BR112015022000B1 - Preparação de combinação farmacêutica, composição farmacêutica e uso da preparação de combinação - Google Patents

Abstract

PREPARAÇÃO DE COMBINAÇÃO FARMACÊUTICA, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DA PREPARAÇÃO DE COMBINAÇÃO A presente invenção refere-se a uma preparação de combinação farmacêutica compreendendo fimasartan e rosuvastatina como ingredientes ativos em conjunto com meglumina. A preparação da combinação da presente invenção exibe um efeito excelente no tratamento de doenças cardiovasculares, melhorando a desintegração e a dissolução, que obtiveram melhor biodisponibilidade do fármaco e a segurança do fármaco.

Description

CAMPO DA TÉCNICA

[001] A presente descrição refere-se a uma preparação de combinação farmacêutica que a dissolução é melhorada incluindo fimasartan e rosuvastatina.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[002] Concernente à hipertensão, é importante controlar a pressão arterial de forma constante abaixo de certa pressão porque a prevenção de doenças da artéria coronária, como acidente vascular cerebral (derrame), insuficiência cardíaca e infarto do miocárdio, e complicação cardiovascular, como insuficiência renal que ameaça a vida por manter a pressão arterial na faixa normal é mais importante do que tratar a pressão arterial diretamente. A seleção de um agente terapêutico deve ser feita com cuidado porque agente terapêutico para a pressão de sangue é necessário ser administrado em longo prazo. Portanto, os efeitos colaterais decorrentes do uso em longo prazo do fármaco são necessários ser reduzidos através da combinação de fármacos tendo diferentes mecanismos em vez de selecionar apenas um fármaco e reduzir a dosagem do fármaco por meio da administração combinada para manter a pressão do sangue dentro dos limites normais ao longo de grandes períodos.

[003] No entanto, existem problemas, como diminuição do efeito medicinal bem como incurrência de efeitos colaterais devido à combinação de fármacos, porque a absorção, o metabolismo, a distribuição, a expressão do efeito do fármaco, e transportador relacionado à excreção, a enzima metabólica e o gene de cada fármaco tem diferentes propriedades e mostram ações diferentes quando se toma dois ou mais ingredientes. Por exemplo, o fármaco pode causar problemas na absorção, metabolismo e excreção em toda a parte em todas as fases, tais como a primeira fase de passagem da parede intestinal, a segunda fase de influxo para o fígado, a terceira fase de ativação por meio metabolizado no hepatócito e a quarta fase de vazamento do hepatócito através do trato biliar, entre outros. Especialmente, os padrões de desintegração e de dissolução de ingredientes ativos de acordo com pH causam uma série de problemas na eficácia do fármaco ao realizar tratamento complexo.

[004] O bloqueador do receptor de angiotensina II (ARB) é um fármaco eficaz na diminuição da pressão sanguínea tanto em sístole do miocárdio quanto em diástole por bloquear conjugação da angiotensina II, que é uma das substâncias originais que causa vasoconstrição com o receptor AT1 entre os receptores da angiotensina, e há cerca de 10 séries do grupo do composto incluindo seu sal farmaceuticamente aceitável. Além disso, estes estão sendo usados para sintomas relacionados com hipertensão unicamente em pacientes tendo sintomas leves a moderados ou com inibidor da enzima de conversão da angiotensina, que exibe efeito anti- hipertensivo em mecanismo semelhante [Angiotensin II Receptor Antagonist: An Overview - Antagonista do Receptor Angiotensina II: Uma Visão Geral, Am. J. Health-Syst. Pharm. 57 (13) : 1231-1238, 2000] .

[005] Fimasartan, um dos bloqueadores do receptor da angiotensina (ARB), é 2-n-butil-5- dimetilaminotiocarbonilmetil-6-metil-3-[[2-(1H-tetrazol-5- il)bifenil-4-il]metil]pirimidin-4(3H)-ona e tem uma fórmula química 1, e foi aprovado sob o título de KANARB® e atualmente disponível no mercado (registro coreano de patentes No. 10-1058284). Fórmula química 1

[006] Inibidor HMG-CoA-redutase tem efeitos de diminuição da concentração de lipídios e colesterol no sangue, por impedir a redução de HMG-CoA para ser mevalonato, e, assim, ser utilizado para a hiperlipidemia, hipercolesterolemia e aterosclerose.

[007] A rosuvastatina, um dos inibidores da redutase HMG-CoA (3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA), é ácido (E)-7-[4- (4-fluorofenil)-6-isopropil-2- [metil(metilssulfonil)amino]pirimidin-5-il]-(3R,5S)-3,5-di- hidroxihept-6-enóico e tem uma estrutura de fórmula química 2, e que controla a via de síntese de colesterol e é aprovado sob o título de Crestor® e atualmente disponível no mercado (registro de patentes coreano No. 10-0105432). Fórmula química 2

[008] A preparação da combinação fimasartan e rosuvastatina tendo diferentes mecanismos de ação pode ser usada para o tratamento de hipertensão, mas esta preparação de combinação tem um problema de afetar a desintegração e dissolução de cada ingrediente ativo devido ao efeito de interferência entre si. Ou seja, fimasartan exibe padrão de solubilidade decente em meio relativamente alto de pH, como meio de dissolução de água purificada e pH 6,8, mas a sua solubilidade diminui em meio de baixo pH (ou seja, pH 1,0pH 4,0) e KANARB® que é uma formulação fimasartan atualmente disponível no mercado exibe padrão de solubilidade semelhante.

[009] De acordo com as propriedades de fimasartan explicadas acima, o problema de diminuir a desintegração e a dissolução devido à interferência entre fimasartan e rosuvastatina é gerado quando preparando a preparação de combinação com rosuvastatina. Especialmente, diminuição de dissolução em meio de baixo pH pode afetar seriamente a biodisponibilidade no estômago, onde a desintegração e a dissolução inicial ocorrem no momento da administração por via oral.

[010] Nestas circunstâncias, é necessária uma pesquisa sobre um método de manter as taxas constantes de desintegração e de dissolução de fimasartan e rosuvastatina, apesar da variação do pH no estômago normal.

RESUMO DA INVENÇÃO Problema Técnico

[011] A presente descrição está relacionada com uma preparação de combinação farmacêutica de fimasartan e rosuvastatina incluindo meglumina. É um objetivo da presente invenção, proporcionar uma preparação de combinação superior que aumenta a taxa de desintegração e de dissolução, para evitar interferência dos fármacos e para facilitar a obtenção de uma substância com uma única administração.

Solução Para O Problema

[012] A presente invenção proporciona a preparação de combinação farmacêutica incluindo fimasartan, sal farmaceuticamente aceitável deste, isômero deste, ou hidrato ou solvato deste; rosuvastatina, sal farmaceuticamente aceitável desta, isômero desta, ou hidrato ou solvato desta; e meglumina.

[013] A preparação da combinação farmacêutica da presente invenção é uma preparação de combinação superior que aumenta grandemente as taxas de desintegração e de dissolução, e impede a interferência do fármaco e facilita a obtenção de um fármaco com uma única administração, e tem a vantagem de uma biodisponibilidade superior.

[014] A preparação da combinação farmacêutica da presente divulgação inclui fimasartan, sal farmaceuticamente aceitável deste, isômero deste, ou hidrato ou solvato deste; rosuvastatina, sal farmaceuticamente aceitável desta, isômero desta, ou hidrato ou solvato desta como um ingrediente farmacológico ativo. Na presente divulgação, isômero inclui o isômero ótico, diastereômero e mistura de ambos.

[015] O fimasartan, sal farmaceuticamente aceitável deste, isômero deste, ou hidrato ou solvato deste pode ser incluído como 5,0 mg-240,0 mg na forma de dosagem unitária, preferencialmente, de 5,0 mg-120,0 mg, e mais preferencialmente, 30,0 mg-120,0 mg, e a rosuvastatina, sal farmaceuticamente aceitável desta, isômero desta, ou hidrato ou solvato desta pode ser incluído como 5,0 mg-20,0 mg na forma de dosagem unitária. É desejável utilizar o fimasartan de potássio que é um sal farmaceuticamente aceitável do fimasartan, e mais preferencialmente, tri-hidrato de fimasartan de potássio e rosuvastatina cálcio, que é um sal farmaceuticamente aceitável da rosuvastatina como um ingrediente farmacológico ativo.

[016] A meglumina da presente divulgação é um açúcar aminado derivado a partir do sorbitol e tem uma estrutura tal como ilustrada na seguinte fórmula química 3. A meglumina é um excipiente da presente descrição para inibir a diminuição de desintegração e dissolução, devido à interferência de fimasartan e rosuvastatina, e exibe efeito de inibir a interferência de ingredientes ativos e aumentar as taxas de desintegração e de dissolução. Esta meglumina pode ser incluída na quantidade de 1,0-30,0% em peso, preferencialmente, de 2,0-15,0% em peso, e mais preferencialmente, de 2,0-10,0% em peso com base no peso total da preparação de combinação. Fórmula química 3

[017] A preparação farmacêutica da presente invenção é para a prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares, e doenças cardiovasculares incluem a hipertensão ou todos os sintomas, tais como a hipertensão e complicação dos pacientes com síndrome metabólica que mostrou comorbidade de diabetes, obesidade, hiperlipidemia, doenças arteriais coronárias entre outras, e também incluem angina crônica estável, angina vasospástica, acidente vascular cerebral (derrame), enfarte do miocárdio, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca congestiva, resistência à insulina, tolerância diminuída à glicose, diabetes melitus do tipo 2, nefropatia diabética, dislipidemia, deficiências cognitivas e demência entre outros.

[018] A preparação de combinação da presente invenção pode incluir ainda aditivos farmaceuticamente aceitáveis pro re nata e pode ser formulada através da inclusão de aditivos, por exemplo, como estabilizador, aglutinante, desintegrante, lubrificante, diluentes, agentes de revestimento, modificador de pH, agente de solubilização e tensoativo, entre outros que são farmaceuticamente aceitáveis dentro do âmbito dos efeitos da presente descrição.

[019] Fosfato tribásico ou dibásico de cálcio, fosfato tribásico de magnésio e fosfato tribásico de alumínio entre outros podem ser utilizados como agente estabilizador. O estabilizador pode ser incluído na quantidade de 1,0-50,0% em peso, preferencialmente, de 2,0-30,0% em peso, e mais preferencialmente, de 2,0-10,0% em peso com base no peso total da preparação de combinação.

[020] Hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose, amido, gelatina, xarope de glicose, polivinil pirrolidona, polietileno glicol 6000, metil celulose, etil celulose, carboximetil celulose, ou suas misturas, entre outros podem ser usados como aglutinante. De preferência, o aglutinante pode incluir, pelo menos, mais do que uma substância selecionada a partir de um grupo consistindo em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metil celulose e polivinil pirrolidona. Além disso, é desejável incluir o aglutinante na quantidade de 0,2-5,0% em peso e, de preferência, 0,5-4,0% em peso com base no peso total da preparação de combinação.

[021] Amido ou amido modificado, como glicolato de amido e sódio, amido de milho, amido de batata ou amido totalmente gelatinizado, entre outros; argila, como bentonita, montmorilonita ou veegum entre outros; celuloses, tais como celulose microcristalina, hidroxipropil celulose ou carboximetil celulose, entre outros; alginas, como alginato de sódio ou ácido algínico, entre outros; celuloses reticuladas, como croscarmelose de sódio, entre outros; gomas, tais como goma de guar, goma xantana, entre outros; polímeros reticulados, tais como crospovidona, entre outros; agentes efervescentes, tais como bicarbonato de sódio e ácido cítrico, entre outros, ou suas misturas podem ser utilizadas como o agente desintegrante. De preferência, o desintegrante pode incluir a mistura de croscarmelose sódica e crospovidona. Além disso, é desejável incluir o desintegrante na quantidade de 2,0-30,0% em peso e, de preferência, 5,0-20,0% em peso com base no peso total da preparação de combinação.

[022] Estearato de magnésio, estearato de cálcio, ácido esteárico, estearil fumarato de sódio, polietileno glicol ou dióxido de silício pode ser usado como lubrificante. É desejável incluir o lubrificante na quantidade de 0,2-5,0% em peso e, de preferência, 0,5-3,0% em peso com base no peso total da preparação da combinação.

[023] Celulose, lactose, amido, celulose microcristalina, hidrato de lactose, glicose, manitol, alginato, sal de metal alcalino terroso, argila, polietileno glicol, fosfato dicálcico, ou uma mistura destes podem ser utilizados como diluentes. Os diluentes podem ser incluídos na quantidade de 15,0-90,0% em peso, de preferência, 30,070,0% em peso e, mais preferencialmente, 35,0-65,0% em peso com base no peso total da preparação de combinação.

[024] Hidroxipropil metil celulose, etil celulose, acetato de polivinil, polietileno glicol, dióxido de titânio, óxido de ferro, entre outros ou o produto Opadry® podem ser incluídos no agente de revestimento. O agente de revestimento, por exemplo, pode ser incluído em uma composição de comprimido na quantidade de 0,5-10,0% em peso, de preferência, de 1,0 - 6,0% em peso e mais preferencialmente, 2,0 -5,0% em peso. É desejável revestir comprimidos porque o revestimento reduz a taxa de formação do produto de fotodegradação do fármaco e aumenta a estabilidade de armazenamento do produto, que pode ser afetada pela umidade e calor.

[025] Agentes alcalinizantes, tais como o carbonato de cálcio precipitado e amônia aquosa podem ser utilizados como modificador de pH.

[026] Ésteres de ácidos graxos de polioxietileno sorbitano, tais como lauril sulfato de sódio e polissorbato, e docusato de sódio, entre outros podem ser usados como agente de solubilização.

[027] Lauril sulfato de sódio, cremofor, poloxâmero, docusato e sal farmaceuticamente aceitável de docusato, entre outros podem ser usados como tensoativo.

[028] A formulação da presente invenção também pode ser preparada por utilização de vários aditivos farmaceuticamente aceitáveis selecionados a partir de agentes corantes e sabores, e aditivos disponíveis não estão limitados aos divulgados na presente descrição. Os aditivos podem ser formulados por incluir este dentro da faixa de quantidade convencional através da seleção.

[029] A preparação de combinação farmacêutica pode ser formulada como uma formulação para administração oral em uma forma de um comprimido, tal como um comprimido não revestido, um comprimido revestido, um comprimido de múltiplas camadas e um comprimido com núcleo, e o pó, grânulos ou uma cápsula.

[030] Por exemplo, a preparação farmacêutica da presente invenção pode ser uma forma de um comprimido não revestido preparado por misturar a parte granular do fimasartan e parte mista da rosuvastatina e transformá-los em comprimidos. A parte granular de fimasartan pode ser preparada pelo método a seco de granulação e método úmido de granulação e, preferencialmente, ser preparada pelo método úmido de granulação.

[031] Além disso, a preparação farmacêutica da presente descrição pode ser uma forma de um comprimido revestido que inclui outra camada de revestimento adicional na parte externa granular do fimasartan e parte mista da rosuvastatina.

[032] Um método de preparação de uma camada de revestimento pode ser selecionado pelos peritos na técnica, dentro dos métodos que podem formar uma camada de revestimento do tipo filme sobre uma superfície da camada de comprimido pro re nata (se necessário) e métodos tais como revestimento em leito fluidizado, revestimento em tambor, revestimento seco, entre outros podem ser aplicados.

[033] Além disso, a preparação farmacêutica da presente invenção pode ser uma forma de um comprimido com núcleo constituído por uma camada externa que compreende parte da rosuvastatina mista ao redor do núcleo interno constituído por parte do granulado de fimasartan e externo do núcleo interno.

[034] Dosagem humana da preparação da presente invenção é adequadamente selecionada de acordo com a taxa de absorção intracorporal do ingrediente ativo, taxa de inativação, e taxa de excreção, idade e sexo dos pacientes, nomeadamente, mas, geralmente, 30,0 ~ 120,0 mg de fimasartan por um dia e 5,0 ~ 20,0 mg de rosuvastatina por um dia pode ser administrada em adultos para atuar como prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares.

[035] Além disso, a presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que inclui a preparação da combinação. A composição farmacêutica da presente invenção tem um efeito notável na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares.

[036] Além disso, a presente invenção proporciona um método de tratamento de doenças cardiovasculares, incluindo administração de uma dose terapeuticamente eficaz da preparação da combinação incluindo fimasartan, sal farmaceuticamente aceitável deste, isômero deste, ou hidrato ou solvato deste; rosuvastatina, sal farmaceuticamente aceitável desta, isômero desta, ou hidrato ou solvato desta; e meglumina.

[037] O método de tratamento para doenças cardiovasculares usando a preparação da combinação da presente invenção inclui a administração da preparação de combinação da presente invenção em uma quantidade de dose terapeuticamente eficaz. O termo "dose terapeuticamente eficaz" referido na presente descrição descreve uma quantidade da preparação de combinação da presente invenção que é eficaz na prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares. As doenças cardiovasculares incluem hipertensão ou todos os sintomas, como hipertensão e complicações dos pacientes da síndrome metabólica que mostrou comorbidade de hipertensão ou diabetes, obesidade, hiperlipidemia, doenças arteriais coronárias entre outras, e também incluem angina crônica estável, angina vasospástica, acidente vascular cerebral (derrame), infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca congestiva, resistência à insulina, tolerância diminuída à glicose, diabetes melitus tipo 2, nefropatia diabética, dislipidemia, deficiências cognitivas e demência entre outros. A preparação de combinação da presente invenção pode ser aplicada a um método de tratamento por, adicionalmente, combinar este com um ou mais agentes terapêuticos.

[038] Além disso, a presente invenção proporciona uma utilização da preparação de combinação incluindo fimasartan, sal farmaceuticamente aceitável deste, isômero deste, ou hidrato ou solvato deste; rosuvastatina, sal farmaceuticamente aceitável desta, isômero desta, ou hidrato ou solvato desta; e meglumina para a preparação de medicamentos para tratamento de doenças cardiovasculares. Os aditivos supramencionados aceitáveis podem ser misturados com a preparação de combinação da presente divulgação para a preparação de medicamentos e, por exemplo, a preparação da combinação pode ser preparada através da inclusão de aditivos, tais como estabilizador, aglutinante, desintegrante, lubrificante, diluentes, agentes de revestimento, modificador de pH, agente tensoativo e solubilização, entre outros, que são farmaceuticamente aceitáveis dentro do escopo dos efeitos da presente descrição.

[039] Além disso, a presente descrição proporciona um uso para o tratamento de doenças cardiovasculares, utilizando a preparação de combinação incluindo fimasartan, sal farmaceuticamente aceitável deste, isômero deste, ou hidrato ou solvato deste; rosuvastatina, sal farmaceuticamente aceitável desta, isômero desta, ou hidrato ou solvato desta; e meglumina.

[040] Matérias indicadas no que diz respeito à preparação de combinação, composição e método de tratamento e o uso da presente descrição são aplicadas de forma idêntica, a menos que estas sejam contraditórias umas com as outras.

Efeito vantajoso

[041] A preparação de combinação farmacêutica da presente invenção exibe um efeito notável como uma preparação de combinação farmacêutica para prevenção ou tratamento de doenças cardiovasculares por resolver problemas de atrasar a desintegração e a dissolução, devido à interferência de fimasartan e rosuvastatina em meios de pH baixo, utilizando meglumina.

DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[042] A Figura 1 ilustra o resultado da análise do padrão de dissolução da preparação de combinação farmacêutica incluindo fimasartan e rosuvastatina como ingrediente ativo com meglumina.

DESCRIÇÃO DAS MODALIDADES PREFERIDAS

[043] A presente descrição será descrita mais completamente a seguir com referência aos exemplos preparatórios e exemplos experimentais que acompanham. No entanto, os exemplos preparatórios seguintes e exemplos experimentais destinam-se a ilustrar a presente invenção, e a presente invenção não é limitada pelos seguintes exemplos preparatórios e exemplos experimentais. EXEMPLOS - PREPARAÇÃO DE COMPRIMINDO DE COMBINAÇÃO INCLUINDO A MEGLUMINA Tabela 1 - Ingredientes e Teores do Comprimido de Combinação incluindo a Meglumina

1. EXEMPLO 1 (1) Preparação da Parte Granular do Fimasartan

[044] A parte granular da fimasartan do Exemplo 1 foi preparada para ter o mesmo peso por unidade de forma de dosagem com a Tabela 1. Tri-hidrato de fimasartan de potássio foi colocado na parte da celulose microcristalina e misturado durante cerca de dois minutos, e peneirado duas vezes através de uma peneira No. 30. Coloque a mistura peneirada, o restante da celulose microcristalina e parte da croscarmelose de sódio em um misturador de alta velocidade e misture durante cerca de três minutos. Solução de aglutinante foi preparada separadamente através da dissolução de hidroxipropil celulose em 65 mL de água purificada.

[045] A solução aglutinante preparada foi colocada em um misturador de alta velocidade, peneirada através de peneira de No. 20 mesh após granulação úmida com uma solução mista, e seca. Os grânulos de fimasartan foram preparados por colocar o resto da croscarmelose de sódio na parte granulada seca do fimasartan e misturar, em um misturador de cone duplo, durante cinco minutos, e suplementarmente, misturar com o estearato de magnésio durante cinco minutos.

(2) Preparação da Parte misturada da Rosuvastatina

[046] A parte da rosuvastatina mista do Exemplo 1 foi preparada para ter o mesmo peso por forma de dosagem unitária com a Tabela 1. A rosuvastatina de cálcio foi colocada na meglumina e parte da lactose e misturada durante cerca de dois minutos, e peneirada através de uma peneira No. 30 mesh duas vezes. Coloque a mistura peneirada, o resto da lactose, celulose microcristalina e crospovidona em um misturador de cone duplo e misture durante cerca de três minutos. O estearato de magnésio foi adicionado como um lubrificante e suplementarmente misturado durante cerca de cinco minutos.

(3) Prensagem em comprimidos

[047] A preparação de combinação foi preparada por formar comprimidos com 20 kN da pressão de compressão utilizando uma máquina de compressão rotativa (PICCOLA DC, RIVA) para ter 249 ~ 251 mg de peso (250,0 mg de peso teórico) e 9 ~ 10 kp (88,25-98,1 N) de dureza por um comprimido. A friabilidade dos comprimidos obtidos através do processo acima foi medida usando um testador de friabilidade (25 rpm, 100 quedas livres). A friabilidade medida foi de 0,1% e abaixo e, portanto, a dureza dos comprimidos foi boa. 2 .

EXEMPLO 2

[048] Modificado o teor da meglumina de 5,0 mg e comprimidos preparados de acordo com os teores da Tabela 1 através do mesmo método descrito no Exemplo 1.

3 . EXEMPLO 3

[049] Modificado o teor da meglumina de 20,0 mg e preparado os comprimidos de acordo com os teores da Tabela 1 através do mesmo método descrito no Exemplo 1. EXEMPLOS COMPARATIVOS - PREPARAÇÃO DA PREPARAÇÃO DE COMBINAÇÃO EM QUE MEGLUMINA NÃO FOI INCLUÍDA Tabela 2 - Ingredientes e Teores da preparação de combinação em que Meglumina não foi incluída

1. EXEMPLO COMPARATIVO 1 (1) Preparação da Parte Granular de Fimasartan

[050] A parte granular do fimasartan do Exemplo Comparativo 1 foi preparada para ter o mesmo peso por forma de dosagem de unidade com a Tabela 2. Tri-hidrato de Fimasartan de potássio foi colocado na parte da celulose microcristalina e misturado durante cerca de dois minutos, e peneirado através de uma peneira No. 30 mesh duas vezes. Coloque a mistura peneirada, o restante da celulose microcristalina e parte da croscarmelose de sódio em um misturador de alta velocidade e misturado durante cerca de três minutos. Solução aglutinante foi separadamente preparada através da dissolução de hidroxipropil celulose em água purificada. A solução aglutinante preparada foi colocada em um misturador de alta velocidade, peneirada através da peneira de No. 20 mesh após granulação por via úmida com uma solução mista, e seca. Os grânulos por fimasartan foram preparados por colocar o resto da croscarmelose de sódio na parte granulada seca do fimasartan e misturar em um misturador de duplo cone, durante cinco minutos, e suplementarmente misturar com o estearato de magnésio durante cinco minutos.

(2) Preparação da Parte Misturada da Rosuvastatina

[051] O comprimido dos Exemplos Comparativos foi preparado para ter o mesmo peso por unidade de forma de dosagem com a Tabela 2. A rosuvastatina de cálcio foi colocada na parte da lactose e misturada durante cerca de dois minutos, e peneirada através de uma peneira de No. 30 mesh, duas vezes. Coloque a mistura peneirada, o resto da lactose, celulose microcristalina e a crospovidona (Exemplo Comparativo 1) em um misturador de cone duplo e misture durante cerca de três minutos. O estearato de magnésio foi adicionado como um lubrificante e suplementarmente misturado durante cerca de cinco minutos.

(3) Prensagem em comprimidos

[052] A preparação de combinação foi preparada por formar comprimidos com 20 kN da pressão de formação de comprimido utilizando uma máquina rotativa de compressão de comprimido (PICCOLA DC, RIVA) para ter 249 ~ 251 mg de peso (250,0 mg de peso teórico) e 9 ~ 10 kp (88,25-98,1 N) de dureza por um comprimido. A friabilidade dos comprimidos obtidos através do processo acima foi medida usando um testador de friabilidade (25 rpm, 100 quedas livres). A friabilidade medida foi inferior a 0,1% e, portanto, a dureza dos comprimidos foi boa.

2. EXEMPLO COMPARATIVO 2

[053] Exemplo Comparativo 2 preparado através do mesmo método de preparação explicado no Exemplo Comparativo 1 com as composições da Tabela 2, com exceção de uma alteração do desintegrante crospovidona a partir da croscarmelose de sódio.

EXEMPLO EXPERIMENTAL - TESTE DE DISSOLUÇÃO NA PREPARAÇÃO DE COMBINAÇÃO DE FIMASARTAN E ROSUVASTATINA

[054] Um teste de dissolução para a preparação da combinação de tri-hidrato de fimasartan de potássio e a rosuvastatina de cálcio obtido através do Exemplo 1 e Exemplos Comparativos 1-2 e o Crestor® atualmente disponível no mercado, foram conduzidos sob condições estabelecidas na Tabela 3 abaixo, e o resultado do teste foi ilustrado na Figura 1. Tabela 3 - Condições de teste de dissolução e análise HPLC

[055] Como ilustrado na Figura 1, a interferência de fimasartan e rosuvastatina no Exemplo 1 foi notavelmente baixa em comparação com as outras formulações e, assim, foi demonstrado que a desintegração e a dissolução foram altamente aumentadas, e seus efeitos foram quase idênticos a Crestor® no mercado como um único agente. No entanto, as taxas de desintegração e de dissolução do Exemplo Comparativo, em que meglumina não foi incluída foram extremamente baixas devido à interferência.

[056] Entende-se que a preparação da combinação de fimasartan e rosuvastatina incluindo meglumina tem uma biodisponibilidade superior com base no resultado acima.

Aplicação Industrial

[057] Como explicado anteriormente, a preparação da combinação da presente invenção pode ser com segurança e eficazmente utilizada na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares.

Claims (20)

1. Preparação de combinação farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende uma parte granular de fimasartan, e uma parte misturada de rosuvastatina, em que a parte granular de fimasartan compreende fimasartan, um sal farmaceuticamente aceitável deste, ou um hidrato deste; e em que a parte misturada de rosuvastatina compreende uma rosuvastatina, ou um sal farmaceuticamente aceitável desta; e uma meglumina.

2. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o sal farmaceuticamente aceitável do fimasartan é um fimasartan de potássio.

3. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o hidrato do fimasartan é um tri-hidrato de fimasartan de potássio.

4. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que o fimasartan, o sal farmaceuticamente aceitável deste, ou o hidrato deste é compreendido de uma quantidade de 5,0 mg- 240,0 mg por forma de dosagem unitária.

5. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a rosuvastatina, ou o sal farmaceuticamente aceitável desta, é uma rosuvastatina cálcica.

6. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a rosuvastatina, ou o sal farmaceuticamente aceitável desta, é compreendida em uma quantidade de 5,0 mg-20,0 mg por forma de dosagem unitária.

7. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a meglumina é compreendida de uma quantidade de 1,0-30,0% em peso com base no peso total da preparação de combinação.

8. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a preparação de combinação é para o tratamento de uma doença cardiovascular.

9. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 8, CARACTERIZADA pelo fato de que a doença cardiovascular é selecionada a partir da hipertensão, diabetes, obesidade, hiperlipidemia, doenças arteriais coronarianas, angina crônica estável, angina vasospástica, acidente vascular cerebral (derrame), enfarte do miocárdio, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca congestiva, resistência à insulina, tolerância deficiente à glicose, diabetes preliminar, diabetes melitus tipo 2, nefropatia diabética, dislipidemia, deficiências cognitivas, demência e as suas combinações.

10. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que ainda compreende um de um estabilizante, um aglutinante, um desintegrante ou um agente lubrificante.

11. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o estabilizante é compreendido de uma quantidade de 1,0-50,0% em peso com base no peso total da preparação de combinação.

12. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o aglutinante é compreendido de uma quantidade de 0,2-5,0% em peso com base no peso total da preparação de combinação.

13. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o desintegrante é compreendido de uma quantidade de 2,0-30,0% em peso com base no peso total da preparação de combinação.

14. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o lubrificante é compreendido de uma quantidade de 0,2-5,0% em peso com base no peso total da preparação de combinação.

15. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de que o diluente é compreendido de uma quantidade de 15,0-90,0% em peso com base no peso total da preparação de combinação.

16. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADA pelo fato de que a preparação de combinação está em uma forma de um comprimido.

17. Preparação de combinação farmacêutica, de acordo com a reivindicação 16, CARACTERIZADA pelo fato de que a preparação de combinação é uma forma de um comprimido revestido que compreende adicionalmente uma camada de revestimento na parte externa.

18. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende a preparação de combinação conforme definida na reivindicação 1.

19. Uso da preparação de combinação, conforme definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 17, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de medicamentos para o tratamento de doenças cardiovasculares.

20. Uso, de acordo com a reivindicação 19, CARACTERIZADO pelo fato de que as doenças cardiovasculares são selecionadas a partir da hipertensão, diabetes, obesidade, hiperlipidemia, doenças arteriais coronárias, angina crônica estável, angina vasospástica, acidente vascular cerebral (derrame), enfarte do miocárdio, ataque isquêmico transitório, insuficiência cardíaca congestiva, resistência à insulina, tolerância diminuída à glicose, diabetes preliminar, diabetes melitus do tipo 2, nefropatia diabética, dislipidemia, deficiências cognitivas, demência e suas combinações.