PL218999B1

PL218999B1 - Kompozycja farmaceutyczna zawierająca rosuwastatynę, sposób jej wytwarzania oraz stała postać leku zawierająca tę kompozycję

Info

Publication number: PL218999B1
Application number: PL388789A
Authority: PL
Inventors: Andrzej Ostrowicz
Original assignee: Biofarm Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością
Priority date: 2009-08-12
Filing date: 2009-08-12
Publication date: 2015-02-27
Also published as: PL388789A1

Description

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]-pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy w jego farmaceutycznie dopuszczalnej formie, także w formie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub odmiany tej soli, znany pod międzynarodową nazwą niezastrzeżoną (INN) rosuwastatyna, sposób wytwarzania tej kompozycji oraz stała postać leku zawierająca tę kompozycję.

Preparaty farmaceutyczne zawierające jako substancję czynną kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy, najczęściej stosowany w postaci soli wapniowej, działają hamująco na enzym - reduktazę 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (reduktazę HMG CoA). W ten sposób obniżają poziom lipidów oraz poziom „złego cholesterolu (LDL) we krwi i dlatego są stosowane jako leki w hiperlipidoproteinemii, hipercholesterolemii, a także w prewencji i leczeniu chorób sercowo-naczyniowych, szczególnie w miażdżycy tętnic i przewlekłej niewydolności serca.

Rosuwastatyna, podobnie jak większość innych substancji z grupy statyn, jest wrażliwa na działanie środowiskowych czynników destrukcyjnych i z tego powodu jest źródłem dużych trudności przy wytwarzaniu stałych postaci leku. Stały fragment cząsteczki wszystkich statyn, w postaci optycznie czynnego lipohydroksykwasu, może łatwo ulegać przede wszystkim trzem procesom chemicznym prowadzącym do powstawania niepożądanych zanieczyszczeń. Procesami tymi są: izomeryzacja do formy diastereoizomerycznej z udziałem atomu węgla C5, utlenienie grupy C5-hydroksylowej oraz laktonizacja, której towarzyszy wydzielenie cząsteczki wody. Zatem, podstawowym zadaniem substancji stabilizującej lub ich mieszaniny będzie zapobieżenie tym trzem procesom, a szczególnie ostatniemu z nich, który zachodzi z największym natężeniem i prowadzi do powstawania formy nieaktywnej farmakologicznie

Aby zapobiec procesowi laktonizacji rosuwastatyny, stosuje się ją w postaci soli, najczęściej soli wapniowej (2:1). Sposoby otrzymywania takiej soli, a także wytwarzania z jej udziałem produktów farmaceutycznych przedstawiono w opisie patentowym EP 0 521 471, następnie w publikacjach WO 03/016317 i WO 2004/014872 oraz ich polskich odpowiednikach: PL370407 i PL375296, a także w publikacjach WO 2004/052867 oraz WO 2004/108691 i ich odpowiednikach: EP 1 578 733 oraz EP 1 633 727. W celu przeciwdziałania przemianom rosuwastatyny stosowanej jako substancja czynna w stałych postaciach leku, opracowano sposoby stabilizowania takich wyrobów. Polegają one głównie na dodawaniu do wytwarzanych produktów substancji o działaniu przeciwutleniającym oraz substancji alkalizujących. Wykorzystanie trójzasadowego fosforanu wapnia przedstawiono w opisie patentowym PL196808 i jego odpowiednikach: EP 1 223 918 oraz EP 1 251 831. Zastosowanie niektórych kwasów karboksylowych jako antyutleniaczy w postaciach leku z rosuwastatyną opisano w publikacji WO 01/62230, natomiast w publikacji WO 2004/071403 i jej odpowiedniku EP 1 594 474 pokazano ochronę rosuwastatyny poprzez powlekanie jej cząstek powłoczką zawierającą substancje buforujące i alkalizujące w postaci niektórych kwasów karboksylowych i ich soli. Według opisu przedstawionego w WO 2006/006021 stabilizujący wpływ na rosuwastatynę wywierają również związki z grupą aminową i/lub amidową. Publikacja WO 2008/035128 ujawnia kompozycje farmaceutyczne amorficznej soli wapniowej rosuwastatyny, które ochrania się stosując wodorotlenek magnezu i/lub octan wapnia lub zamiast octanu wapnia używa się glukonianu wapnia lub glicerofosforanu wapnia lub wodorotlenku glinu.

Przedmiotem niniejszego wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]-pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy, znany pod międzynarodową nazwą niezastrzeżoną (INN) rosuwastatyna, w jego farmaceutycznie dopuszczalnej formie, także w formie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub odmiany tej soli, oraz składnik lub składniki stabilizujące, charakteryzująca się tym, że składnik lub składniki stabilizujące stanowi sól wapniowa lub sól magnezowa kwasu cytrynowego lub mieszanina tych soli.

Korzystnie zawartość składnika lub składników stabilizujących wynosi od 0,5% do 80,0% wagowych.

Korzystniej zawartość składnika lub składników stabilizujących wynosi od 5,0% do 50,0% wagowych.

Korzystniej zawartość składnika lub składników stabilizujących wynosi od 15,0% do 35,0% wagowych.

Korzystnie kompozycja dodatkowo zawiera jedną lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie substancji pomocniczych, szczególnie substancji wypełniających, rozsadzających i poślizgowych.

Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania określonej powyżej kompozycji farmaceutycznej polegający na tym, że kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonyPL 218 999 B1 lo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy, w jego farmaceutycznie dopuszczalnej formie, także w formie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub odmiany tej soli, wraz ze składnikiem lub składnikami stabilizującymi, które stanowi sól wapniowa lub sól magnezowa kwasu cytrynowego lub mieszanina tych soli, poddaje się procesowi granulacji jednym ze znanych sposobów dopuszczalnych technologicznie, korzystnie przez fluidyzację, po czym granulat ewentualnie poddaje się mieleniu i/lub homogenizacji.

Przedmiotem wynalazku jest również stała postać leku zawierająca skuteczną farmakologicznie ilość określonej powyżej kompozycji farmaceutycznej charakteryzująca się tym, że zawiera kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy w jego farmaceutycznie dopuszczalnej formie, także w formie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub odmiany tej soli, oraz składnik lub składniki stabilizujące, które stanowi sól wapniowa lub sól magnezowa kwasu cytrynowego lub mieszanina tych soli, przy czym postać tę stanowi tabletka, tabletka powlekana, tabletka modyfikowana, kapsułka twarda, kapsułka miękka, granulat lub inna dopuszczalna postać do podawania doustnego, bezpośredniego lub po uprzednim rozpuszczeniu lub rozproszeniu w dopuszczalnym farmaceutycznie płynie, a jako substancje pomocnicze korzystnie zawiera co najmniej jeden środek wiążący, co najmniej jeden środek wypełniający, co najmniej jeden środek rozsadzający oraz, co najmniej jeden środek poślizgowy.

Korzystnie zawartość składnika lub składników stabilizujących w stałej postaci leku określonej powyżej wynosi od 0,5% do 80,0% wagowych, korzystnie od 5,0% do 50,0% wagowych, a zwłaszcza od 15,0% do 35,0% wagowych.

Ponadto stała postać leku określona powyżej może zawierać dodatkowe substancje pomocnicze o właściwościach wypełniających, wiążących, rozsadzających, antyutleniających, modyfikujących i innych - niezbędnych dla danej postaci leku.

Kompozycja według wynalazku charakteryzuje się stabilnością istotnie wyższą od stabilności samej rosuwastatyny, utrzymuje pożądany odczyn pH, dlatego może być z powodzeniem wykorzystywana do wytwarzania równie stabilnych i odpornych na działanie środowiskowych czynników destrukcyjnych stałych postaci leku zawierających tę substancję czynną. Stałe postacie leku według wynalazku mają pożądaną trwałość, zgodną z odpowiednimi wymaganiami dla tego typu form leku. Obecność składnika stabilizującego według wynalazku umożliwia nie tylko dogodne wytwarzanie stałych postaci leku, lecz również składowanie i przechowywanie, tak kompozycji farmaceutycznej jak i leków.

Zgodna z wynalazkiem stała postać leku może być wytwarzana przy użyciu technik i sposobów postępowania znanych ze stanu techniki w odniesieniu do innych kompozycji farmaceutycznych, np. poprzez mieszanie składników na sucho, granulację na mokro, granulację rozpyłową, fluidyzacyjną i innymi sposobami dopuszczalnymi dla tego typu substancji.

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady, które nie ograniczają zakresu i istoty samego wynalazku.

P r z y k ł a d I

Kompozycja farmaceutyczna w formie granulatu, który stanowi jednocześnie jedną z dopuszczalnych postaci farmaceutycznych, o składzie:

Sól wapniowa rosuwastatyny 8,76% wagowych,

D-Mannitol 17,51%,

Cytrynian trójwapniowy czterowodny 36,52%,

Celuloza mikrokrystaliczna typ 101 35,03%,

Hydroksypropyloceluloza 2,19%, sporządzona została w procesie technologicznym granulowania fluidalnego przez mieszanie złoża zawierającego substancję czynną w ilości 154 g, D-mannitol w ilości 307 g, celulozę mikrokrystaliczną w ilości 614 g oraz cytrynian trójwapniowy czterowodny w ilości 614 g i natryskiwanie na tę mieszaninę z szybkością 15±3 g/min przygotowanego oddzielnie 10% (masa/masa) roztworu wodnego hydroksypropylocelulozy w ilości 37 g i cytrynianu trójwapniowego czterowodnego w ilości 25 g. Otrzymany granulat suszono fluidalnie w temperaturze (55±15)°C do momentu, gdy sumaryczna zawartość wody w produkcie osiągnęła wartość mniejszą niż 2% wagowe.

P r z y k ł a d II

Sól wapniowa rosuwastatyny 8,76% wagowych (154 g),

D-Mannitol 17,51% (307 g)

Cytrynian trójwapniowy czterowodny 36,52% (614 g + 25 g),

PL 218 999 B1

Celuloza mikrokrystaliczna typ 101 34,15% (599 g),

Hydroksypropyloceluloza 2,19% (37 g),

Krzemionka koloidalna 0,88%, (15 g), sporządzona została jak w Przykładzie I, przy czym przesianą przez sito o średnicy oczek 1 mm krzemionkę koloidalną dodano do złoża.

P r z y k ł a d III

Sól wapniowa rosuwastatyny	8,76% wagowych,
D-Mannitol	17,51%,
Cytrynian trójwapniowy czterowodny	24,84%,
Cytrynian trójmagnezowy bezwodny	11,68%,
Celuloza mikrokrystaliczna typ 101	34,15%,
Hydroksypropyloceluloza	2,19%,
Krzemionka koloidalna	0,88%,
sporządzona została w procesie technologicznym granulowania fluidalnego przez mieszanie zło-

ża zawierającego substancję czynną w ilości 154 g, D-mannitol w ilości 307 g, celulozę mikrokrystaliczną typ 101 w ilości 599 g, krzemionkę koloidalną w ilości 15 g, cytrynian trójmagnezowy bezwodny w ilości 205 g oraz cytrynian trójwapniowy czterowodny w ilości 410 g i natryskiwanie na tę mieszaninę z szybkością 15±3 g/min przygotowanego oddzielnie 10% (masa/masa) roztworu wodnego hydroksypropylocelulozy w ilości 37 g i cytrynianu trójwapniowego czterowodnego w ilości 25 g. Dalej postępowano jak w Przykładzie I.

P r z y k ł a d IV

Tabletki powlekane zawierające kompozycję farmaceutyczną w formie granulatu, którego opis zawarto w Przykładzie I, wytworzono rozdrabniając ten granulat w młynie stożkowym tak, by więcej niż

80% cząstek miało średnicę mniejszą niż 425 μm, a następnie zmieszano go z laktozą jednowodną i stearynianem magnezu w proporcjach:

Granulat według Przykładu I 74,06% wagowych,

Laktoza jednowodna 25,00%,

Stearynian magnezu 0,94%.

Mieszaninę poddano tabletkowaniu na szybkoobrotowej tabletkarce rotacyjnej wytwarzając tabletki płaskie, okrągłe o średnicy 7 mm, masie 160 mg i twardości ~90 N. Następnie tabletki powleczono uprzednio przygotowaną mieszaniną otoczkującą używając w tym celu roztworu preparatu Opadry AMB w średniej ilości 5,00 mg na jedną tabletkę.

Wytworzone tabletki zapakowano w blistry typu Alu/Alu i poddano badaniom stabilności w standaryzowanych testach starzenia w celu potwierdzenia skuteczności-działania stabilizującego użytej wapniowej soli organicznej.

Zawartość poszczególnych zidentyfikowanych zanieczyszczeń oraz ich sumy w wytworzonych tabletkach podczas ich przechowywania zmieniała się w sposób niżej przedstawiony:

Warunki przechowywania	Czas [miesiące]	Zawartość zanieczyszczeń w %
Izomer 3R,5R	5-Ketokwas	Lakton	Suma
Starzenie długoterminowe	0	0,106	0,685	0,072	0,984
3	0,093	0,573	0,364	1,208
6	0,115	0,616	0,447	1,321
Warunki pośrednie	0	0,106	0,685	0,072	0,984
3	0,126	0,660	0,520	1,416
6	0,127	0,699	0,871	1,820
Starzenie przyspieszone	0	0,106	0,685	0,072	0,984
3	0,099	0,731	1,261	2,338
6	0,141	0,789	2,081	3,344

PL 218 999 B1

W odpowiednich tabletkach wytworzonych bez dodatku działającej stabilizująco organicznej soli wapnia, średnia zawartość wymienionych zanieczyszczeń po analogicznych okresach przechowywania była około 3 - 5-krotnie większa.

P r z y k ł a d V

80% cząstek miało średnicę mniejszą niż 425 μm, a następnie zmieszano go z Prosolvem SMCC90 i stearynianem magnezu w proporcjach:

Granulat według Przykładu I 74,06% wagowych,

Prosolv SMCC90 (mieszanka celulozy krystalicznej z krzemionką koloidalną 39:1) 25,00%,

Stearynian magnezu 0,94%.

Wytworzone tabletki zapakowano w blistry typu Alu/Alu i poddano badaniom stabilności w standaryzowanych testach starzenia w celu potwierdzenia skuteczności działania stabilizującego użytej wapniowej soli organicznej. Zawartość poszczególnych zidentyfikowanych zanieczyszczeń oraz ich sumy w wytworzonych tabletkach podczas ich przechowywania zmieniała się w sposób niżej przedstawiony:

Warunki przechowywania	Czas [miesiące]	Zawartość zanieczyszczeń w %
Izomer 3R,5R	5-Ketokwas	Lakton	Suma
Starzenie długoterminowe	0	0,105	0,506	0,084	0,772
3	0,097	0,584	0,569	0,847
6	0,115	0,541	0,761	1,567
Warunki pośrednie	0	0,105	0,506	0,084	0,772
3	0,095	0,577	0,823	1,607
6	0,122	0,556	1,127	1,910
Starzenie przyspieszone	0	0,105	0,506	0,084	0,772
3	0,091	0,522	1,648	2,553
6	0,124	0,498	1,972	3,344

P r z y k ł a d VI

Tabletki powlekane zawierające kompozycję farmaceutyczną w formie granulatu, którego opis zawarto w Przykładzie II, wytworzono rozdrabniając ten granulat w młynie stożkowym tak, by więcej niż 80% cząstek miało średnicę mniejszą niż 425 μm, a następnie zmieszano go z laktozą jednowodną i stearynianem magnezu w proporcjach:

Granulat według Przykładu II 74,06% wagowych,

Laktoza jednowodna 25,00%,

Stearynian magnezu 0,94%.

PL 218 999 B1

Warunki przechowywania	Czas [miesiące]	Zawartość zanieczyszczeń w %
Izomer 3R,5R	5-Ketokwas	Lakton	Suma
Starzenie długoterminowe	0	0,093	0,458	0,058	0,676
3	0,091	0,489	0,312	0,998
6	0.102	0,501	0,383	1,120
Warunki pośrednie	0	0,093	0,458	0,058	0,676
3	0,096	0,498	0,512	1,255
6	0,110	0,533	0,701	1,477
Starzenie przyspieszone	0	0,093	0,458	0,058	0,676
3	0,096	0,568	1,561	2,385
6	0,114	0,515	1,899	2,810

P r z y k ł a d VII

Tabletki powlekane zawierające kompozycję farmaceutyczną w formie granulatu, którego opis zawarto w Przykładzie II, wytworzono rozdrabniając ten granulat w młynie stożkowym tak, by więcej niż

Granulat według Przykładu II 74,06% wagowych,

Stearynian magnezu 0,94%.

Wytworzone tabletki zapakowano w blistry typu Alu/Alu i poddano badaniom stabilności w standaryzowanych testach starzenia w celu potwierdzenia skuteczności działania stabilizującego użytej wapniowej soli organicznej.

Warunki przechowywania	Czas [miesiące]	Zawartość zanieczyszczeń w %
Izomer 3R,5R	5-Ketokwas	Lakton	Suma
Starzenie długoterminowe	0	0,104	0,505	0,054	0,737
3	0,093	0,588	0,215	1,025
6	0,115	0,564	0,315	1,113
Warunki pośrednie	0	0,104	0,505	0,054	0,737
3	0,098	0,597	0,439	1,246
6	0,120	0,584	0,788	1,659
Starzenie przyspieszone	0	0,104	0,505	0,054	0,737
3	0,098	0,580	0,992	1,794
6	0,116	0,534	1,392	2,206

PL 218 999 B1

P r z y k ł a d VIII

Tabletki powlekane zawierające kompozycję farmaceutyczną w formie granulatu, którego opis zawarto w Przykładzie III, wytworzono rozdrabniając ten granulat w młynie stożkowym tak, by więcej niż 80% cząstek miało średnicę mniejszą niż 425 μm, a następnie zmieszano go z Prosolvem SMCC90 i stearynianem magnezu w proporcjach:

Granulat według Przykładu III 74,06% wagowych,

Prosolv SMCC90 ( mieszanka celulozy krystalicznej z krzemionką koloidalną 39:1) 25,00%,

Stearynian magnezu 0,94%.

Wytworzone tabletki zapakowano w blistry typu Alu/Alu i poddano badaniom stabilności w standaryzowanych testach starzenia w celu potwierdzenia skuteczności działania stabilizującego użytej mieszaniny organicznych soli wapnia i magnezu.

Warunki przechowywania	Czas [miesiące]	Zawartość zanieczyszczeń w %
Izomer 3R,5R	5-Ketokwas	Lakton	Suma
Starzenie długoterminowe	0	0,102	0,501	0,079	0,758
3	0,099	0,574	0,522	1,247
6	0,110	0,555	0,534	1,387
Warunki pośrednie	0	0,102	0,501	0,079	0,758
3	0,103	0,566	0,620	1,400
6	0,127	0,574	1,001	1,808
Starzenie przyspieszone	0	0,102	0,501	0,079	0,758
3	0,109	0,552	1,444	2,345
6	0,121	0,594	1,798	2,821

W odpowiednich tabletkach wytworzonych bez dodatku działającej stabilizująco mieszaniny organicznych soli wapnia i magnezu, średnia zawartość wymienionych zanieczyszczeń po analogicznych okresach przechowywania była około 3-5-krotnie większa.

Claims

1. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy, znany pod międzynarodową nazwą niezastrzeżoną (INN) rosuwastatyna, w jego farmaceutycznie dopuszczalnej formie, także w formie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub odmiany tej soli, oraz składnik lub składniki stabilizujące, znamienna tym, że składnik lub składniki stabilizujące stanowi sól wapniowa lub sól magnezowa kwasu cytrynowego lub mieszanina tych soli.

2. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że zawartość składnika lub składników stabilizujących wynosi od 0,5% do 80,0%o wagowych.

3. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawartość składnika lub składników stabilizujących wynosi od 5,0%o do 50,0% wagowych.

4. Kompozycja według zastrz. 2, znamienna tym, że zawartość składnika lub składników stabilizujących wynosi od 15,0% do 35,0% wagowych.

5. Kompozycja według zastrz. 1, znamienna tym, że dodatkowo zawiera jedną lub więcej dopuszczalnych farmaceutycznie substancji pomocniczych, szczególnie substancji wypełniających, rozsadzających i poślizgowych.

PL 218 999 B1

6. Sposób wytwarzania kompozycji farmaceutycznej określonej w jednym z zastrzeżeń od 1 do 5, znamienny tym, że kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)-6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy, w jego farmaceutycznie dopuszczalnej formie, także w formie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub odmiany tej soli, wraz ze składnikiem lub składnikami stabilizującymi, które stanowi sól wapniowa lub sól magnezowa kwasu cytrynowego lub mieszanina tych soli, poddaje się procesowi granulacji jednym ze znanych sposobów dopuszczalnych technologicznie, korzystnie przez fluidyzację, po czym granulat ewentualnie poddaje się mieleniu i/lub homogenizacji.

7. Stała postać leku zawierająca skuteczną farmakologicznie ilość kompozycji farmaceutycznej określonej w jednym z zastrzeżeń od 1 do 5, znamienna tym, że zawiera kwas (E)-7-[4-(4-fluorofenylo)6-izopropylo-2-[metylo(metylosulfonylo)amino]pirymidyn-5-ylo]-(3R,5S)-3,5-dihydroksyhept-6-enowy w jego farmaceutycznie dopuszczalnej formie, także w formie jego farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub odmiany tej soli, oraz składnik lub składniki stabilizujące, które stanowi sól wapniowa lub sól magnezowa kwasu cytrynowego lub mieszanina tych soli, przy czym postać tę stanowi tabletka, tabletka powlekana, tabletka modyfikowana, kapsułka twarda, kapsułka miękka, granulat lub inna dopuszczalna postać do podawania doustnego, bezpośredniego lub po uprzednim rozpuszczeniu lub rozproszeniu w dopuszczalnym farmaceutycznie płynie, a jako substancje pomocnicze korzystnie zawiera co najmniej jeden środek wiążący, co najmniej jeden środek wypełniający, co najmniej jeden środek rozsadzający oraz co najmniej jeden środek poślizgowy.

8. Stała postać leku według zastrz. 7, znamienna tym, że zawartość składnika lub składników stabilizujących wynosi od 0,5% do 80,0% wagowych, korzystnie od 5,0% do 50,0% wagowych, a zwłaszcza od 15,0% do 35,0% wagowych.