4의 경우 첨가하지 않거나, 또는 3 ㎛ 또는 354 ㎛), 무수인산수소칼슘, 전호화전분, 크로스포비돈, 탈크, 경질무수규산, 스테아르산마그네슘, 청색2호 알루미늄레이크, 및 황색산화철을 혼합하였다.
앞서 제조한 제 2 층의 과립과 제 1 층의 분말 혼합물을 정제 타정기로 타정하여 나정을 제조하였다.
실시예 1)
ⅰ) 제 2 층의 제조
정제수에 수산화나트륨 7 ㎎과 메글루민 24 ㎎을 넣어 녹인 후 에탄올(q.s)을 넣고 텔미사르탄 80 ㎎ 넣어 녹이고 포비돈 24 ㎎을 녹였다. 상기 용액을 만니톨 300 ㎎과 함께 유동층 과립을 만들고 소르비톨 40 ㎎과 경질무수규산 1 ㎎, 스테아르산마그네슘 5 ㎎으로 혼합하여 과립을 제조하였다.
ⅱ) 제 1 층의 제조
제 2 층과는 별도로 암로디핀 베실산염 14 ㎎, 로수바스타틴 칼슘 21 ㎎, 미결정셀룰로오스 50 ㎎, 만니톨(20 ㎛, d50 또는 mean value) 142 ㎎, 무수인산수소칼슘 22 ㎎, 크로스포비돈 18 ㎎, 경질무수규산 2 ㎎, 스테아르산마그네슘 15 ㎎, 청색2호 알루미늄레이크 0.08 ㎎, 및 황색산화철 0.42 ㎎을 혼합하여 분말 혼합물을 제조하였다.
제 2 층의 과립과 제 1 층의 분말 혼합물을 타정하여 나정을 제조하였다.
실시예 2)
제 1 층에서 사용한 만니톨의 입도를 33 ㎛(d50 또는 mean value)로 한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 3)
제 1 층에서 사용한 만니톨의 입도를 65 ㎛(d50 또는 mean value)로 한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 4)
제 1 층에서 사용한 만니톨의 입도를 200 ㎛(d50 또는 mean value)로 한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
실시예 5)
ⅰ) 제 2 층의 제조
정제수에 수산화나트륨 7 ㎎과 메글루민 24 ㎎을 넣어 녹인 후 에탄올을 넣고 텔미사르탄 80 ㎎ 넣어 녹이고 포비돈 24 ㎎ 을 녹였다. 상기 용액을 만니톨 300 ㎎과 함께 유동층 과립을 만들고 소르비톨 40 ㎎과 경질무수규산 1 ㎎, 스테아르산마그네슘 5 ㎎으로 혼합하여 과립을 제조하였다.
ⅱ) 제 1 층의 제조
제 2 층과는 별도로 암로디핀 베실산염 14 ㎎, 로수바스타틴 칼슘 10.5 ㎎, 미결정셀룰로오스 56 ㎎, 만니톨(65 ㎛, d50 또는 mean value) 157.5 ㎎, 무수인산수소칼슘 11 ㎎, 크로스포비돈 18 ㎎, 경질무수규산 2 ㎎, 스테아르산마그네슘 15 ㎎, 청색2호 알루미늄레이크 0.08 ㎎, 및 황색산화철 0.42 ㎎ 을 혼합하여 분말 혼합물을 제조하였다.
제 2 층의 과립과 제 1 층의 분말 혼합물을 타정하여 나정을 제조하였다.
비교예 1)
제 1 층에서 사용한 미결정셀룰로오스를 192 ㎎, 만니톨을 0 ㎎으로 혼합한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
비교예 2)
제 1 층에서 사용한 만니톨의 입도를 3 ㎛(d50 또는 mean value)로 한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
비교예 3)
제 1 층에서 사용한 만니톨의 입도를 354 ㎛(d50 또는 mean value)로 한 것 외에는 실시예 1과 동일하게 제조하였다.
비교예 4)
제 1 층에서 로수바스타틴 칼슘 대신에 발사르탄 21 mg을 사용한 것 외에는 실시예 3과 동일하게 제조하였다.
실험예 1: 텔미사르탄의 용출율 확인
의약품동등성시험기준(식품의약품안전처 고시 제2016-135호)에 따라 하기 두 시험 조건에서 실시예 및 비교예의 용출시험을 진행하였다. [시험 조건]
(1) FDA에 근거한 텔미사르탄 용출시험 조건
Dissolution Methods for Drug Products (FDA) 중의'Telmisartan tablet'항에 따름
(2) 위장관 환경(pH7.5, 300mL, 50rpm/분)을 반영한 텔미사르탄의 용출시험 조건
상기 두 시험 조건은 의약품동등성시험기준에 따른 비교용출시험 조건이며, 시험 조건(2)가 더욱 가혹한 조건으로서 임상시험 결과에서의 동등성을 보다 잘 보장할 수 있다.
상기 조건에서 얻은 시험 결과와 대조약(트윈스타정TM)의 용출양상의 유사성을 하기 유사성인자(f2)를 사용하여 비교할 수 있다. 상기 유사성인자(f2)는 두 용출곡선간의 용출률(%)을 이용하여 산출하며 계산식은 다음과 같다.
Figure pat00001
(상기 식에서, n은 시점의 수이며, Rt는 대조약의 평균용출률이며 Tt는 시험약의 평균용출욜이다)
상기 결과에 따라 산출한 실시예 1~5, 및 비교예 1의 유사성인자(f2)를 하기 표 1에 나타내었다. 유사성인자(f2)의 값이 50 이상이면 용출양상이 동등한 것으로 판정할 수 있다. 또한, 유사성인자 값이 클수록 대조약과 더욱 유사한 용출률을 보인다.

구분		 용출율 유사성인자(f2)
시험 조건(1)
pH 7.5, 900mL, 75rpm		 시험 조건(2)
pH 7.5, 300mL, 50rpm
실시예 1 51 62
실시예 2 54 74
실시예 3 52 79
실시예 4 55 63
실시예 5 53 57
비교예 1 50 32
상기 표 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1~5는 모두 50 이상의 유사성인자 값을 보였다. 이와 같이 실시예 1~5는 기준 및 시험방법의 용출 시험 조건에서뿐만 아니라, 위장관 환경을 반영한 시험 조건에서도 대조약과 동등한 용출율을 보였다.
그러나 제 1 층 중에 본 발명에 따른 만니톨(20 ㎛, d50 또는 mean value)이 포함되지 않은 비교예 1은 시험 조건(1)보다 가혹한 조건으로서 임상시험 결과에서의 동등성을 보다 잘 보장할 수 있는 시험 조건(2)에서의 유사성인자(f2)의 값이 50 이하로 매우 낮게 나타났다.
실험예 2: 정제의 타정성 확인
실시예 1~5 및 비교예 1~3에서 제조한 정제에 대하여 기기의 배출압 및 성상 관찰을 통해 정제의 타정성을 확인하였다. 배출압은 정제 배출 시 기기가 받는 힘을 표시한 값으로, 일반적으로 값이 클수록 기기에 무리가 가기 때문에 타정이 제대로 진행되지 않으며, 정제의 타정성이 떨어진다. 타정시 기기에 연결된 압력계에서 표시되는 기기의 배출압을 확인하였다.또한, 육안으로 정제의 마손 정도를 비롯한 성상을 관찰하여 확인하였다.
이에 따라, 실시예 1~5 및 비교예 1~3에서 제조한 정제에 대하여 측정한 기기의 배출압 및 성상의 관찰 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
구분 배출압(kgf) 성상
실시예 1 51 양호
실시예 2 47 양호
실시예 3 36 양호
실시예 4 36 양호
실시예 5 35 양호
비교예 1 243 불량
비교예 2 102 불량
비교예 3 145 불량
또한, 도 1은 실시예 3, 비교예 1, 및 비교예 3에서 제조한 정제의 성상을 관찰한 사진을 나타낸다.
상기 표 2 및 도 1에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1~5의 정제는 배출압이 35~51 kgf로 높지 않고, 타정된 정제의 마손이 적어서 양호한 타정성을 나타내며, 이에 따라 유효성분의 함량 감소를 방지할 수 있다. 이와 비교하여, 비교예 1~3의 정제는 배출압이 102~243 kgf로 매우 높고, 타정된 정제의 외관도 마손 정도가 심하며, 불량한 타정성을 보였다.
실험예 3: 함량균일성 시험
대한민국악전(제11개정) 일반시험법의 제제균일성 시험법 중 함량균일성 시험에 따라 본 발명의 실시예 1~5 및 비교예 1~4에 대한 함량균일성 시험을 실시하였다.
상기 함량균일성 시험결과를 통계처리 하여 하기 표 3에 상대표준편차(relative standard deviation : % RSD) 값으로 나타내었다.
구분 암로디핀 로수바스타틴 발사르탄
실시예 1 2.4 2.6 -
실시예 2 1.9 0.1 -
실시예 3 1.1 0.4 -
실시예 4 3.3 1.0 -
실시예 5 2.5 0.5 -
비교예 1 15.7 16.0 -
비교예 2 8.9 8.3 -
비교예 3 17.2 16.1 -
비교예 4 18.7 - 19.4
상기 표 3에서 보는 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 1~5의 정제는 상대표준편차(RSD) 값이 0.1~3.3으로 매우 낮아 함량이 매우 균일한 것을 확인할 수 있었다. 이와 비교하여, 비교예 1~4의 정제는 RSD 값이 8.3~19.4로 높아서 함량이 불균일함을 알 수 있다.

Claims (8)

  1. 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 만니톨을 포함하는 제 1 층; 및
    텔미사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 염기성화제를 포함하는 제 2 층을 포함하는 복합제제.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 제 1 층 중의 만니톨의 입도는 20 내지 200 ㎛(d50 또는 mean value)인 복합제제.
  3. 청구항 1에 있어서, 상기 제 1 층 중의 만니톨의 입도는 30 내지 100 ㎛(d50 또는 mean value)인 복합제제.
  4. 청구항 1에 있어서, 상기 제 1 층 중의 만니톨은 로수바스타틴 1 중량부 당 5 내지 15 중량부로 포함되는 복합제제.
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 제 1 층 중에 광 안정화제를 더 포함하는 복합제제.
  6. 청구항 1에 있어서, 상기 복합제제는 다층정으로 제제화되는 복합제제.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 복합제제는 이층정으로 제제화되는 복합제제.
  8. 로수바스타틴 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 암로디핀 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염, 및 만니톨을 혼합하여 제 1 층의 제조단계; 및
    텔미사르탄 또는 약학적으로 허용 가능한 그의 염 및 염기성화제를 혼합하여 제 2 층의 제조단계를 포함하는 청구항 1의 복합제제를 제조하는 방법.
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