KR20100051667A

KR20100051667A - 약제학적 조성물 및 그의 제조방법

Info

Publication number: KR20100051667A
Application number: KR1020107003819A
Authority: KR
Inventors: 아마르 룰라; 게나 말호트라
Original assignee: 씨아이피엘에이 엘티디.
Priority date: 2007-07-27
Filing date: 2008-07-28
Publication date: 2010-05-17
Also published as: CA2694378A1; AU2008281640A1; WO2009016358A3; JP2010534644A; US20100204195A1; WO2009016358A2; EP2182925A2

Abstract

무정형의 HMG CoA 환원효소 저해제, 특히 무정형의 아토르바스타틴(Atorvastatin)이 개시된다. 또한 콜레스테롤 흡수 저해제 또는 피브레이트와 조합된 무정형의 HMG CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 조합이 개시되어 있다. 또한 고온 용융 압출 공정을 이용하여 상기 조성물을 제조하는 방법이 개시된다.

Description

약제학적 조성물 및 그의 제조방법 {Pharmaceutical compositions and process for making them}

본 발명은 하나 이상의 무정형의 콜레스테롤 저하제를 포함하는 약제학적 조성물들에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 약제학적 조성물의 제조를 위한 방법에 관한 것이다.

콜레스테롤은 신체에 유익할 수도 있고 해로울 수도 있는 화학물질이다. 바람직한 측면으로는, 콜레스테롤은 세포의 구조 및 호르몬의 생성에 중요한 역할을 한다. 그러나 혈중에 지나치게 많은 양의 콜레스테롤이 있는 경우 심혈관계 질환을 초래할 수 있다. 고밀도지질단백(high-density lipoprotein, HDL) 콜레스테롤 또는 "좋은 콜레스테롤"이라 불리는 종류의 콜레스테롤은 이러한 문제점들의 위험성을 실질적으로 낮춰주지만, 다른 종류인 저밀도지질단백(low-density lipoprotein, LDL) 콜레스테롤 또는 "나쁜 콜레스테롤"은 인체 건강을 위협하는 종류이다. 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증은 혈중 콜레스테롤과 지질의 수치가 과도하게 상승된 상태로, 죽상경화증 및 관상동맥 심질환의 발병에 있어 위험인자로 잘 알려져 있다.

수십년에 걸쳐 혈중 콜레스테롤의 상승은 관상동맥심질환(coronary heart disease (CHD))의 주된 위험인자로서 알려져 왔으며, 많은 연구결과들이 CHD의 발병 위험성은 지질 강하 요법에 의해 감소될 수 있음을 보여주었다. 1987년 이전에는, 지질 강하 수단(armamentarium)은 저포화지방 및 저콜레스테롤 식단, 담즙산 격리제(sequestrant)(콜레스티라민(cholestyramine)과 콜레스티폴(colestipol)), 니코틴산(니아신(niacin)), 피브레이트(fibrate) 및 프로뷰콜(probucol)에만 국한되어 있었다. 불행히도 이러한 모든 치료제들은 제한적인 효능 또는 내약성(tolerability)을 갖거나, 양자 모두에 해당한다. HDL(high density lipoprotein) 콜레스테롤의 증가에 수반된 실질적인 LDL 콜레스테롤의 감소는 니코틴산의 존재 또는 부재하의 지질강하 식단 및 담즙산 격리제의 조합에 의해 얻어질 수 있다. 그러나, 이 요법은 행하거나 감내하기 쉽지 않으며, 따라서 전문적인 지질 클리닉에 의한 경우를 제외하고는 성공적이지 못한 경우가 빈번했다. 피브레이트는 HDL 콜레스테롤의 증가 및 중성지방의 실질적 감소와 더불어 LDL 콜레스테롤의 적당한 감소를 가져오며, 우수한 내약성을 가지므로 보다 널리 사용되어왔다. 프로뷰콜은 LDL 콜레스테롤의 경미한 감소만을 야기하며 또한 HDL 콜레스테롤을 감소시키는데, HDL 콜레스테롤 수치와 CHD 위험도는 뚜렷한 역관계를 나타내므로 이는 일반적으로 바람직하지 않은 것으로 여겨진다. 1987년 처방 가능하게 된 최초의 HMG-CoA 환원효소 저해제 로바스타틴(lovastatin)의 도입과 함께, 의사들은 최초로거의 유해작용 없이도 혈장 콜레스테롤의 큰 감소를 얻을 수 있게 되었다.

사용 가능한 다양한 종류의 콜레스테롤 저하제들이 있다.

그러한 종류의 하나로서 HMG-CoA 환원효소 저해제가 있는데, 종종 "스타틴(statin)"으로 불리우며, 이들은 간에 의한 콜레스테롤 생성을 감소시켜 혈중 콜레스테롤 수치를 낮춘다. 스타틴은 간에 있는 HMG-CoA 환원효소(hydroxy-methylglutaryl-coenzyme A reductase, HMG-CoA reductase)를 차단한다.

학술적으로는, 스타틴은 HMG-CoA 환원효소 저해제로 지칭된다. 스타틴은 고지혈증의 치료 또는 예방 약물로 널리 알려져 있다. 스타틴은 이용 가능한 가장 효과적인 콜레스테롤 저하제이며, 최근에는 고 콜레스테롤 환자에게 도움이 되는 것 이상의 유용성으로 점차 주목받아 왔다. 이 그룹의 약물은 하기를 포함한다: 아토르바스타틴(atorvastatin); 세리바스타틴(cerivastatin); 플루바스타틴(fluvastatin); 로바스타틴(lovastatin); 프라바스타틴(pravastatin); 심바스타틴(simvastatin); 및 로수바스타틴(rosuvastatin) 등.

아토르바스타틴 칼슘(Atorvastatin calcium)은 [R-(R*, R*)]-2-(4-플루오로페닐)-(베타), [델타]-디히드록시-5-(l- 메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵타노익산 이며 칼슘(2:1)염 삼수화물이다. 새로운 화학적 물질(chemical entity)로서의 아토르바스타틴 칼슘dl US 5273995에 기재되어 있다.

스타틴을 이용한 치료는 LDL 콜레스테롤의 현저한 저하를 초래한다. 이는 심혈관계 질병율과 사망율에 있어 현저한 감소를 야기한다. 그러나, 낮은 LDL 콜레스테롤 수치에도 불구하고, 당뇨와 대사성 증후군을 갖는 환자들은 상대적으로 높은 심혈관계 발병율(cardiovascular event rate)이 유지되는데, 이는 주로 높은 중성지방과 저밀도 LDL 및 낮은 HDL을 특징으로 하는 동맥경화유발성 이상지질혈증의 존재에 기인한 것이다. 피브레이트를 이용한 치료는 혈장 중성지방의 실질적 감소를 가져오며, 보통 약간의 LDL 콜레스테롤의 감소 및 HDL 콜레스테롤 농도의 증가와도 관련이 있다. 중요한 임상적 과제는 유해반응의 증가 없이 최적의 치료요법으로 잔존하는 관상동맥질환(CAD) 위험을 감소시키는데 있다.

또다른 종류(class)의 약물, 즉 콜레스테롤 흡수 저해제로도 알려져 있는 에제티미브와 같은 특정한 수산기 치환 아제티디논(azetidinone)(미국 특허 제 5,767,115호 및 재발행 특허 제 37721호에 기재되어 있음)은, 죽상경화증의 치료 및 예방에 있어 콜레스테롤 저하제로서 유용한 것으로 알려졌다. 콜레스테릴 에스테르는 죽상경화성 병변의 주된 성분이며, 동맥벽세포에서 콜레스테롤의 주 저장형태이다. 따라서 콜레스테릴 에스테르 형성의 저해 및 혈중 콜레스테롤의 감소는 죽상경화성 병변 형성의 진행을 저해하고 동맥혈관벽에 콜레스테릴 에스테르가 축적되는 것을 감소시키며, 식이 콜레스테롤(dietary cholesterol)의 장내흡수를 방해할 가능성이 있다.

"피브레이트(fibrate)"는 간의 VLDL(혈액에서 순환하는 중성지방 운반입자)생성을 감소시키고 혈액으로부터 중성지방의 제거를 촉진시킴으로서 혈중 중성지방 수치를 낮추는 약물 종류이다. 피브레이트는 혈중 HDL 콜레스테롤 수치를 증가시키는데 또한 적당히 효과적이다; 그러나 이들은 LDL을 낮추는데에는 효과가 없다. 피브레이트는 고지혈증의 치료 또는 예방 약물로서 널리 알려져 있다. US20050171207는 R-플루르비프로펜과 HMG CoA 환원효소 저해제의 조합을 포함하는 약제학적 조성물과 알츠하이머 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.

WO2005097191는 광학적으로 순수한 (S)-암로디핀(amlodipine)과 HMG CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 출원은 또한 광학적으로 순수한 (S)-암로디핀(amlodipine)과 콜레스테롤 흡수 저해제를 포함하는 조성물을 개시한다.

WO03013608은 피브레이트와 스타틴을 포함하는 반고형 투여 제형을 개시한다. 그러나 제조과정은 구성성분을 녹이고 캡슐에 충전시키는 단계를 포함하는데, 이는 일부 활성성분에 유해하다. 또한 반고형 지질에 기초한 제형의 품질 평가는 매우 어려운데, 이는 시험관내(in-vitro) 용해시험이 거의 도움이 되지 않기 때문이다. 실제로, 상기 발명에서 주어진 종류의 제형에 있어서, 용해성과 생체이용률 간의 시험관내/생체내(in vitro/in vivo) 상관관계는 매우 낮다. 오로지 사람을 대상으로 한 약물동력학적 연구결과들만이 약물의 생체이용률의 판단에 있어 신뢰할만 하다.

US6534088은 계면활성물질인 인지질에 의해 안정화된 고체 페노피브레이트의 미세입자(microparticles) 형태로 경구 스타틴과 페노피브레이트를 포함하는, 경구투여용 약제학적 조성물을 개시한다. 미세입자는 투여제형태로 주어진 약물의 생체이용률이 증대될 수 있도록 균질화(homogenation), 미세유동화(microfluidation), 고온 용융 미세유동화(hot melt microfluidation) 및 초음파분해(sonication)와 같은 과정을 통해 제조되었다. 그러나 상기 발명의 제형은 활성성분 외에도 다양한 부형제를 포함한다. 또한 미세입자의 제조방법은 일부 성분들의 불활성화를 초래할 수 있다.

US2007099891 표지는 스타틴 및/또는 에제티미브 및 ACAT 저해제(아실 코엔자임 A 콜레스테롤 O 아실 트랜스퍼라제 저해제)를 포함하는 약제학적 조성물을 ㄱ개시한다.

US7229982는 에제티미브(ezetimibe), 심바스타틴, BHA 및 시트르산을 특정한 농도로 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

환경적 영향은 약제학적 투여 제형 내의 활성 물질을 분해시킬 수 있을 뿐만 아니라, 투여 제형 내의 부형제도 분해시킬 수 있다. 후자의 분해 산물은, 약제학적 투여 제형 내의 활성 물질의 분해반응을 유발시키는 반응 부위로 기능할 수 있다.

활성 물질에 영향을 미치는 환경적 인자들로는, 예를 들면, 온도, 습도, 빛(자외선) 및 산소나 이산화탄소 등 주변에 존재하는 기체가 있을 수 있다. 중요한 인자는 환경의 수소이온농도(pH), 즉 환경의 산도 또는 알칼리도 (예를 들면, 산, 알칼리, 염, 금속산화물) 및 주위 매질이나 활성 물질(자유라디칼, 중금속) 등의 반응성에 영향을 미치는 물질들의 존재이다.

산화에 기인한 활성 물질의 분해를 예방 또는 감소시키기 위해, 과산화물(이들의 생성은 분해를 야기한다)의 형성을 감소시키는 항산화제(antioxidant)의 사용; 또는 금속성 불순물들의 완화를 위한 제형으로의 킬레이트화제(chelating agent)의 첨가와 같은 다양한 접근 방법들이 이용된다.

따라서 약제학적 보조제로서 최적의 부형제의 내포(incorporation)에 의해 활성 물질의 분해 위험을 최소화하는 약제학적 조성물이 요구된다.

본 발명자들은 첨가제들(즉, 항산화제 및 킬레이트화제)이 포함되지 않은 상태에서도 안정하게 존재할 수 있는 약제학적 조성물을 개발했고, 상기 조성물은 활성 물질의 분해에 대해 안정적이다.

무정형의 활성 물질들이 결정형에 비해 용해성이 뛰어나고 용해속도가 빨라서 생체이용률이 더 높음은 잘 알려져 있다. 결정형 대비 무정형의 활성 물질의 이점은 특히 용해도가 낮은 물질들, 예를 들어 아토르바스타틴 칼슘의 경우 자명하며, 활성 물질의 보다 우수한 생체이용률에서도 명백히 나타난다.

무정형 물질이 결정형보다 빠르게 잘 녹으며, 이는 신체 내 활성 물질의 생체이용률에 있어 중요한 요소이기 때문에, 무정형 활성 물질을 포함하는 약제학적 제형의 사용은 결정형 물질을 포함하는 약제학적 제형에 비해 유리하다. 활성 물질의 안정성이 그것이 존재하는 결정다형에 의존하며 무정형이 결정형에 비해 덜 안정하고 열, 빛, 습기 및 낮은 pH에 더욱 민감하다는 것이 잘 알려져 있다. 이러한 모든 요소들은 무정형 물질을 포함하는 약제학적 제형의 안정성에 있어 핵심적인 중요성을 띤다. 활성 물질의 분해과정에서 생성된 불순물들은 활성 물질의 치료효과를 감소시키며 또한 불필요한 분해 산물로 신체에 필요 이상의 부담을 지운다.

아토르바스타틴 칼슘은 무정형 또는 특허출원 WO 97/3958; WO 97/3959; WO 01/36384; WO 02/41834; WO 02/43732; WO 02/51804; 및 WO 02/57229에 개시되어 있는 상이한 결정형들로 존재할 수 있다. 무정형의 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 방법은 특허출원 WO 97/3960; WO 00/71116; WO 01/28999; WO 01/42209; WO 02/57228; 및 WO 02/59087에 상술되어 있다.

US 7151183은 결정형을 아세톤에 용해시키는 단계, 및 아세톤으로부터 무정형을 회수하는 단계에 의해 무정형의 아토르바스타틴 칼슘을 제조하는 방법에 관한 것이다.

US7230120은 메탄올을 사용하여 아토르바스타틴을 제조하는 방법을 기술한다,

US6528660은 비수산기(non-hydroxylic) 용매에 아토르바스타틴 칼슘 결정을 용해하는 단계, 및 비극성 탄화수소 반용매(anti-solvent)를 가하여 무정형의 아토르바스타틴 칼슘을 침전시키는 단계에 관한 것이다.

US20070066835는 염을 물과 수혼화성 유기용매의 혼합물에 용해시켜 무정형을 만드는 방법에 관한 것이다.

특허 및 관련된 기타 문헌으로부터 아토르바스타틴 칼슘은 열, 습기, 빛 및 아토르바스타틴 칼슘이 카르복시산형에서 락톤형으로 전환될 정도의 낮은 pH에 민감한 불안정한 물질이라는 것이 알려져 있다(미국 특허 제 5,686,104호). 아토르바스타틴 칼슘의 불안정성 문제는 약제학적 조성물에 알칼리화제나 완충제를 첨가하여 락톤형으로 전환시키는데 착안하여 아토르바스타틴 칼슘의 안정화에 주안점을 두고 약제학적 제형에 부형제를 첨가함으로서 해결되었다(WO 00/35425; WO 94/16603). 특허출원 WO 01/93860에 상술된 바와 같이 합성의 마지막 단계에서 알칼리 안정화된 물질(alkaline stabilized substance)을 제조하기 위해 알칼리성 물질 또는 완충용액이 첨가되는 것인 활성 물질을 안정화하기 위한 과정이 알려졌다.

US20040077708은 무정형의 아토르바스타틴 칼슘 및 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 결정형 활성 물질을 포함하는 약제학적 제형과 동등하고 및/또는 더 뛰어난 안정성을 얻기 위해 불활성 기체에서의 엄격한 저장조건을 요구하는 것인 안정한 약제학적 제형의 제조방법에 관한 것이다.

지금까지, 아토르바스타틴 칼슘, 에제티미브 및 페노피브레이트을 포함하는 적절하고 유용한 약제학적 조성물은 설명된 바 없었다.

그러므로, 무정형 활성 물질을 포함하는 안정한 약제학적 조성물의 제조에 대한 요구가 있다. 따라서 본 발명은, 무정형이 결정형에 비해 우수한 생체이용률을 나타내어 보다 유용한바, 무정형의 물질을 포함하며, 간단하고 경제적으로 편리한 공정에 따라 제조되는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명의 목적은 종래기술의 문제점을 해결하기 위해 신규한 약제학적 제형 및 그의 제조방법을 제공하는 것이다. 본 발명은, 아토르바스타틴 칼슘, 에제티미브, 페노피브레이트 등과 같은 하나 이상의 무정형의 콜레스테롤 저하제를 포함하는 약제학적 조성물의 제조를 가능하게 한다.

본 발명은 하나 이상의 무정형 콜레스테롤 저하제를 포함하며, 하나 이상의 저하제는 조성물 제조과정에서 인 시튜(in-situ)로 비-무정형에서 무정형으로 전환되는 것인 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 또한 중합체 담체 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 하나 이상의 무정형 콜레스테롤 저하제를 함유하는 압출물(extruded article)을 포함하는 조성물에 관한 것이다.

또한 본 발명은 하나 이상의 무정형 콜레스테롤 저하제를 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 활성 물질을 약제학적으로 허용가능한 중합체 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계, 및 상기 혼합물(blend)을 고온 용융 압출하여 압출물을 형성시키는 단계를 포함하는 제조방법에 관한 것이다.

본 발명의 일 양태(aspect)에서, 활성 물질로서 HMG CoA 환원효소 저해제, 바람직하게는 무정형의 HMG CoA 환원효소 저해제를 포함하고, 상기 활성 물질은 조성물의 제조과정에서 인 시튜(in situ)로 형성되는 것인 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 또다른 양태에서, 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및 콜레스테롤 흡수 저해제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하고, 활성 물질 중 하나 또는 양자 모두가 조성물의 제조과정 중에 인 시튜로 무정형으로 형성되는 것인 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 동시 투여, 별개 투여 또는 순차 투여용으로 제제화될 수 있다. HMG CoA 환원효소 저해제는 바람직하게는 아토르바스타틴 또는 그의 염, 보다 특별하게는 아토르바스타틴 칼슘이다. 가장 바람직하게는 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티미브 또는 그의 염이다.가장 바람직하게는 HMG CoA 환원효소 저해제는 무정형이다.

본 발명의 또다른 양태에서, 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및 하나 이상의 피브레이트의 조합을 포함하고, 상기 활성 물질 중 하나 또는 양자 모두가 바람직하게는 조성물의 제조과정 중에 인 시튜로 무정형으로 형성되는 것인 약제학적 조성물이 제공된다. 선택적으로, 상기 조성물은 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다.

상기 조성물은 동시 투여, 별개 투여, 및 순차 투여용으로 제제화될 수 있다. 가장 바람직하게는 HMG CoA 저해제는 아토르바스타틴 또는 그의 염, 특히 아토르바스타틴 칼슘이다, 가장 바람직하게는, 피브레이트는 페노피브레이트 또는 그의 염이다. 가장 바람직하게는, HMG CoA 환원효소 저해제는 무정형이다.

본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명에 따른 제형을 제조하는 방법이 제공된다.

HMG CoA 환원효소 저해제는 유리 물질 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머(enantiomer), 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물로써 제공될 수 있다. 이는 세리바스타틴cerivastatin, 아토르바스타틴(atorvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 메바스타틴(mevastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 리바스타틴(rivastatin), 피타바스타틴(pitavastatin)을 포함하여 HMG CoA 환원효소 저해제로서 사용되는 어느 물질에나 적용된다.

콜레스테롤 흡수 저해제는 유리 물질 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물로서 제공될 수 있다. 이는 에제티미브(ezetimibe)를 포함하여, 콜레스테롤 흡수 저해제로 사용되는 어느 물질에나 적용된다.

피브레이트는 유리물질 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머(enantiomer), 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물로서 제공될 수 있다. 이는 에제티미브를 포함하여, 콜레스테롤 흡수 저해제로 사용되는 어느 물질에나 적용된다.

광범위하게는, 본 발명은 콜레스테롤 저하제를 함유하는 약제학적 조성물, 및 그 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 콜레스테롤 저하제는 바람직하게는 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제; 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 저해제; 하나 이상의 피브레이트; 또는 이들 둘 이상의 조합이다. 특히, 본 발명은 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 저해제와 조합된 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 조합의 제공을 예상한다; 또한 본 발명은 하나 이상의 피브레이트와 조합된 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 조합의 제공 또한 예상한다.

약제학적 조성물 내의 서로 다른 활성 물질들은 단일 유닛 투여제형으로 제공되거나 또는 개별적 또는 순차 투여를 위한 개별 투여제형으로 제공될 수 있다.

각각의 콜레스테롤 저하제는 무정형으로 제공될 수 있다. 또한 하나 이상의 콜레스테롤 저하제가 무정형으로, 다른 콜레스테롤 저하제와 함께 제공될 수 있다.

콜레스테롤 저하제의 무정형이 약제학적 조성물의 생성 과정에서 형성되는 것이 본 발명의 특징이다. 가장 바람직하게는 무정형은 약제학적 조성물의 생성과정에서 인 시튜로 형성된다.

또다른 양태에서, 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 하나 이상의 콜레스테롤 저하제로 이루어진 압출물을 포함할 수 있다.

또다른 양태에서, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 중합체 및 선택적으로, 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 하나이상의 콜레스테롤 저하제로 이루어진 압출물을 포함하는 약제학적 전구체 조성물에 관한 것이다. 상기 압출물은 약제학적 조성물을 제조하기 위해 뒤이어 가공될 수 있다. 이 후속 가공은 하나 이상의 콜레스테롤 저하 활성 물질(특히 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제 및/또는 피브레이트)의 첨가를 포함할 수 있다. 후속 가공은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제(이미 압출물내에 존재하는 부형제 외에)의 첨가를 포함할 수 있다.

따라서 본 발명은 하나 이상의 콜레스테롤 저하제(특히 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제 및/또는 피브레이트)를 함유하는 압출물을 포함한다. 이러한 압출물은 일반적으로 또한 활성 물질과 조합된 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 중합체를 포함하며, 활성 물질은 중합체 전체에 걸쳐 적절히 균일하게 분산되어 있다. 압출물은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함할 수 있다. 활성 물질 중 하나 이상, 가능하게는 활성 물질 전부는 바람직하게는 무정형으로 압출물 내에 존재한다. 무정형은 바람직하게는 압출물의 제조과정 중에 형성된 것이다(즉, 출발물질인 활성 물질은 무정형과는 다른 형태로 존재하였다).

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 적절한 형태로 제공될 수 있으며, 하기를 포함하나 이에 국한되지는 않는다; 정제, 캡슐제, 펠렛(pellet), 분사제(sprinkle), 산제(powder); 과립제; 사셰(sachet); 또는 액상 경구투여용 용액 또는 현탁액의 형태.

본 발명의 일 양태에 따라, 하나 이상의 무정형의 콜레스테롤 저하제를 포함하고, 하나 이상의 활성 물질이 조성물의 제조과정 중에 인 시튜로 무정형으로 전환되는 것인 약제학적 조성물이 제공된다.

바람직하게는 약제학적 조성물은 중합체를 더 포함한다.

본 발명의 또다른 양태에 따라, 중합체 담체, 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 하나 이상의 무정형 콜레스테롤 저하제를 함유하는 압출물을 포함하는 조성물이 제공된다. 압출물은 하기에 기재되는 바와 같이 고온 용융 압출 공정에 의해 편리하게 형성된다.

바람직하게는, 하나 이상의 무정형 작용제가 조성물의 제조과정 중에 인 시튜로 형성된다.

구체예에서, 작용제와 중합체의 비율은 중량 기준 1:1 내지 1:6이며, 바람직하게는 중량 기준 1:2 내지 1:5 사이이다.

구체예에서, 상기 조성물은 2 내지 80 중량%의 중합체를 포함하며, 바람직하게는 20-80 중량%의 중합체를 포함한다.

압출물은 그 자체로서 약제학적 조성물일 수 있다. 대안적으로, 발명에 따른 약제학적 조성물은 적절한 가공 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와의 선택적인 혼합에 의해 얻어질 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들어, 두 개의 활성 물질을 모두 함유하는 하나의 압출물; 또는 각기 하나의 활성 물질을 포함하는 두 개의 별개 압출물들; 또는 하나 이상의 활성 물질을 함유하는 압출물로서, 고온 용융기술을 사용하여 압출물로 제공되지 않은 하나 이상의 다른 활성 물질로 뒤이어 가공된 압출물로부터 형성될 수 있다.

활성 물질들은 투여제형 내에서 균일하게 혼합된 상태일 수 있다. 대안적으로, 활성 물질들은 하나 이상의 부형제와 함께 정제 내의 분리된 개별적 층 내에 제공될 수 있으며, 두 개의 활성 물질을 위한 이중층, 세 개의 활성 물질을 위한 삼중층 등으로 제공될 수 있다.

전술된 조성물에서는, 콜레스테롤 저하 활성 물질은 바람직하게는 하나 이상의 HMG-CoA 저해제, 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 저해제, 및/또는 하나 이상의 피브레이트를 포함한다.

특히 바람직한 구체예에서, 콜레스테롤 저하제는 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제, 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 저해제 및/또는 하나 이상의 피브레이트를 포함한다. 조성물은 위에서 언급된 것들 중 선택된 하나의 활성체만을 포함할 수 있다. 대안적으로, 동종의 활성 물질 중 둘 이상이 존재할 수 있다. 대안적으로, 상이한 종류의 활성 물질 또는 둘 이상의 상이한 종류의 활성 물질이 존재할 수 있다.

피브레이트는 바람직하게는 벤자피브레이트(benzafibrate), 젬피브로질(gemfibrozil), 페노피브레이트(fenofibrate), 심피브레이트(simfibrate), 로니피브레이트(ronifibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 에토피브레이트(etofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 클리노피브레이트(clinofibrate)중에서 선택되며, 가장 바람직하게는 피브레이트는 페노피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물이다. 위에서 지적된 바와 같이 피브레이트는 무정형일 수 있고, 바람직하게는 조성물의 제조과정 중에 인 시튜로 무정형으로 전환된다.

또다른 특히 바람직한 구체예에서는, 콜레스테롤 저하제는 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 저해제를 포함한다.

콜레스테롤 흡수 저해제는 바람직하게는 에제티미브(ezetimibe) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물이다. 위에서 지적된 바와 같이 콜레스테롤 흡수 저해제는 무정형일 수 있고, 바람직하게는 조성물의 제조과정 중에 인 시튜로 무정형으로 전환된다.

전술된 구체예들에서, HMG CoA 환원효소 저해제는 세리바스타틴(cerivastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 메바스타틴(mevastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 리바스타틴(rivastatin), 피타바스타틴(pitavastatin)

또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물 중에서 선택된다. 바람직한 HMG CoA 환원효소 저해제는 아토르바스타틴 또는 그의 염, 가장 바람직하게는 아토르바스타틴 칼슘이다. 위에서 지적된 바와 같이, HMG CoA 환원효소 저해제는 무정형일 수 있고, 바람직하게는 조성물의 제조과정 중에 인 시튜로 무정형으로 전환된다.

본 발명의 특히 바람직한 구체예에서는, 콜레스테롤 저하제는 아토르바스타틴 칼슘 및 에제티미브를 조합하여 포함한다. 특히 바람직한 또다른 구체예에서, 콜레스테롤 저하 활성 물질은 아토르바스타틴 칼슘 및 페노피브레이트를 포함한다. 어느 구체예에서나, 활성 물질은 동시 투여, 순차 투여 또는 별개 투여용으로 제제화될 수 있다. 이들은 바람직하게는 단일 투여 제형(single dosage form)으로 제제화된다. 이들은 양 활성 물질 모두를 함유하는 하나의 압출물로부터 형성될 수 있다; 또는 각각 하나의 활성물질을 함유하는 두 개의 별개 압출물로부터 형성될 수 있이; 또는 하나의 활성 물질을 갖는 하나의 압출물로부터 형성되어, 압출물로서 제공되지 않은 다른 활성 물질로 뒤이어 가공될 수 있다. 대안적으로, 활성 물질들은 이중층 정제형과 같이 정제 내의 분리된 개별 층에 제공될 수 있다. 어느 경우에나, 하나 이상(및 아마도 양자 모두)의 활성 물질은 무정형으로 존재하며, 무정형은 바람직하게는 제조 과정 중에 인 시튜로 형성된다.

본 발명의 따른 조성물은 바람직하게는 하나 이상의 콜레스테롤 저하제를 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 중합체 및 선택적으로, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 용융 압출하여 압출물을 형성하는 단계, 선택적으로 압출물을 적당한 고체 형태로 처리하는 단계, 및 더 나아가 선택적으로 압출물을 하나 이상의 추가적인 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하는 단계에 의해 얻어질 수 있다.

압출물 및 선택적 부형제(들)은 추가적으로 처리되어, 사셰 또는 캡슐, 펠렛, 분사제, 경구용 현탁제와 같은 적합한 약제학적 용기에 충전될 수 있다.

압출물 및 선택적 부형제(들)은, 예를 들면 정제를 형성하기 위한 압축 등에 의해 가공될 수 있다.

발명의 또다른 양태에 따르면, 하나 이상, 가능하면 모두가 바람직하게는 무정형인 하나 이상의 콜레스테롤 저하제를 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 활성 물질을 약제학적으로 허용 가능한 중합체와 혼합하는 단계, 및 혼합물을 고온 용융 압출하여 압출물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법이 제공된다.

바람직한 구체예에서, 하나 이상, 및 가능하게는 모든 콜레스테롤 저하제들이 중합체, 선택적으로 하나 이상의 부형제와 혼합되며, 상기 활성 물질의 무정형은 고온 용융 압출과정 중에 인 시튜로 형성된다.

상기 방법에서, 조성물의 대해 전술된 바와 같이, 콜레스테롤 저하 활성 물질은 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제 및/또는 피브레이트를 포함한다.

바람직한 구체예에서는, 압출물은 가공되며 선택적으로 하나 이상의 첨가제와 혼합되어 약제학적 조성물을 형성한다.

일 구체예에서, 상기 방법은 압출물을 원하는 형태로 절단하여 약제학적 조성물을 형성시키는 단계들을 더 포함한다.

한 구체예에서는, 상기 방법은 압출물을 처리하여 과립상을 형성시키는 단계를 더 포함한다. 과립은 캡슐이나 사셰에 충전되거나, 예를 들면 압축을 통해 정제로 가공될 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 의약으로서 사용될 수 있고, 특히 콜레스테롤의 증가로 인한 다양한 질환을 치료하는데 쓰일 수 있다. 특히, 상기 조성물은 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 심혈관계 질환, 심장동맥질환, 관상동맥 심장질환, 혈관계 장애 및/또는 관련 장애를 치료하는 데 사용될 수 있다. 상기 치료는 본 발명의 약제학적 조성물을 적절한 치료 계획 하에 치료적 유효량(therapeutically effective amount)을 이를 필요로 하는 포유류에게 투여함으로써 달성될 수 있다.

전술한 바와 같이 무정형은 결정형에 비해 보다 우수한 용해성을 가지며 보다 신속히 용해한다.

본 발명자들는 놀랍게도 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 피브레이트와 같은 결정형 활성 물질들이 고온 용융 압출에 의해 제제화될 때, 그 결과로 인한 생성물은 안정하게 유지되는 무정형의 활성 물질을 함유한 제형이라는 것을 발견했다.

따라서 본 발명은 안정한 제형을 조제하기 위한 경제적이고도 쉬운 방법을 제공한다.

HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 피브레이트라는 용어는 청구항 뿐만 아니라 발명의 설명에서도 언급되었는데, 이는 넓은 의미로 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제, 피브레이트계 화합물 그 자체뿐만 아니라, 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물도 포함한다.

본 발명에 따르면, 다양한 HMG CoA 환원효소 저해제들이 사용될 수 있다. 이들은

아토르바스타틴(atorvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 메바스타틴(mevastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 리바스타틴(rivastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물을 포함한다. 가장 바람직하게는 스타틴은 무정형이다.

따라서, 요약하자면, 콜레스테롤 저하제는 하나 이상의 HMG CoA 저해제, 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 저해제 및/또는 하나 이상의 피브레이트를 포함할 수 있다. 이 작용제들 중 하나 또는 그 이상은 무정형으로 존재할 수 있고, 무정형은 제조과정 중에 인 시튜로 형성될 수 있다. 바람직하게는, 콜레스테롤 저하제는 (i) 하나 이상의 HMG-CoA 저해제 및 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 저해제; 또는 (ii) 하나 이상의 HMG CoA 저해제 및 하나 이상의 피브레이트를 포함한다. 피브레이트는 바람직하게는 벤자피브레이트(benzafibrate), 젬피브로질( gemfibrozil), 페노피브레이트(fenofibrate), 심피브레이트(simfibrate), 로니피브레이트(ronifibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 에토피브레이트(etofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 클리노피브레이트(clinofibrate)로부터 선택되며, 페노피브레이트가 특히 바람직하다. 콜레스테롤 흡수 저해제는 바람직하게는 에제티미브(ezetimibe)이다. HMG CoA 환원효소 저해제는 바람직하게는 세리바스타틴(cerivastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 메바스타틴(mevastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 리바스타틴(rivastatin), 피타바스타틴(pitavastatin)이며, 아토르바스타틴, 특히 아토르바스타틴 칼슘이 바람직하다. 아토르바스타틴, 특히 아토르바스타틴 칼슘과 페노피브레이트의 조합이 특히 바람직하다. 아토르바스타틴, 특히 아토르바스타틴 칼슘과 에제티미브의 조합이 또한 특히 바람직하다.

본 발명은 상기 모든 작용제들의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하는 경우를 포함한다.

본 발명은 상기 모든 작용제들의 약제학적으로 허용가능한 용매화물을 사용하는 경우를 포함한다.

본 발명은 상기 모든 작용제들의 약제학적으로 허용가능한 에난티오머를 사용하는 경우를 포함한다.

본 발명은 상기 모든 작용제들의 약제학적으로 허용가능한 유도체를 사용하는 경우를 포함한다.

본 발명은 상기 모든 작용제들의 약제학적으로 허용가능한 다형체를 사용하는 경우를 포함한다.

본 발명은 상기 모든 작용제들의 약제학적으로 허용가능한 전구 약물을 사용하는 경우를 포함한다.

또한, 무정형 HMG CoA 환원효소 저해제들의 주된 문제점은 그 자체만으로 제제화되거나 다른 활성 물질들과 조합되었을 때의 안정성임이 알려져 있다.

종래 기술로부터, 산화로 인한 활성 물질들의 분해를 방지하기 위해서는 킬레이트화제 또는 항산화제와 같은 첨가제들의 사용이 포함되어야 한다고 생각되고 있다. 이들은 본 발명에 따른 조성물의 안정성을 유지하는데에는 필요하지 않다. 따라서, 본 발명에 따른 조성물은 킬레이트화제를 함유하지 않는 것이 바람직하다. 본 발명에 따른 조성물이 항산화제 또는 킬레이트화제를 함유하는 경우, 그 양은 조성물의 0.1-2 중량% 이하인 것이 바람직하다.

본 발명자들은 그러한 활성 물질들이 고온 용융 압출에 의해 제제화되었을 때 안정한 조성물이 형성된다는 것을 발견했다.

따라서 HMG-CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 억제제, 피브레이트와 같은 하나 또는 그 이상의 콜레스테롤 저하제들이 함께 조합될 수 있다.

따라서 본 발명의 일 양태에서, 하나 이상의 HMG-CoA 환원효소 저해제 및 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 억제제 및 선택적인 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며 활성 물질 중 하나 또는 양자 모두가 조성물의 제조과정에서 인 시튜로 무정형으로 형성되는 것인 약제학적 조성물이 제공된다. 상기 조성물은 동시 투여, 개별 투여 또는 순차 투여 용으로 제제화될 수 있다.

본 발명에 따른 HMG CoC 환원효소 저해제는 아토르바스타틴(atorvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 메바스타틴(mevastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 리바스타틴(rivastatin), 피타바스타틴(pitavastatin)로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 에제티미브 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물과 같은 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 저해제를 포함한다.

제형에 사용되는 콜레스테롤 흡수 저해제의 함량은 바람직하게는 중량 기준으로 조성물의 1 내지 15%이다.

제형에 사용되는 HMG CoA 환원효소 저해제의 용량은 바람직하게는 중량 기준으로 조성물의 1 내지 15%이다.

본 발명에 따른 바람직한 제형은 에제티미브와 조합된, 아토르바스타틴, 또는 그의 염, 가장 바람직하게는 아토르바스타틴 칼슘을 포함한다. 또한 가장 바람직하게는 아토르바스타틴, 또는 아토르바스타틴 칼슘은 무정형이고 바람직하게는 본 명세서에서 기재된 방법에 따라 생성된 것이다.

하나의 구체예에서, 콜레스테롤 흡수 저해제(예. 에제티미브)는 전술된 바와 같이 고온 용융 압출 공정을 이용하여 제조될 수 있다. 이는 HMG CoA 환원효소 저해제와 조합되어 또는 개별적으로 이루어질 수 있다.

하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및 하나 이상의 피브레이트와, 바람직하게는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제들의 조합요법(combination therapy)은 지질 프로파일을 개선시키며, 즉 중성지방을 감소시키고, LDL 콜레스테롤을 적절히 감소시키며, CAD 고위험군 환자들에게 종종 필요한 것으로 보이는 HDL 콜레스테롤을 증가시킨다.

따라서 본 발명의 또다른 양태에서, 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제와 하나 이상의 피브레이트계 화합물의 조합을 포함하며, 두 활성 물질 중 하나 또는 모두가 조성물의 제조과정 중에 인 시튜로 무정형으로 형성되는 것인 약제학적 조성물이 제공된다. 선택적으로, 조성물은 하나 이상의 부형제를 더 포함할 수 있다. 조성물은 동시 투여, 개별 투여 또는 순차 투여용으로 제제화될 수 있다.

본 발명에 따른 HMG CoA 환원효소 저해제는 아토르바스타틴(atorvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 메바스타틴(mevastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 리바스타틴(rivastatin), 피타바스타틴(pitavastatin)으로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 따르면, 피브레이트는, 벤자피브레이트(benzafibrate), 젬피브로질( gemfibrozil), 페노피브레이트(fenofibrate), 심피브레이트(simfibrate), 로니피브레이트(ronifibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 에토피브레이트(etofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물로부터 선택될 수 있으나 이에 국한되지는 않는다.

바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 약제학적 조성물은 페노피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물을 포함한다.

본 발명에 따르면, 하나 이상의 스타틴, 바람직하게는 무정형의 아토르바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물; 및 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물, 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하며, 활성물질 중 하나 또는 모두는 가공 중에 인 시튜로 무정형으로 전환된다.

본 발명의 또다른 양태에서, 본 발명은 콜레스테롤 저하 활성 물질들을 약제학적으로 허용가능한 중합체 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계, 및 상기 혼합물을 고온 용융압출하여 압출물을 형성시키는 단계를 포함하는, 하나 이상의 무정형의 콜레스테롤 저하 활성 물질을 함유하는 약제학적 조성물의 제조방법에 관한 것이다.

고온 용융 압출 공정 중에, 본 발명에 따라 사용 가능한 중합체로는 수용성 및 불용성의 중합체들이 포함된다. 적절한 중합체의 예는 N-비닐피롤리돈(N- vinyl pyrrolidone), 예를 들어 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 단일중합체(homopolymer)와 공중합체(copolymer); N-비닐 피롤리돈 및 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체; 셀룰로오스 에스테르 및 셀룰로오스 에테르, 특히 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스; 히드록시알킬셀룰로오스, 특히 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시알킬알킬셀룰로오스, 특히 히드록시프로필메틸셀룰로오스; 셀룰로오스 프탈레이트 또는 셀룰로오스 숙시네이트, 특히 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 숙시네이트 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트; 폴리에틸렌옥시드 및 프로필렌옥시드와 같은 고분자 폴리알킬렌옥시드 및 에틸렌옥시드와 프로필렌옥시드의 공중합체; 메탈크릴산/에틸아크릴레이트 공중합체, 메탈크릴산/메틸 메탈크릴산 공중합체, 부틸 메탈크릴레이트/2-디메틸아미노에틸 메탈크릴레이트 공중합체, 폴리(히드록시알킬 아크릴레이트), 폴리(히드록시알킬 메탈크릴레이트)와 같은 폴리아크릴레이트 및 폴리메탈크릴레이트; 폴리아크릴아마이드; 비닐아세테이트와 크로톤산의 공중합체, 및 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트 (부분적으로 비누화된 "폴리비닐알콜"로도 불린다)와 같은 비닐아세테이트 중합체를 포함한다.

본 발명에 따라, 사용 가능한 수용성 중합체는 N-비닐락탐의 단일중합체 및 공중합체, 특히 N-비닐 피롤리돈, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈(PVP)의 단일중합체와 공중합체, PVP와 비닐아세테이트의 공중합체, N-비닐피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 공중합체, 셀룰로오스에스테르 및 셀룰로오스에테르, 폴리에틸렌옥시드 및 폴리프로필렌옥시드와 같은 고분자 폴리알킬렌옥시드 및 에틸렌옥시드와 프로필렌옥시드의 혼성 중합체를 포함한다.

본 발명에 따라, 사용가능한 불용성 중합체는 아크릴 공중합체 예를 들면 유드라짓(Eudragit) E100 또는 유드라짓 EPO; 유드라짓 L30D-55, 유드라짓 FS30D, 유드라짓 RS30D, 유드라짓 NE30D, 아크릴-에즈(Acryl-Ez)(Colorcon Co.); 폴리비닐아세테이트, 예를 들면, 콜리콧(Kollicoat) SR 30D(BASF Co); 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 예를 들어 Surelease(Colorcon Co), Aquacoat ECD 및 Aquacoat CPD(FMC Co)와 같은 셀룰로오스 유도체를 포함한다.

바람직하게는 N-비닐 피롤리돈, 히드록시알킬셀룰로오스, 폴리아크릴레이트의 단일중합체 또는 공중합체가 사용된다.

적절하게는 N-비닐 피롤리돈의 단일중합체 또는 공중합체는 N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 공중합체를 포함한다. 바람직한 중합체는 공중합체의 약 40 중량% 가 비닐아세테이트인 것인 N-비닐 피롤리돈의 공중합체이다.

적절하게는 폴리아크릴레이트는 디메틸아미노에틸 메탈크릴레이트와 중성 메타크릴산에스테르에 기반한 양이온성 공중합체를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 상기 중합체는 유드라짓 E100(Eudragit E100)일 수 있다.

적절하게는, 히드록시알킬셀룰로오스는 히드록시프로필셀룰로오스이다.

중합체들은 조성물의 2 내지 80 중량%, 바람직하게는 조성물의 20 내지 80 중량%의 농도로 존재할 수 있다.

단일 중합체 또는 하나 이상의 중합체들의 조합이 사용될 수 있다. 약물:중합체의 다른 비율이 사용될 수 있다. 적절하게는 상기 비율은 1:1 내지 1:6, 바람직하게는 1:2 내지 1:5의 범위에 있을 수 있다.

약물 및 중합체에 더하여, 혼합물(blend)은 가소제, 붕해제, 유동조절제(flow regulator), 활택제, 충전제, 안정화제, 예를 들면 항산화제, 광안정제, 라디칼 포착제, 미생물공격에 대한 안정화제와 같은 추가적인 부형제들을 더 포함할 수 있다.

조성물은 조성물의 0.5 내지 10 중량%의 알칼리화제를 함유할 수 있다.

가소제는 중합체 및 공정상의 필요에 따라 포함될 수 있다. 이들은 유용하게도, 고온 용융 압출 공정에 사용될 경우 중합체의 유리전이온도를 낮춰준다. 가소제는 또한 용융된 중합체의 점도를 감소시키는데 도움을 주며, 이로써 고온 용융 압출 중의 공정 온도 및 압출기 토크(torque)를 더욱 낮춰준다. 본 발명에서 사용될 수 있는 적당한 가소제의 예로는 하기를 포함하나 이들에 국한되지 않는다; 소르비탄 모노라우레이트(Span 20), 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 소르비탄 모노이소스테아레이트와 같은 폴리소르베이트; 트리에틸 시트레이트, 시트레이트 프탈레이트와 같은 시트레이트 에스테르 타입의 가소제; 프로필렌 글리콜; 글리세린; 저분자량 폴리에틸렌 글리콜; 트리아세틴; 디부틸 세바케이트, 트리부틸 세바케이트; 디부틸 타르트레이트, 디부틸 프탈레이트. 가소제는 바람직하게는 중합체의 0 내지 10 중량% 범위에서 존재한다.

적당한 유동조절제는 고도로 분산된 실리카(Aerosil), 및 동물성 또는 식물성 지방 또는 왁스로부터 선택된다.

다른 다양한 첨가제들이 사용될 수 있는데, 예를 들면 아조계 염료, 산화알루미늄이나 이산화티타늄과 같은 유기 또는 무기 색소, 또는 천연 염료와 같은 염료들; 항산화제, 광안정제, 라디칼 포착제, 미생물에 공격에 대항하는 안정화제와 같은 안정화제들이 있다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 조성물을 제조하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 분말 혼합물을 형성시키는 단계, 상기 혼합물을 압출기의 가열된 배럴(barrel)을 통해 이동시켜 그에 의해 상기 분말 혼합물이 용융되고 용융된 용액 생성물이 컨베이어에 수집되고 컨베이어에서 냉각되고 압출물을 형성하는 단계를 포함한다.

대안적으로, 압출물은 응고 후에 조각들로 절단되고, 적당한 제형으로 더 가공될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 방법으로부터 최종적으로 얻어진 압출물은 그 후 당업자에게 알려진 방법에 의해 과립 또는 다른 고체형으로 분쇄되고 갈린다.

그와 같이 얻어진 압출물은 그 후 하나 이상의 다른 적당한 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합될 수 있다.

적당한 벌킹제(bulking agent)/희석제는 이염기성 칼슘 포스페이트, 칼슘설페이트, 미정질 셀룰로오스, 분말상태의 셀룰로오스, 덱스트레이트, 덱스트린, 말토덱스트린, 덱스트로오스 부형제, 크로스카멜로스 소듐(croscarmellose sodium), 이소말트(isomalt), PVA, 아라비노오스, 말토오스, 프럭토오스, 락티톨, 락토오스, 만니톨, 소르비톨, 전분, 호화 전분, 수크로오스, 압축설탕, 정제설탕과 같은 단당류, 이당류, 다당류 및 당알코올을 포함한 당류, 및 이들의 혼합물 중 하나 이상을 포함할 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. 희석제는 조성물의 30 내지 85 중량%에 해당하는 양으로 존재할 수 있다.

적당한 결합제는 하나 이상의 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 아라비아고무, 폴리비닐알콜, 풀루란, 전분, 호화 전분, 한천(agar), 트래거캔스(tragacanth), 알긴산나트륨(sodium alginate), 프로필렌글리콜, 알긴산염(alginate) 및 기타 셀룰로오스 유도체 및 그의 균등물을 포함하나, 이에 국한되지 않는다.

적당한 붕해제는 하나 이상의 전분, 점토(clay), 셀룰로오스, 알긴(algins), 검 또는 교차중합체(crosslinked polymers), 하나 이상의 저치환도(low substituted) 히드록시프로필 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 칼슘 카르복실메틸 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 소듐 녹말 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스 소듐, 전분, 결정성 셀룰로오스, 히드록시프로필 전분, 및 부분적으로 호화된 녹말을 포함할 수 있으나, 이에 국한되지 않는다. 붕해제는 조성물의 1 내지 10 중량% 범위의 양으로 존재할 수 있다.

적당한 윤활제/활택제는 하나 이상의 스테아린산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 탈크(talc), 경화 피마자유, 지방산의 수크로오스 에스테르, PEG 미정질성 왁스, 콜로이드성 이산화규소 및 그의 균등물들을 포함하나, 이에 국한되지 않는다. 선택적으로, 적당한 착색제가 첨가될 수 있다. 제형은 하나 이상의 전술된 윤활제 또는 활택제들를 포함할 수 있다. 활택제와 윤활제는 각기 조성물의 0.5 내지 5 중량%의 양으로 존재할 수 있다.

조성물은 알칼리화제를 더 포함할 수 있으며, 이는 칼슘 카보네이트, 칼슘 포스페이트, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 칼륨 카보네이트, 탄산수소칼륨, 소듐 카보네이트, 탄산수소나트륨 및 그의 균등물들을 포함하나 이에 국한되지 않는다. 제형은 하나 이상의 전술된 알칼리화제들을 포함할 수 있다.

약제학적 조성물 내의 서로 다른 활성 물질들은 단일 유닛 투여제형 또는 개별적 또는 순차적 투여를 위한 분리 투여 제형으로 제공될 수 있다.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은 다음을 포함하나, 이에 국한되지 않는 적당한 제형으로 제공될 수 있다: 정제, 캡슐, 펠렛, 스프링클(sprinkle), 산제; 과립제; 사셰; 또는 액상 경구투여용 용액 또는 현탁액.

본 발명에 따른 약제학적 조성물은, 예를 들어 두 개의 활성 물질을 함유하는 하나의 압출물로부터; 또는 각기 하나의 활성 물질을 갖는 2개의 별개 압출물들로부터; 또는 하나 이상의 활성 물질들을 함유하는 하나의 압출물로서, 압출물로서 제공되지 않은 하나 이상의 활성 물질들로 뒤이어 처리된 것인 압출물로부터 형성될 수 있다. 활성 물질들은 투여 제형 내에 균일하게 혼합된 상태일 수 있다. 대안적으로, 활성 물질들은 두 개의 활성 물질을 위한 이중층 형태, 세 개의 활성 물질을 위한 삼중층 형태 등와 같이 정제 내의 분리된 개별층으로 제공될 수 있다.

또한, 압출물 및 약제학적으로 허용가능한 부형제들은, 직타(direct compression), 습식 과립화, 유동층 과립화, 압출, 용매증발과 같이 당업자에게 알려진 기법에 의해 가공될 수 있으며, 원하는 투여 제형을 만들기 위해 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다.

본 발명은 또한 본 발명의 약제학적 조성물의 치료적 유효량을 적절한 치료계획하에 필요로 하는 포유류에 투여함으로써 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 심혈관계 질환, 심장동맥 질환, 관상동맥 질환, 혈관계 장애 및 관련 장애들과 같은 콜레스테롤 상승에 기인한 다양한 장애들의 치료방법을 제공한다.

일반적으로, 고온 용융 압출 공정은 당업자에게 알려져 있는 통상적인 압출기에서 수행된다.

용융-압출 공정은 하나 이상의 약물, 중합체 및 부형제의 균일 용융물을 제조하는 단계, 및 싱기 용융물이 응고될 때까지 냉각시키는 단계를 포함한다. "용융(melting)"이란 하나의 성분이 균일하게 다른 성분에 끼여 들어갈 수 있는 것인 액체 또는 고무 같은 상태로의 전이를 의미한다.

일반적으로, 하나의 성분은 용융되고 다른 성분은 용융물 내에 용해되어 용액을 형성하게 될 것이다. 용융은 대개 중합체의 연화점 이상으로 가열하는 과정을 포함한다. 용융물의 제조는 다양한 방법에 의해 이루어질 수 있다. 성분들의 혼합 과정은 용융물의 형성 이전, 중간 또는 이후에 일어날 수 있다. 예를 들어, 성분들이 먼저 혼합되고 그 후 용융 압출될 수 있거나 또는 동시에 혼합 및 용융 압출될 수 있다. 대개, 용융물은 활성성분을 효율적으로 분산시키기 위해 균질화(homogenized)된다. 또한, 먼저 중합체를 용융시키고 그 다음에 활성성분을 혼합하고 균질화하는 것이 편리할 수 있다.

대개, 용융점은 약 70℃ 내지 약 200℃의 범위, 바람직하게는 약 80℃ 내지 약 180℃의 범위에 있다.

적당한 압출기는 단일축 압출기, 치합형 축 압출기 또는 다른 다중축 압출기, 바람직하게는 이축 압출기를 포함하며, 이들은 동방향 회전식 또는 반대방향 회전식일 수 있고, 선택적으로는 니딩 디스크(kneading disks)을 구비할 수 있다. 작업 온도도 압출기의 종류 또는 사용되는 압출기 내의 배열 상태에 따라 결정된다는 것이 인식될 것이다.

압출물은 비드, 과립, 튜브, 가닥 또는 원통의 형태일 수 있고, 이는 원하는 형태로 더 가공될 수 있다.

본 명세서에서 사용된 '압출물(extrudate)'이란 용어는 하나 이상의 중합체 및 선택적으로 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 하나 이상의 약물의 고체 생성물 용액, 고체 분산체 및 글래스 용액(glass solutions)을 의미한다.

바람직한 구체예에 따르면, 하나 이상의 활성 약물과 중합체 및 선택적으로 약제학적 부형물의 분말 혼합물은 단일축 압출기의 회전하는 축에 의해 압출기의 가열된 배럴(barrel)을 통해 운반되며, 배럴에서 분말 혼합물이 용융되고 용융된 용액 생성물은 컨베이어에 수집되고 여기서 냉각되어 압출물을 형성한다. 압출물의 성형은 표면에서 상호 맞물리는 홈(depressions)을 갖는 두 개의 역방향-회전식 롤러를 갖춘 캘린더(calender)에 의해 편리하게 수행될 수 있다.

다양한 형태의 홈을 갖는 롤러를 사용함으로써 광범위한 압출물의 형태가 얻어질 수 있다. 대안적으로, 압출물은 응고 후 조각들로 절단되고, 적당한 투여제형으로 더 가공될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 공정에 의해 최종적으로 얻어진 압출물들은 그 후 당업자에게 알려진 수단에 의해 과립들로 분쇄되고 갈린다.

또한, 고온 용융 압출은 추가 건조나 불연속적인 공정 단계를 요구하지 않는 빠르고 연속적인 단일 포트(single pot) 제조 과정이다; 이는 활성물질에 대한 열의 노출(시간)을 짧게 하여 열에 민감한 활성 물질들의 가공을 가능하게 한다; 공정 온도는 가소제의 첨가로 저하될 수 있다; 다른 공정에 비해 장비에 대해 비교적 적은 투자가 요구된다. 전체 공정은 무수(anhydrous)이며 공정 중의 분말 혼합물의 강력한 혼합 및 교반이 매우 균일한 압출물 형성에 기여한다.

일 양태에서, 본 발명에 따른 바람직한 구체예는 본 명세서에서 상술된 공정에 의해 용융 압출된, 하나 이상의 수용성 중합체와 함께, 하나 이상의 스타틴 및 하나 이상의 피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물을 포함할 수 있으며, 상기에서 하나 이상의 스타틴의 분말 혼합물은, 바람직하게는, 무정형의 아토르바스타틴 및, 하나 이상의 피브레이트, 바람직하게는 페노피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물의 분말 혼합물, 하나 이상의 중합체, 및 적합한 가소제 및/또는 벌킹제를 포함할 수 있는 기타 부형제가 혼합된다. 이들은 분말 혼합물을 형성하도록 가공되어 압출기의 가열된 배럴을 통해 운반되며, 여기서 분말 혼합물이 용융되고 그 용융된 용액 생성물은 컨베이어에 수집되어 냉각되고 압출물을 형성한다.

바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 제제화는 무정형 아토르바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물 및 페노피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머(enantiomer), 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물 및 하나 이상의 중합체 및 적당한 벌킹제와 가소제를 포함하는 다른 부형제를 혼합하는 단계를 포함한다. 이들은 가공되어 분말 혼합물을 형성하고 압출기의 가열된 배럴을 통해 운반되며, 여기서 분말 혼합물이 용융되고 용융된 용액 생성물은 컨베이어에 수집되어 냉각되고 압출물을 형성한다.

대안적으로, 압출물은 응고 후 조각들로 절단되고, 적당한 투여제형으로 더 가공될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 공정에 의해 최종적으로 얻어진 압출물들은 그 후 당업자에게 알려진 수단에 의해 과립들로 분쇄되어 갈린다.

전술된 바에 의해 얻어진 압출물은, 그대로 압축되어 정제화될 수 있거나 또는 과립상으로 정제, 캡슐제, 펠렛, 스프링클, 경구용 현탁제를 포함하나, 이에 국한되지는 않는, 다양한 약제학적 조성물에 포함될 수 있다.

또다른 양태에서, 본 발명에 따른 바람직한 구체예는 하나 이상의 스타틴 및 하나 이상의 수불용성 중합체와 하나 이상의 수용성 중합체의 조합을 포함할 수 있으며 이들은 본 명세서에서 상술된 공정에 의해 용융 압출되며, 상기 공정에서 하나 이상의 스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물 & 피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물의 분말 혼합물, 및 수용성 중합체(들)와 수불용성 중합체(들)의 조합 및 적당한 벌킹제와 가소제를 포함하는 다른 부형제들이 혼합된다.

바람직한 구체예에 따르면, 본 발명의 제제화는 무정형 아토르바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물, 및 페노피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물 및 하나 이상의 수불용성 중합체 또는 수용성 중합체와 수불용성 중합체의 조합, 및 적당한 벌킹제와 가소제를 포함하는 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 혼합하는 단계를 포함한다.

이들은 가공되어 분말 혼합물을 형성하고 압출기의 가열된 배럴을 통해 운반되며, 여기서 분말 혼합물이 용융되고 용융된 용액 생성물은 컨베이어에 수집되어 냉각되고 압출물을 형성한다.

대안적으로, 압출물은 응고 후 조각으로 절단되고 적당한 투여제형으로 더 가공될 수 있다. 더욱 바람직하게는 상기 공정에 의해 최종적으로 얻어진 압출물들은 그 후 당업자에게 알려진 수단에 의해 과립들로 분쇄되어 갈린다.

또 다른 구체예에 따르면, 본 발명은 단일 유닛 투여제형을 얻기 위한 하나 이상의 제조공정 즉 각각의 약물이 앞서 검토된 기법에 의해 가공되고 최종적으로 압축되어 단일 투여제형을 생산하는 공정을 더 포함할 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 부형제와 조합된 스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물, 및 하나 이상의 부형제와 조합된 피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물은 앞서 검토된 기법으로 개별적으로 가공될 수 있고 조합되어 단일 유닛 투여제형을 형성할 수 있다. 바람직하게는, 스타틴 혼합물은 피브레이트 혼합물과 혼합되어 단일층 정제로 압축될 수 있다. 대안적으로, 스타틴 혼합물이 다져지고 정제로 압축되고 피브레이트 혼합물이 다져지고 정제로 압축되어 최종적으로 각각의 개별층이 이중층 정제로 압축될 수 있다. 일 양태에 따르면, 정제는 밀봉 코팅될 수 있다. 또 다른 구체예에 따르면, 정제는 밀봉 코팅되고 최종적으로 필름 코팅될 수 있다. 제형은 Ready colour mix 시스템 (예를 들면, Opady colour mix 시스템)에 의해 코팅 될 수 있다.

따라서, 본 발명의 제제화는 무정형의 아토르바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물과 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 및 페노피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물과 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 혼합하는 단계를 포함한다. 또한, 무정형의 아토르바스타틴 혼합물은 페노피브레이트 혼합물과 혼합되고 정제로 압축되어 최종적으로 각각의 개별층이 이중층 정제로 압축될 수 있다. 일 양태에 따르면, 정제는 밀봉 코팅될 수 있다. 또 다른 양태에 따르면, 정제는 밀봉코팅되고 최종적으로 필름 코팅될 수 있다.

제 2 구체예에 따르면, 본 발명은 각각의 약물, 바람직하게는, 스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제가 전술된 바와 같은 습식 과립화, 직타 등에 따라 가공될 수 있고, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물은 전술된 바와 같은 용융 과립화, 용융 압출 등을 통해 가공되어 제제화될 수 있다.

따라서, 본 발명의 제제화는 무정형의 아토르바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물이 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 전술한 용융 과립화, 용융 압출 등을 통해 가공되는 단계, 및 페노피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물이 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제와 함께 전술한 용융 과립화, 용융 압출 등을 통해 가공되는 단계를 포함한다.

바람직하게는, 스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물은, 희석제, 붕해제를 포함하나, 이에 국한되지 않는 입상체층 내 부형제들(intragranular excipient)과 혼합되고, 물 또는 다른 수용매들과 함께 과립화되며, 체에 의해 걸러지고, 분별되며, 윤활되고 건조된다. 대안적으로, 건조된 과립들이 정제로 압축될 수 있다.

더욱 바람직하게는, 무정형의 아토르바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물은, 희석제, 붕해제를 포함하나, 이에 국한되지 않는 입상체층 내 부형제들과 혼합되고, 물 또는 다른 수용매들과 함께 과립화되며, 체에 의해 걸러지고, 분별되며, 윤활된 후 건조된다. 대안적으로, 건조된 과립들이 정제로 압축될 수 있다.

바람직하게는, 피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물 및 중합체(즉 수용성이거나 수불용성인 것 또는 그 혼합물), 하나 이상의 가소제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제 및 활택제를 포함하나, 이에 국한되지 않는, 하나 이상의 부형제가 고온 용융 압출 기법에 따라 압출되며, 이때 사셰에 충전 또는 과립화될 수 있는 바람직한 형태로의 주조가 가능한 압출물이 얻어진다. 대안적으로, 과립들은 정제로 압축될 수 있다.

더욱 바람직하게는, 페노피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체, 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물 및 중합체(즉 수용성이거나 수불용성인 것 또는 그 혼합물), 하나 이상의 가소제, 하나 이상의 붕해제, 하나 이상의 윤활제 및 활택제를 포함하나, 이에 국한되지 않는, 하나 이상의 부형제가 고온 용융 압출 기법에 따라 압출되며, 이때 사셰에 충전되거나 또는 과립화될 수 있는, 바람직한 형태로의 주조가 가능한 압출물이 얻어진다. 대안적으로, 과립들이 정제로 압축될 수 있다.

바람직한 구체예에 따르면, 상기에서 얻어진 (개개의 활성 물질을 포함하는) 과립들은 더 혼합되고, 체에 걸러지고, 분별되며 또한 단일 정제로 압축되거나 캡슐이나 사셰에 충전되거나 또는 과립이 직접 투여될 수 있다. 대안적으로, 정제는 밀봉 코팅되고 최종적으로 필름 코팅될 수 있다.

대안적으로, 상기에서 얻어진 (개개의 활성 물질들을 포함하는) 각각의 과립들은 두 개의 정제로 개별적으로 압축될 수 있고 최종적으로 하나의 이중층 정제로 다져지고 압축될 수 있다. 대안적으로, 정제는 밀봉 코팅되고 최종적으로 필름 코팅될 수 있다.

하기의 실시예들은 발명의 예시를 목적으로 한 것이고, 발명의 범위를 한정하는 것으로 의도되지 않는다.

실시예 1 내지 6

아토르바스타틴 칼슘과 하나 이상의 중합체(들)의 용융 압출을 위한 본 발명의 대표적인 조성들이 아래 표 1에 표시된다.

약물 및 중합체(들)를 개별적으로 20메쉬(mesh) 체를 통과시켰다. 약물(들) 및 중합체(들)를 혼합하고 다시 20메쉬 체를 통과시켰다. 혼합물을 60-160℃ 범위의 온도에서, 가장 바람직하게는 90-120℃ 사이의 온도에서 고온 용융 압출시켰다. 선택적으로 적당한 가소제 및 계면활성제를 고온 용융 압출 공정에 첨가하였다.

실시예 7

본 발명에 따른 조성물은 다음의 성분들을 포함했다:

아토르바스타틴 칼슘, PVP VA-64 및 Span 20을 고온 용융 압출시켰다. 압출물은 크기에 따라 분별한 후 칼슘카보네이트, 크로스카르멜로오스 소듐(crosscarmellose sodium) 및 LHPC와 함께 혼합하였다, 그 후 이를 Peritol DC 400로 희석시키고 탈크(talc) 및 칼슘 스테아레이트로 윤활시켰다.

실시예 8

결정형 아토르바스타틴을 고온-용융 압출법을 이용하여 가공하였을 때, 결정형에서 무정형으로의 전환이 있다는 것을 관찰했고, 얻어진 최종 제형은 무정형의 아토르바스타틴을 함유하고 있었다.

도 1은 상기 표 1의 실시예 1 내지 3 각각에서 얻어진 결정형 아토르바스타틴 칼슘의 X선 분말 회절분석(XRD) 및 무정형 아토르바스타틴 칼슘의 X선 분말 회절분석 결과이다.

실시예 9

본 발명에 따른 조성물은 다음의 성분들을 포함했다:

1. 에제티미브, 히드록시프로필 셀룰로오스(저치환도 HPC), 만니톨을 혼합하고 HPMC 용액으로 과립화시켰다.

2. (1)에서 얻어진 과립들을 건조, 분별시키고 아토르바스타틴 칼슘, 저치환도 HPC, 칼슘 카보네이트, 탈크 및 칼슘 스테아레이트와 혼합하였다.

3. 상기 혼합물을 정제로 압축하고 최종적으로 코팅하였다.

실시예 10

실시예 10에 나타난 제형을 대상으로 가속화 및 장기 안정성 시험을 수행하여 상기 제형이 하기의 품질 파라미터들에 대해서는 안정함을 확인시켜주는 결과를 얻었다:

실시예 11

본 발명에 따른 조성물은 하기 성분들을 포함했다:

1. 아토르바스타틴 칼슘 및 페노피브레이트를 소량의 실리콘 다이옥사이드와 함께 체를 통해 거르고, 분별하고 혼합기 내에서 함께 혼합하였다.

2. Kollidon VA 64(6:4)를 별도로 span20과 제립기 내에서 혼합하고 그 후 혼합물을 체를 통해 걸렀다.

3. 상기 (1) 및 (2)에서 얻어진 내용물들을 혼합하고 고온 용융 압출(HME)를 수행했으며 이때 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃ 범위였고, 그와 같이 얻어진 용융물을 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하였고 이 압출물들을 추가적인 분쇄를 거쳐 과립상으로 전환시키고 뒤이어 칼슘 카보네이트, 락토오스, 크로스포비돈 및 미정질 셀룰로오스를 첨가하고 소듐 스테아릴퓨마레이트로 윤활시켰다.

4. 얻어진 과립들을 압축하여 정제화시키고 필름 코팅시켰다.

실시예 12

본 발명에 따른 조성물은 다음의 성분들을 포함했다:

1. 아토르바스타틴 칼슘을 소량의 콜로이드상의 실리콘 다이옥사이드와 체로 걸러 분별하고 혼합기 내에서 함께 혼합하였다.

2. Kollidon VA 64는 별개로 소듐 모노라우레이트와 제립기 내에서 혼합하였고 혼합물을 체로 걸렀다.

3. 상기 (1) 및 (2)에서 얻어진 내용물들을 혼합하고 고온 용융 압출(HME)을 수행했고 이때 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃였으며, 그와 같이 얻어진 용융물을 컨베이어 상에서 수집하고 냉각하여 압출물을 형성하고 이 압출물들을 추가적인 분쇄를 거쳐 과립상으로 전환시키고 뒤이어 칼슘카보네이트, 만니톨, 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스를 첨가하고 칼슘 스테아레이트로 윤활시켰다.

4. 페노피브레이트를 미리 체를 걸러 분별시킨 락토오스, 전분, Kollidon CLM, 소듐 라우릴설페이트, 황토(yellow oxide of iron), 탈크, 전분 접착제(Binder Starch)와 혼합하고 폴리비닐피리돈 K-30을 약물의 예비혼합물에 첨가하고 과립화시켰다. 이 과립들을 소듐 스테아릴퓨마레이트로 윤활시켰다.

5. 상기 (3) 및 (4)에서 얻어진 과립들을 함께 압축하여 이중층 정제를 형성하고 필름 코팅시켰다.

실시예 13

본 발명에 따른 조성물은 다음의 성분들을 포함했다:

1. 아토르바스타틴 칼슘 및 실리콘 다이옥사이드를 체에 걸러서 함께 혼합기에서 혼합하였다.

2. Kollidon VA 64를 별개로 소듐 모노라우레이트와 제립기 내에서 혼합하고 혼합물을 체로 걸렀다.

3. 상기 (1) 및 (2)에서 얻어진 내용물들을 혼합하고 고온 용융 압출(HME)을 수행하였고 이때 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃의 범위였으며, 그와 같이 얻어진 용융물을 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하고 이 압출물들을 추가적인 분쇄를 통해 과립상으로 전환시켰다.

4. 페노피브레이트 과립은 락토오스, 전분, kollidon CLM, 소듐 라우릴설페이트, 폴리비닐피리돈을 혼합하여 제조하였다.

5. 무정형의 아토르바스타틴 과립 및 페노피브레이트 과립을 kollidon CLM, 칼슘카보네이트, 탈크, 소듐 스테아릴퓨마레이트, 락토오스와 같은 과립 외(extragranular) 성분들과 혼합하고 함께 압축하여 정제를 형성하고 필름 코팅시켰다.

실시예 14

본 발명에 따른 조성물은 다음의 성분들을 포함했다:

1. 페노피브레이트를 실리콘 다이옥사이드 및 Kollidon VA 64와 혼합하고 고온 용융 압출법(HME)에 의해 압출물을 생성하였다. 이 압출물들을 추가적 분쇄 단계를 통해 과립상으로 전환시켰다.

2. 아토르바스타틴 칼슘을 소량의 실리콘 다이옥사이드와 함께 체에 걸러서 분별시키고 혼합기 내에서 함께 혼합하였다.

3. Kollidon VA 64를 소듐 모노라우레이트와 함께 제립기 내에서 개별적으로 혼합하고 그 혼합물을 체로 걸렀다.

4. 상기 (2) 또는 (3)에서 얻어진 내용물을 혼합하고 고온 용융 압출(HME)을 수행했으며 이때 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃ 였고, 그와 같이 얻어진 용융물을 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하였고 이 압출물들을 추가적인 분쇄를 거쳐 과립상으로 전환시키고, 뒤이어 칼슘카보네이트, 만니톨, 저치환도 히드록시 프로필 셀룰로오스, 탈크를 첨가하고, 칼슘 스테아레이트로 윤활시켰다.

5. 상기 (1) 및 (4)에서 얻어진 과립들을 혼합하고 압축하여 정제를 형성하고 필름 코팅하였다.

실시예 15

방법:

1. 에제티미브, 만니톨 및 소량의 히드록시 프로필 셀룰로오스(저치환도) & 황토(yellow iron oxide)를 체로 걸러 분별시키고, 혼합기내에서 함께 혼합하였다.

2. 별도의 HPMC 6 cps 용액을 충분한 양의 정제수로 제조하였다.

3. 상기 (1) 및 (2)에서 얻어진 내용물을 혼합하고 고온 용융 압출(HME)을 수행하였고 이때 압출 공정을 위한 용융 온도는 70 내지 200℃에 분포했으며, 그와 같이 얻어진 용융물을 컨베이어 상에서 수집하고 냉각시켜 압출물을 형성하였고 이 압출물들을 추가적인 분쇄를 거쳐 과립상으로 전환시키고, 뒤이어 프로솔브(prosolve) SMCC 90, 미정질의 셀룰로오스를 첨가하고 칼슘 스테아레이트로 윤활시켰다.

4. 아토르바스타틴 칼슘을 미리 체를 걸러 분별시킨 Kollidon VA 64, Aerosil 200 및 span20과 혼합하였다. 약물 예비혼합물에 칼슘카보네이트, Ac-Di-sol, 히드록시 프로필 셀룰로오스(저치환도), Aerosil 200 및 프로솔브 SMCC 90과 같은 혼화제(blending agent)를 첨가하고 과립화시켰다. 과립을 칼슘 스테아레이트로 윤활시켰다.

5. (3) 및 (4)에서 얻어진 과립들을 함께 압축시켜 이중층 정제를 형성하고 필름 코팅시켰다.

본 명세서에서 사용된 표현 및 용어는 설명의 목적으로 사용된 것으로 이해되어야 하며 한정적인 것으로 간주되어서는 안된다. "포함하는(including, comprising)", 또는 "갖는(having)" 및 이의 다양한 변형들의 사용은 그 뒤에 나열된 항목들 및 그의 균등물, 추가적인 항목들을 포함하도록 의도된다.

본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 단수 형태인 "하나의(a, an, 및 the)"는 문맥이 달리 명시하지 않는 한 복수형을 포함한다는 것에 주목해야 한다. 따라서, 예를 들어, "하나의 중합체(a polymer)"라는 언급은 단일의 중합체뿐만 아니라 두 개 이상의 다른 중합체들까지 포함하며, 하나의 가소제(a plasticizer)"라는 표현은 단일의 가소제 또는 두 개 이상의 가소제 등의 조합을 의미한다.

당업자에게 있어 본 발명의 범위 및 원리(spirit)를 벗어나지 않으면서 본 명세서에서 개시된 발명에 대한 다양한 대체물 및 변형물들이 만들어질 수 있다는 사실은 자명할 것이다. 따라서, 본 발명이 바람직한 구체예 및 선택적인 특징에 의해 구체적으로 개시되었다 하더라도, 본 명세서에서 개시된 개념의 수정 및 변형은 당업자들에 의해 활용될 수 있고, 그러한 수정물 및 변형물은 발명의 범위 내에 속하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

하나 이상의 무정형의 콜레스테롤 저하제를 포함하는 약제학적 조성물로서, 하나 이상의 콜레스테롤 저하제는 상기 조성물의 제조과정 중에 인 시튜(in-situ)로 무정형으로 전환되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 중합체를 더 포함하는 것인 약제학적 조성물.
중합체 담체와 조합된 하나 이상의 무정형의 콜레스테롤 저하제 및 선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 압출물(extruded article)을 포함하는 조성물.
제3항에 있어서, 하나 이상의 무정형 콜레스테롤 저하제는 상기 조성물의 제조과정 중에 인 시튜(in-situ)로 생성되는 것인 조성물.
제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서 콜레스테롤 저하제와 중합체의 중량비가 1:1 내지 1:6인 것인 조성물.
제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 2 내지 80 중량%의 중합체를 포함하는 것인 조성물.
제2항, 제3항 또는 제4항에 있어서, 20 내지 80 중량%의 중합체를 포함하는 것인 조성물.
제3항, 제4항, 제5항, 제6항, 또는 제7항에 있어서, 약제학적 조성물인 것인 조성물.
선택적으로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합된 제3항, 제4항, 제5항, 제6항 또는 제7항에 따른 조성물로부터 수득 가능한 약제학적 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하제는 하나 이상의 HMG-CoA 환원효소 저해제(HMG-CoA inhibitor), 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 저해제 및/또는 하나 이상의 피브레이트(fibrate) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머(enantiomer), 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물을 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하제(cholesterol reducing additive)는 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는 하나 이상의 피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머(enantiomer), 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물을 포함하는 것인 조성물.
제10항 또는 제11항에 있어서, 상기 피브레이트는 벤자피브레이트(benzafibrate), 겜피브로질(gemfibrozil), 페노피브레이트(fenofibrate), 심피브레이트(simfibrate), 로니피브레이트(ronifibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 에토피브레이트(etofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 클리노피브레이트(clinofibrate) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물로부터 선택된 것인 조성물.
제10항, 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 피브레이트는 페노피브레이트(fenofibrate) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물인 것인 조성물.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하제는 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 저해제 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물을 포함하는 것인 조성물.
제10항 또는 제14항에 있어서, 상기 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티미브(ezetimibe) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물인 것인 조성물.
제10항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HMG CoA 환원효소 저해제는 세리바스타틴(cerivastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 메바스타틴(mevastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 리바스타틴(rivastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물로부터 선택되는 것인 조성물.
제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HMG CoA 환원효소 저해제는 아토르바스타틴(atorvastatin) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물인 것인 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하제는 아토르바스타틴 칼슘(atorvastatin calcium), 및 에제티미브(ezetimibe) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 약제학적으로 허용가능한 그의 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 그의 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체, 약제학적으로 허용가능한 그의 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구 약물을 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하 활성 물질은 아토르바스타틴 칼슘, 및 페노피브리트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물을 포함하는 것인 조성물.
제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 콜레스테롤 저하제, 하나 이상의 약제학적으로 배합가능한 중합체 및 선택적으로 하나 이상의 다른 약제학적으로 허용가능한 부형제를 용융 압출시켜 압출물을 형성하는 단계, 및 선택적으로, 상기 압출물을 하나 이상의 추가적인 약제학적으로 허용가능한 부형제와 혼합하는 단계에 의하여 수득 가능한 것인 조성물.
제20항에 있어서, 상기 압출물 및 선택적 부형제 또는 부형제들은 추가적으로 처리되어 적절한 약제학적 용기에 충전된 것인 조성물.
제20항에 있어서, 상기 압출물 및 선택적 부형제 또는 부형제들은 압축성형되어 정제로 제조된 것인 조성물.
제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 이상지질혈증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 죽상경화증, 동맥경화증, 심혈관계 질환, 관상동맥 질환, 관상심장질환, 혈관계 장애 및/또는 관련 장애의 치료에서 사용하기 위한 것인 조성물.
하나 이상의 무정형의 콜레스테롤 저하제를 함유하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법으로서, 상기 저하제들을 약제학적으로 허용가능한 중합체와 혼합하는 단계, 상기 혼합물을 고온 용융 압출(hot melt extrude)하여 압출물을 생성시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제24항에 있어서, 상기 하나 이상의 콜레스테롤 저하제가 중합체와 혼합되고, 고온 용융 압출과정에서 인 시튜(in-situ)로 상기 콜레스테롤 저하제의 무정형이 형성되는 것인 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하제는 HMG CoA 환원효소 저해제, 콜레스테롤 흡수 저해제 및/또는 피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물을 포함하는 것인 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하제는 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는 하나 이상의 피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물을 포함하는 것인 방법.
제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 피브레이트는 벤자피브레이트(benzafibrate), 겜피브로질(gemfibrozil), 페노피브레이트(fenofibrate), 심피브레이트(simfibrate), 로니피브레이트(ronifibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 에토피브레이트(etofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 클리노피브레이트(clinofibrate) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물로부터 선택된 것인 방법.
제26항, 제27항 또는 제28항에 있어서, 상기 피브레이트는 페노피브레이트(fenofibrate) 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 약제학적으로 허용가능한 그의 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 그의 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체, 약제학적으로 허용가능한 그의 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구 약물인 것인 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하제는 하나 이상의 HMG CoA 환원효소 저해제 및/또는 하나 이상의 콜레스테롤 흡수 저해제 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 염, 약제학적으로 허용가능한 그의 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 그의 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 그의 유도체, 약제학적으로 허용가능한 그의 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 그의 전구 약물을 포함하는 것인 방법.
제26항 또는 제30항에 있어서, 상기 콜레스테롤 흡수 저해제는 에제티미브 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물인 것인 방법.
제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HMG CoA 환원효소 저해제는 세리바스타틴(cerivastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 로바스타틴(lovastatin), 심바스타틴(simvastatin), 로수바스타틴(rosuvastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 메바스타틴(mevastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 리바스타틴(rivastatin), 피타바스타틴(pitavastatin) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물로부터 선택된 것인 방법.
제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 HMG CoA 환원효소 저해제는 아토르바스타틴 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물인 것인 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하제는 아토르바스타틴 칼슘 및 에제티미브 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물을 포함하는 것인 방법.
제24항 또는 제25항에 있어서, 상기 콜레스테롤 저하제는 아토르바스타틴 칼슘 및 페노피브레이트 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 약제학적으로 허용가능한 용매화물, 약제학적으로 허용가능한 에난티오머, 약제학적으로 허용가능한 유도체, 약제학적으로 허용가능한 다형체 또는 약제학적으로 허용가능한 전구 약물을 포함하는 것인 방법.
제24항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압출물을 가공하는 단계 및 선택적으로 상기 압출물을 하나 이상의 첨가제와 혼합하여 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제24항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압출물을 원하는 형태로 절단하여 약제학적 조성물을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제24항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 압출물을 처리하여 과립상을 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.
제38항에 있어서, 상기 과립상을 캡슐에 충전시키는 단계를 포함하는 것인 방법.
제38항에 있어서, 상기 과립상을 압축 성형하여 정제를 형성하는 단계를 포함하는 것인 방법.