KR20150072367A - HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 - Google Patents

HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 두 가지 약물(HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제)을 동시에 포함하고, 상기 복합제제의 용출시 두 가지 약물의 용출패턴이 각각의 약물의 단일제제의 용출 패턴과 동일하여, 환자의 복용 편의성을 획기적으로 개선할 수 있는, 약제학적 복합제제를 제공한다.

Description

HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제 {Pharmaceutical combination preparation comprising a HMG-CoA reductase inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor}
본 발명은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제를 포함하는 약제학적 복합제제에 관한 것이다.
혈액 내로 흡수된 지방 즉 중성지방, 콜레스테롤, 인지질, 유리지방산 등이 단백질과 결합하여 물에 용해된 형태의 리포단백으로 되는데 이것을 혈청지질이라 하며, 이러한 혈청지질이 정상보다 많은 경우를 이상지질혈증이라 한다. 콜레스테롤과 같은 지방질이 혈중에서 순환하기 위해서는 지방질이 물에 용해되지 않기 때문에 단백질로 둘러싸여 혈중에 퍼져서 순환하게 되는데 이러한 지방과 단백질의 결합체를 지단백(Lipoprotein)이라 한다. 콜레스테롤과 결합하여 운반해주는 지단백은 고밀도지단백(High Density Lipoprotein, HDL)과 저밀도지단백(Low Density Lipoprotein, LDL)으로 구분된다. 이때 HDL은 조직으로부터 콜레스테롤을 제거하여 결과적으로 동맥경화의 위험을 낮추고, LDL은 콜레스테롤을 혈관벽에 쌓아주는 역할을 함으로써 동맥경화의 위험을 증가시킨다.
동맥경화의 최대 원인은 혈관 내벽에 콜레스테롤 같은 불필요한 물질이 계속 달라붙는 것에 있다. 그 중에서도 주범격인 LDL이 높아져 콜레스테롤이 혈관이 쌓이면 혈관통로가 좁아져서 혈액의 흐름에 장애가 될 뿐 아니라 혈관 내벽을 상하게 하고, 딱딱하게 만드는 섬유화가 진행되게 한다. 이에 따라 혈관이 가지고 있던 탄력성이 약해지고 그 결과 동맥경화가 한층 촉진되며, 결국 심혈관 질환을 유발하게 된다.
이상지질혈증의 치료에는 다양한 방법이 적용되고 있는데, 그 중 콜레스테롤 합성 억제제인 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A(HMG-CoA) 리덕타제 억제제가 이상지질혈증 치료제 중 가장 효과적인 약물로 알려져 있다. 또한, 이상지질혈증의 일차 치료제인 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 경우 용량 의존적으로 부작용 위험이 증가할 수 있어, HMG-CoA 리덕타제 억제제 단독요법으로 치료 효과가 불충분한 경우, 고용량으로 치료하기보다는 다른 기전의 약물을 추가 투여하는 것이 더 바람직하다. 또한, 이상지질혈증은 혈중 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 중성지방 상승 및 HDL-콜레스테롤의 감소 등 여러 요인이 복합적으로 관련될 수 있어, 두 가지 이상의 요인이 동반되는 경우 여러 약물의 병용치료도 고려되고 있다.
특히, HMG-CoA 리덕타제 억제제의 단독요법보다 더 많은 LDL-콜레스테롤 감소효과가 요구되는 환자의 경우, 에제티미브와의 병용 처방이 효과적이다. 에제티미브는 새로운 이상지질혈증 치료제로서 소장에서 콜레스테롤의 흡수를 선택적으로 억제하는 약물이다. 스타틴과 작용기전이 다르기 때문에, 스타틴과 병용 처방하여 상보적인 효과를 기대할 수 있다.
로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은, [(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디하이드록시헵트-6-엔산](로수바스타틴)과 이것의 나트륨염 및 칼슘염이다. 특히 콜레스테롤 과잉혈증 및 혼합형 이상지질혈증의 치료시에 사용되며, 로수바스타틴 칼슘은 상표명 CRESTOR™로 시판되고 있다. 로수바스타틴 칼슘은 흰색 내지 미황색의 비결정성 분말로 N,N-디메칠포름아미드, 아세톤과 아세토니트릴에는 녹으며 물에는 거의 녹지 않는다.
에제티미브는 [1-(4-플루오로페닐)-(3R)-[3-(4-플루오로페닐)-(3S)-하이드록시프로필]-(4S)-(4-하이드록시페닐)-2-아제티디논)]이며, 에제티미브는 내장으로부터의 콜레스테롤 운반에 관여한다고 알려져 있는 Niemanpick C1-like 1 protein을 차단하는 물질이다. 에제티미브를 투여하면 저밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C)이 감소되는 것으로 알려져 있고, 보통 스타틴과 병용 투여하면 효과가 크게 증가된다고 알려져 있다. 에제티미브는 국내에는 상표명 EZETROL™로 미국에서는 ZETIA™로 시판되고 있다. 에제티미브는 흰색 분말로서, 에탄올, 메탄올, 아세톤에 매우 잘 녹고 물에는 거의 녹지 않는다. 에제티미브는 융점이 약 163℃이며 상온에서 안정하다고 보고되고 있다.
또한, 스타틴계 약물 단독요법으로 저밀도지단백 콜레스테롤(LDL-C)의 조절이 어려운 경우에는 소장에서의 콜레스테롤 흡수를 억제하는 에제티미브와의 병용 요법이 효과적인 것으로 추천되고 있으며, 이의 예로 VYTORIN™(심바스타틴/에제티미브)이 개발되어 시판되고 있고(국제특허번호 PCT/US2003/022889), 최근 Liptruzet™(아토르바스타틴 /에제티미브)가 FDA 허가를 받았다.
일반적으로 2개 이상의 활성 제제가 포함되는 복합제의 제조시, 각 활성 제제의 분해를 최소화하는 제형을 개발하거나, 원치 않는 분해 부산물이 최소화되고 바람직한 저장 수명 안정성을 가질 수 있도록 고려된 배합 성분을 사용하거나, 활성제제의 안정성을 향상시킬 수 있는 안정화제 등을 추가하는 방법을 선택할 수 있다.
특히, 복합제제의 조성물은 단독 대조제제와 동등한 용출 및 PK 프로파일(pharmacokinetic profile)을 가질 수 있도록 해주는 선택적인 부형제를 포함할 수 있다.
이에, 본 발명자들은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제 활성성분, 특히 로수바스타틴 및 에제티미브를 모두 포함하며 대조 제제와 동등한 용출 및 PK 프로파일을 가짐과 동시에 안정적인 복합제제를 제조하고자 예의 노력한 결과, 물리화학적으로 안정하며 대조 제제와 동등한 용출 및 PK 프로파일을 가지는 복합제제를 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명은, 두 가지 약물(HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제)을 동시에 포함하는 복합제제로서, 복합제제의 용출시 두 가지 약물의 용출패턴이 각각의 약물의 단일 제제의 용출패턴과 동일한 용출패턴을 나타내는 복합제제를 제공하기 위한 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여, 본 발명은 HMG-CoA 리덕타제 억제제 5 내지 15 중량부; 콜레스테롤 흡수 억제제 5 내지 15 중량부; 전분글리콜산나트륨 4.5 내지 12 중량부; 및 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 25 내지 35 중량부를 포함하는 약제학적 복합제제를 제공한다.
본 발명에서 사용되는 용어 "HMG-CoA 리덕타제 억제제"는, 콜레스테롤 합성의 속도조절 단계인 HMG-CoA를 메발론산(mevalonic acid)으로 전환시키는 과정에 작용하는 효소인 HMG-CoA 환원효소(3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase)를 억제하는 약물을 의미한다. 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 LDL 콜레스테롤을 낮추는 효과가 뛰어나고, 중성지방을 낮추며 HDL 콜레스테롤을 증가시키면서, 부작용이 비교적 적은 안전성과 내약성을 보여, 현재 이상지질혈증의 약물치료로 가장 널리 사용되고 있다. 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 일례로는, 심바스타틴, 로바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 프라바스타틴, 세리바스타틴, 피타바스타틴, 로수바스타틴 및 이의 약학적으로 허용가능한 염 중 어느 하나일 수 있다.
본 발명의 약제학적 복합제제에서, 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 5 내지 15 중량부로 포함되고, 바람직하게는 9 내지 11 중량부로 포함된다.
바람직하게는 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로수바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며, 본 발명의 약제학적 복합제제에 5 mg 내지 50 mg의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명에서 사용되는 용어 "콜레스테롤 흡수 억제제"는, 소장으로부터 순환계로의 콜레스테롤의 흡수를 억제하는 약물을 의미한다. 상기 콜레스테롤 흡수 억제제의 일례로는 에제티미브 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 들 수 있으며, 본 발명의 약제학적 복합제제에 5 mg 내지 50 mg의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 약제학적 복합제제에서, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제는 5 내지 15 중량부로 포함되고, 바람직하게는 9 내지 11 중량부로 포함된다.
본 발명의 약제학적 복합제제는 상기와 같은 두 가지 약물(HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제)을 동시에 포함하는 것으로, 상기 복합제제의 용출시 두 가지 약물의 용출패턴이 각각의 약물의 단일제제의 패턴과 동일하다는 특징이 있으며, 이에 따라 환자들의 복용 편의성을 획기적으로 개선할 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 복합제제는 로수바스타틴과 에제티미브를 동시에 포함한다.
상기와 같은 두 가지 약물(HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제)을 동시에 포함하면서도, 상기 복합제제의 용출시 두 가지 약물의 용출패턴이 각각의 약물의 단일제제의 패턴과 동일하게 하기 위해서는 부형제의 선택과 함량이 중요하게 고려되어야 한다.
본 발명에서는 먼저 에제티미브를 기준으로 부형제의 선택과 함량을 조절하였으며, 구체적으로 본 발명의 실시예 1 내지 5를 통하여 적합한 부형제로 전분글리콜산나트륨을 선택하였다. 본 발명의 실시예 1 내지 5에 따르면, 에제티미브에 부형제로 각각 크로스카멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 전호화전분을 사용하였으나, 전분글리콜산나트륨을 사용한 경우(실시예 3)에 에제티미브의 단일 제제인 이지트롤™과 용출 패턴이 유사하고 용출이 가장 우수하였다.
본 발명의 약제학적 복합제제에서, 상기 전분글리콜산나트륨은 4.5 내지 12 중량부로 포함되고, 바람직하게는 11 내지 12 중량부로 포함된다.
상기 에제티미브를 기준으로 선택된 부형제에 로수바스타틴을 첨가하여 복합제제를 제조할 경우 에제티미브의 용출율이 떨어지게 되는 문제점이 있다. 구체적으로, 본 발명의 실시예 6에 따르면 에제티미브의 용출율이 다소 떨어지는 것이 관찰되었다. 이론적으로 제한되는 것은 아니나, 이는 에제티미브와 로수바스타틴의 상호작용으로 인하여 용출율에 영향을 주는 것으로 생각된다.
이에 본 발명에서는, 에제티미브의 용출율을 상승시킴과 동시에 로수바스타틴의 용출율도 단일 제형의 용출율과 유사하게 조절할 수 있는 부형제와 함량을 선택하였다.
구체적으로, 본 발명의 실시예 7을 통하여, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스를 첨가한 결과, 에제티미브의 단일 제제인 이지트롤™과 용출 패턴이 유사하고 용출이 가장 우수하였다. 또한, 로수바스타틴의 용출도 로수바스타틴의 단일 제제인 크레스토™와 용출 패턴이 유사하였다.
상기 발명에서 사용되는 용어 "저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스"는, 하이드록시프로필셀룰로오스의 일부 하이드록시기가 하이드록시프로폭시기로 치환된 것을 의미하며, 그 비율이 5% 내지 16%인 것을 의미한다. 본 발명의 약제학적 복합제제에서, 상기 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스는 30 내지 35 중량부로 포함된다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 상기 성분들 이외에도, 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제의 안정성을 증가시키기 위하여 인산수소칼슘을 추가로 포함할 수 있다. 상기 인산수소칼슘은 10 내지 15 중량부로 포함되는 것이 바람직하다. 그 외에 본 발명에 따른 약제학적 복합제제의 효능을 변화시키지 않는 범위 내에서 일반적인 제제의 제조에 사용되는 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 그 예로는 미결정셀룰로오스, 스테아르산 마그네슘 등을 들 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는, 대한약전 용출시험 제2법(패들법)에 따라 pH 6.6 완충액(900 mL)에서 37±0.5℃ 용출시험의 시험조건 하에 분당 50 회전으로 시험한 경우, 30분 내에 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 85% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 보다 바람직하게는 95% 이상 용출되는 특징이 있다.
또한, 상기 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는, 대한약전 용출시험 제2법(패들법)에 따라 pH 7.0 완충액(900 mL; SDS 0.5%)에서 37±0.5℃ 용출시험의 시험조건 하에, 분당 50 회전으로 시험한 경우, 15분 내에 상기 콜레스테롤 흡수 억제제가 80% 이상, 바람직하게는 85% 이상, 보다 바람직하게는 90% 이상 용출되는 특징이 있다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는, 예를 들어 두 개의 활성 물질(HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제)을 함유하는 하나의 압출물로부터; 또는 각기 하나의 활성 물질을 갖는 2개의 별개 압출물들로부터; 또는 하나 이상의 활성 물질들을 함유하는 하나의 압출물로서, 압출물로서 제공되지 않은 하나 이상의 활성 물질들로 뒤이어 처리된 것인 압출물로부터 형성될 수 있으며, 상기 각 압출물에는 본 발명에 따른 추가 성분들을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 각 성분들이 균일하게 혼합된 상태이며, 직타, 습식 과립화, 유동층 과립화, 압출, 용매 증발과 같이 당업자에게 알려진 기법에 의해 제조될 수 있다.
상기 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 처방에 따라 달라질 수 있으나, 바람직하게는 상기 약제학적 복합제제의 총 중량은 160 mg 내지 1000 mg인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 치료적 유효량을 적절한 치료계획하에 필요로 하는 포유류에 투여함으로써 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 심혈관계 질환, 심장동맥 질환, 관상동맥 질환, 혈관계 장애 및 관련 장애들과 같은 콜레스테롤 상승에 기인한 다양한 장애들의 치료방법을 제공한다.
본 발명에 따른 약제학적 복합제제는, 두 가지 약물(HMG-CoA 리덕타제 억제제 및 콜레스테롤 흡수 억제제)을 동시에 포함하고, 상기 복합제제의 용출시 두 가지 약물의 용출패턴이 각각의 약물의 단일제제의 용출 패턴과 동일하여, 환자의 복용 편의성을 획기적으로 개선할 수 있다.
도 1은, 본 발명의 일실시예에 따른 제제의 에제티미브 용출 패턴을 그래프로 나타낸 것이다.
도 2는, 본 발명의 일실시예에 따른 복합제제의 에제티미브 용출 패턴을 그래프로 나타낸 것이다.
도 3은, 본 발명의 일실시예에 따른 복합제제의 로수바스타틴 용출 패턴을 그래프로 나타낸 것이다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 더욱 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의하여 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 5: 에제티미브 과립의 제조
난용성인 에제티미브의 처방설계를 위해 로수바스타틴은 제외하고 이하 실시예 1 내지 5와 같이 에제티미브 과립을 제조하였다.
1) 실시예 1
먼저, 에탄올 20.0 mg에 하이드록시프로필셀룰로오스 3.5 mg를 용해시킨 용액을 제조하였다. 다음으로 에제티미브 10.0 mg, 유당수화물 89.5 mg, 미결정셀룰로오스 26.3 mg, 인산수소칼슘 10.9 mg 및 크로스카멜로오스나트륨 7.5 mg을 혼합시킨 혼합물을 제조한 후, 상기 용액을 조립시켜 습식 혼합물을 제조하였다. 습식 혼합물을 #12 내지 #25 메쉬 스크린에 통과시킨 다음, 오븐에서 건조시켰다. 건조된 과립을 #16 내지 #30 메쉬 스크린에 통과시켜 과립 혼합물을 제조하였다. 제조된 과립 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.9 mg을 첨가하고, 1분 내지 3분 동안 계속 혼합시켜 제조하였다. 제조된 조성은 하기 표 1과 같다.
2) 실시예 2
하이드록시프로필셀룰로오스 8.0 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 제조된 조성은 하기 표 1과 같다.
3) 실시예 3
전분글리콜산나트륨 7.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 제조된 조성은 하기 표 1과 같다.
4) 실시예 4
전호화전분 7.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 제조된 조성은 하기 표 1과 같다.
5) 실시예 5
포비돈 3.5 mg을 사용한 것을 제외하고는, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 제조하였다. 제조된 조성은 하기 표 1과 같다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4 실시예 5
혼합
 에제티미브 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
유당수화물 89.5 89.5 89.5 89.5 89.5
미결정셀룰로오스 26.3 21.8 26.3 26.3 26.3
인산수소칼슘 10.9 10.9 10.9 10.9 10.9
크로스카멜로오스나트륨 7.5 7.5 7.5
전분글리콜산나트륨 7.5 -
전호화전분 7.5 -
결합액
 하이드록시프로필 셀룰로오스 3.5 8.0 3.5 3.5 -
포비돈 3.5
에탄올 20.0 36.0 20.0 20.0 20.0
활택제
 스테아르산 마그네슘 1.9 1.9 1.9 1.9 1.9
총중량 149.6 149.6 149.6 149.6 149.6
상기 단위는 모두 mg 이다.
6) 에제티미브 용출 시험
상기 제조된 실시예 1 내지 5를 사용하여, 하기의 조건으로 용출 시험을 실시하였으며, 대조군으로는 에제티미브 단일 제제인 이지트롤™을 사용하였다.
<시험 조건>
검체 : 실시예 1 내지 5 및 이지트롤™
용출시험액: pH 7.0 + SDS 0.5%, 900 ㎖, 37±0.5℃
용출방법: 대한약전 용출시험 제2법 (패들법), 분당 50 회전
상기 에제티미브 용출 시험의 결과를 하기 표 2 및 도 1에 나타내었다.
0분 5분 10분 15분 30분
실시예 1 평균 0.0 % 37.8 % 53.1 % 62.4 % 75.8 %
편차 0.0 3.8 3.4 2.5 3.6
실시예 2 평균 0.0 % 40.2 % 57.5 % 67.4 % 84.1 %
편차 0.0 4.7 5.7 5.1 1.2
실시예 3 평균 0.0 % 60.6 % 80.3 % 86.4 % 91.7 %
편차 0.0 10.1 7.7 5.7 2.5
실시예 4 평균 0.0 % 28.0 % 49.5 % 60.0 % 70.2 %
편차 0.0 4.4 5.7 5.0 5.4
실시예 5 평균 0.0 % 20.3 % 36.0 % 45.3 % 55.7 %
편차 0.0 5.2 8.0 10.1 10.9
이지트롤 평균 0.0 % 40.1 % 65.0 % 91.6 % 98.7 %
편차 0.0 0.2 27.9 7.8 0.8
상기 표 2 및 도 1에 나타난 바와 같이, 대조군인 이지트롤™은 약 30분 경과 후 모두 용출이 되었으며, 이러한 용출패턴과 가장 유사한 용출 패턴을 나타낸 실시예는, 실시예 3이었다. 이에 따라, 본 발명에 따른 약제학적 복합제제는 실시예 3을 기준으로 제조하였다.
실시예 6 내지 9: 에제티미브 및 로수바스타틴의 복합제제
상기 실시예 3을 기준으로, 이하 실시예 6 및 7과 같이 로수바스타틴을 첨가한 복합제제를 제조하였다.
1) 실시예 6
먼저, 에탄올 20.0 mg에 하이드록시프로필셀룰로오스 3.5 mg를 용해시킨 용액을 제조하였다. 다음으로 로수바스타틴 10.4 mg, 에제티미브 10.0 mg, 유당수화물 89.5 mg, 미결정셀룰로오스 26.3 mg, 인산수소칼슘 10.9 mg 및 전분글리콜산나트륨 7.5 mg을 혼합시킨 혼합물을 제조한 후, 상기 용액을 조립시켜 습식 혼합물을 제조하였다. 습식 혼합물을 #12 내지 #25 메쉬 스크린에 통과시킨 다음, 오븐에서 건조시켰다. 건조된 과립을 #16내지 #30 메쉬 스크린에 통과시켜 과립 혼합물을 제조하였다. 제조된 과립 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.9 mg을 첨가하고, 1 내지 3분 동안 계속 혼합시켜 제조하였다. 제조된 조성의 중량부는 표 3과 같다. 여기에 코팅기제인 오파드라이를 정제당 4.8 mg을 사용하여 코팅정을 제조하였다.
2) 실시예 7
먼저, 에탄올 20.0 mg에 하이드록시프로필셀룰로오스 3.5 mg를 용해시킨 용액을 제조하였다. 다음으로 로수바스타틴 10.4 mg, 에제티미브 10.0 mg, 유당수화물 79.0 mg, 저치환하이드록시프로필셀룰로오스 33.0 mg, 인산수소칼슘 11.0 mg 및 전분글리콜산나트륨 11.5 mg을 혼합시킨 혼합물을 제조한 후, 상기 용액을 조립시켜 습식 혼합물을 제조하였다. 습식 혼합물을 #12 내지 #25 메쉬 스크린에 통과시킨 다음, 오븐에서 건조시켰다. 건조된 과립을 #16내지 #30 메쉬 스크린에 통과시켜 과립 혼합물을 제조하였다. 제조된 과립 혼합물에 스테아르산 마그네슘 1.6 mg을 첨가하고, 1 내지 3분 동안 계속 혼합시켜 제조하였다. 제조된 조성의 중량부는 표 3과 같다. 여기에 코팅기제인 오파드라이를 정제당 4.8 mg을 사용하여 코팅정을 제조하였다.
3) 실시예 8 및 9
상기 실시예 7과 동일한 방법으로 제조하되, 첨가되는 성분들의 함량을 하기 표 3에 기재된 바와 같이 하여 제조하였다.
이하 표 3에는 상기 제조된 실시예 6 내지 9의 조성의 함량을 나타낸 것이며, 비교를 위하여, 실시예 3도 함께 나타내었다.
실시예 3 실시예 6 실시예 7 실시예 8 실시예 9
혼합 로수바스타틴칼슘 - 10.4 10.4 5.2 20.8
에제티미브 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
유당수화물 89.5 89.5 79.0 84.2 168.0
미결정셀룰로오스 26.3 26.3 - - -
저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 - - 33.0 33.0 66.0
인산수소칼슘 10.9 10.9 11.0 11.0 22.0
전분글리콜산나트륨 7.5 7.5 11.5 11.5 23.0
결합액 하이드록시프로필셀룰로오스 3.5 3.5 3.5 3.5 7.0
결합액 에탄올 20.0 20.0 20.0 20.0 40.0
활택제 스테아르산 마그네슘 1.9 1.9 1.6 1.6 3.2
총중량 149.6 160.0 160.0 160.0 320.0
상기 단위는 모두 mg 이다.
실험예 1: 용출시험
1) 에제티미브 용출 시험
상기 제조된 실시예 6 및 7을 사용하여, 하기의 조건으로 용출 시험을 실시하였으며, 대조군으로는 에제티미브 단일 제제인 이지트롤™을 사용하였다.
<시험 조건>
검체 : 실시예 6, 7 및 이지트롤™
용출시험액: pH 7.0 + SDS 0.5%, 900 ㎖, 37±0.5℃
용출방법: 대한약전 용출시험 제2법 (패들법), 분당 50 회전
상기 에제티미브 용출 시험의 결과를 하기 표 4 및 도 2에 나타내었다.
0분 5분 10분 15분 30분
실시예 6 평균 0.0 % 68.2 % 79.7 % 83.9 % 90.8 %
편차 0.0 6.2 4.0 3.7 3.0
실시예 7 평균 0.0 % 51.6 % 84.7 % 93.2 % 98.6 %
편차 0.0 7.2 2.5 2.4 3.1
이지트롤 평균 0.0 % 40.1 % 65.0 % 91.6 % 98.7 %
편차 0.0 0.2 27.9 7.8 0.8
상기 표 4 및 도 2에 나타난 바와 같이, 실시예 3에 로수바스타틴을 단순히 추가한 실시예 6의 복합제제의 경우에는 에제티미브의 용출이 다소 떨어짐(15분 및 30분)을 확인할 수 있었다. 반면, 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스를 추가한 실시예 7의 복합제제의 경우에는 용출이 이지트롤™과 거의 일치하였고, 용출 패턴도 거의 유사함을 확인할 수 있었다.
2) 로수바스타틴 용출 시험
상기 제조된 실시예 6 및 7을 사용하여, 하기의 조건으로 용출 시험을 실시하였으며, 대조군으로는 로수바스타틴 단일 제제인 크레스토™를 사용하였다.
<시험 조건>
검체: 실시예 6, 7 및 크레스토™
용출시험액: pH 6.6, 900 ㎖, 37±0.5℃
용출방법: 대한약전 용출시험 제2법 (패들법), 분당 50 회전
상기 로수바스타틴 용출 시험의 결과를 하기 표 5 및 도 3에 나타내었다.
0분 5분 10분 15분 30분
실시예 6 평균 0.0 % 86.0 % 91.2 % 92.5 % 96.0 %
편차 0.0 6.2 3.6 3.0 2.3
실시예 7 평균 0.0 % 100.9 % 102.8 % 102.6 % 102.3 %
편차 0.0 1.5 1.4 1.3 1.4
크레스토 평균 0.0 % 84.0 % 90.1 % 93.8 % 98.5 %
편차 0.0 3.6 5.1 5.5 3.6
상기 표 5 및 도 3에 나타난 바와 같이, 실시예 6 및 7 모두 크레스토™와 유사한 용출패턴을 나타내었으며, 실시예 7이 보다 용출이 우수함을 확인할 수 있었다.
실험예 2: 체내 동태 실험
실시예 7의 복합제제, 로수바스타틴 칼슘염 정제로 시판중인 크레스토™(로수바스타틴으로서 10 mg정) 및 에제티미브 정제로 시판중인 이지트롤™ 10 mg정의 체내 동태를 확인하기 위하여 군당 6마리씩 3군으로 나누어 18마리의 비글견을 대상으로, 동일한 조건에서 투여하고, 그 결과를 하기 표 6 및 7에 나타내었다.
<시험조건>
검체: 실시예 7의 복합제제, 크레스토™ 10 mg 정제, 이지트롤™ 10 mg 정제
군별 개체: 군당 6마리씩 3군, 총 18마리
투약: 제1군에는 실시예 7의 복합제제를 1회 단회 투여하였으며, 제2군에는 크레스토™ 10 mg 정제, 제3군에는 이지트롤™ 10 mg 정제를 각각 단회 투여하였다. 각 군의 구성은 비글견을 해당군에 무작위로 분배하여 투여군을 구성하였다.
AUC(ug.hr/ml) Cmax(ug/ml)
크레스토™ 281.95±197.93 51.75±19.2
실시예 7 244.21±109.97 63.1±21.5
AUC(ug.hr/ml) Cmax(ug/ml)
이지트롤™ 196.93±128.08 22.37±8.63
실시예 7 161.71±157.76 15.9±3.77
상기 표 6 및 7에 나타난 바와 같이, 실시예 7의 복합제제와 시판중인 크레스토™ 및 이지트롤™의 약력학적 동등성 시험결과, 최고혈중농도(Cmax)는 크레스토™ 및 이지트롤™과 실시예 7의 복합제제의 투여시 통계적으로 유의성 있는 차이가 없었다. AUC 수치 또한 실시예 7의 복합제제의 곡선하면적(AUC)과 통계적으로 유의성 있는 차이가 없었다. 이처럼 실시예 7의 복합제제는 각각의 대조군과 동등한 체내 동태를 발현하는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (12)

  1. HMG-CoA 리덕타제 억제제 5 내지 15 중량부;
    콜레스테롤 흡수 억제제 5 내지 15 중량부;
    전분글리콜산나트륨 4.5 내지 12 중량부; 및
    저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스 25 내지 35 중량부를 포함하는,
    약제학적 복합제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 로수바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제는 9 내지 11 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제는 에제티미브 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 콜레스테롤 흡수 억제제는 9 내지 11 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 전분글리콜산나트륨은 11 내지 12 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  7. 제1항에 있어서, 상기 저치환도 하이드록시프로필셀룰로오스는 30 내지 35 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  8. 제1항에 있어서, 상기 약제학적 복합제제는 인산수소칼슘을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 인산수소칼슘은 10 내지 15 중량부로 포함되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대한약전 용출시험 제2법(패들법)에 따라 pH 6.6 완충액(900 mL)에서 37±0.5℃ 용출시험의 시험조건 하에 분당 50 회전으로 시험한 경우, 30분 내에 상기 HMG-CoA 리덕타제 억제제가 85% 이상 용출되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 대한약전 용출시험 제2법(패들법)에 따라 pH 7.0 완충액(900 mL; 0.5% SDS)에서 37±0.5℃ 용출시험의 시험조건하에 분당 50 회전으로 시험한 경우, 15분 내에 상기 콜레스테롤 흡수 억제제가 80% 이상 용출되는 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 복합제제의 총 중량은 160 mg 내지 1000 mg인 것을 특징으로 하는, 약제학적 복합제제.
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