KR101883091B1 - 안지오텐신 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효성분으로 함유하는 이층정 복합제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

안지오텐신 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효성분으로 함유하는 이층정 복합제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 텔미살탄(Telmisartan) 고체분산체를 함유하는 제1층; 및 프라바스타틴(Pravastatin) 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 제2층을 포함하는 장용성 이층정 복합제제에 관한 것으로, 상기 이층정 복합제제는 강한 산성을 나타내는 위에서 텔미살탄과 프라바스타틴의 안정성을 유지시키고, pH 6.8의 염기성 조건인 장에서 약물을 효과적으로 방출시킴으로써 콜레스테롤 합성 및 혈압 상승이 최대가 되는 시간에 생체이용률을 향상시킬 수 있음이 확인되었으며, 두 가지 약물을 포함하는 복합제제로 제공함에 따라 환자의 복용 편의성을 증진시킬 수 있다.

Description

안지오텐신 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효성분으로 함유하는 이층정 복합제제 및 이의 제조방법{Bilayered composite formulation comprising angiotensin recepter blocker and HMG-CoA reductase inhibitor and preparation method thereof}
본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효성분으로 함유하는 이층정 복합제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
급속한 경제발전과 더불어 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 뇌경색, 뇌출혈 및 뇌졸증을 포함하는 심혈관계 질환이 증가하는 추세로 2010년 통계청에서 발표한 사망원인에 따르면, 심혈관계 질환은 우리나라 사망원인 2위로서, 악성 종양 다음으로 높은 순위를 차지하고 있으며, 특히 남성은 55세 이상, 여성은 65세 이상에서 심혈관계 질환의 사망률이 크게 증가하고 있다.
안지오텐신 수용체 길항제(angiotensin recepter blocker; ARB)인 텔미살탄(Telmisartan)은 일차 고혈압 치료제로 사용되는 BCS　class II 약물로, ACE 저해제, 베타차단제 및 칼슘채널차단제 계열의 약물과 유사한 혈압강하작용을 나타낸다. 그러나 낮은 안정성 때문에 PTP 코팅이 반드시 필요하며, pH 의존적으로 낮은 pH 범위에서는 높은 용해도가 나타나는 반면, pH 3 내지 9 범위에서는 거의 용해되지 않는 난용성 문제가 있으며, 낮은 pH를 나타내는 위에서 급격하게 용해되어 기립성 저혈압과 같은 부작용이 나타날 수 있다.
한편, 심혈관계 치료제 분야에 있어서는 하나의 단일성분만으로 만족스러운 치료 효과를 얻지 못하는 경우가 많으며, 이러한 문제점을 해결하기 위해 작용 매커니즘을 달리하는 2개 이상의 약물을 병용투여하고 있으나, 텔미살탄은 낮은 용해도와 불안정성 때문에 다른 약물과의 조합이 어려운 문제가 있다.
HMG-CoA 환원효소 억제제(HMG-CoA reductase inhibitor)인 스타틴계 약물들은 현재 가장 강력한 지질 강하제로 사용되고 있으며, 이러한 스타틴계 약물을 이용하여 저밀도 지질(LDL)을 낮춤으로써 심혈관계 질병 및 뇌졸중의 발병률과 사망률을 감소시킬 수 있다.
스타틴계 약물 중 가장 수용성이 강한 프라바스타틴(pravastatin)은 심근이나 골격근 등의 지질세포막을 투과하지 않고, 간세포에만 특이적으로 존재하는 담체(carrier)를 통해 간세포 내로 유입되어 콜레스테롤 합성 억제 작용을 하는 간세포 선택성을 갖으므로 간에만 선택적으로 작용하여 여타 장기의 콜레스테롤 합성에 영향을 미치지 않으므로 부작용이 타 약물에 비해 적으며, 효과적으로 혈중 콜레스테롤 상승을 억제시킬 수 있으나, 프라바스타틴의 경구 제형은 불완전 흡수와 초회통과 효과로 인하여 생체이용률(17%)이 낮은 약물로, 위장에서 빠르게 붕해되어 불활성 대사체로 전환되는 문제가 있다.
따라서, 고혈압, 고지혈증뿐만 아니라 허혈성 심장질환 환자들의 치료효과를 향상시키기 위해 생체학적 리듬을 고려하여 약물 방출 시간이 조절되고, 환자의 복약 편의성을 위해 서로 다른 효과를 가진 두 성분이 복합제로 제공될 수 있는 제형에 대한 개발이 필요하다.
한국공개특허 제2008-0032616호(2008.04.15 공개)
본 발명은 고혈압, 고지혈증과 같은 심혈관계 질환의 환자들의 치료 효과를 향상시키기 위해 고혈압 치료제인 안지오텐신 수용체 차단제와 고지혈증 치료제인 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효성분으로 함유하는 이층정 복합제제를 제공하고자 한다.
본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산화마그네슘 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체를 함유하는 제1층과, HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 산화마그네슘을 함유하는 제2층으로 이루어진 이층정; 및 상기 이층정의 외부에 장용성 코팅기제로 코팅된 외층을 포함하는 장용성 이층정 복합제제를 제공한다.
본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산화마그네슘 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체를 포함하는 제1층을 제조하는 단계; HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 산화마그네슘을 포함하는 제2층을 제조하는 단계; 상기 제1층 및 제2층을 타정하여 이층정을 제조하는 단계; 및 상기 이층정을 장용성 코팅기제로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산화마그네슘 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체를 함유하는 제1층과, HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 산화마그네슘을 함유하는 제2층으로 이루어진 이층정 복합제제를 제공한다.
본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산화마그네슘 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체를 포함하는 제1층을 제조하는 단계; HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 산화마그네슘을 포함하는 제2층을 제조하는 단계; 및 상기 제1층 및 제2층을 타정하여 이층정을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정 복합제제의 제조방법을 제공한다.
또한, 본 발명은 상기 이층정 복합제제를 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학조성물를 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공한다.
본 발명에 따르면, 고혈압 치료제인 텔미살탄과 고지혈증 치료제인 프라바스타틴을 유효성분으로 함유하는 이층정 복합제제는 강한 산성을 나타내는 위에서 텔미살탄과 프라바스타틴의 안정성을 유지시키고, pH 6.8의 염기성 조건인 장에서 약물을 효과적으로 방출시킴으로써 콜레스테롤 합성 및 혈압 상승이 최대가 되는 시간에 생체이용률을 향상시킬 수 있음이 확인되었으며, 두 가지 약물을 포함하는 복합제제로 제공함에 따라 환자의 복용 편의성을 증진시킬 수 있다.
도 1은 pH 6.8 조건의 인공장액에서 텔미살탄 고체분산체의 용출률을 확인한 결과이다.
도 2는 pH 6.8 조건의 인공장액에서 텔미살탄 고체분산체 및 프라바스타틴 나트륨염 이층정의 용출률을 확인한 결과이다.
도 3은 pH 1.2 조건의 인공위액에서 장용 코팅된 텔미살탄 고체분산체 및 프라바스타틴 나트륨염 이층정의 용출률을 확인한 결과이다.
도 4는 인공 위액 및 인공 장액에서 장용 코팅된 텔미살탄 고체분산체 및 프라바스타틴 나트륨염 이층정의 용출률을 확인한 결과로, 초기 120분은 pH 1.2 인공위액에서 확인된 용출률이며, 120분 이후부터 pH 6.8 조건으로 변화시켜 확인한 용출률 결과이다.
도 5는 이층정 복합제제 각각의 모식도 및 약물 용출 양상을 확인한 결과로, 도 5의 왼쪽은 장용 코팅된 텔미살탄 고체분산체 및 프라바스타틴 나트륨염으로 이루어진 장용성 이층정 복합제제의 모식도 및 상기 장용성 이층정 복합제제의 약물 용출양상을 확인한 결과이며, 도 5의 오른쪽은 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 속방층 및 장용성 안지오텐신 수용체 차단제 또는 장용성 안지오텐신 수용체가 차단제의 고체분산체가 포함된 이층정 복합제제의 모식도 및 상기 이층정 복합제제의 용출양상을 확인한 결과이다.
본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 산화마그네슘 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체를 함유하는 제1층과, HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 산화마그네슘을 함유하는 제2층으로 이루어진 이층정; 및 상기 이층정의 외부에 장용성 코팅기제로 코팅된 외층을 포함하는 장용성 이층정 복합제제를 제공할 수 있다.
상기 장용성 이층정 복합제제는 이층정과 상기 이층정의 외부에 장용성 코팅기제로 코팅된 외층 사이에 보호층을 추가로 더 포함할 수 있다.
상기 안지오텐신 수용체 차단제는 강력하고 지속적인 혈압강하 효과를 나타내는 일차 고혈압 치료제이나, 낮은 안정성 때문에 PTP 코팅이 반드시 필요하며, pH 3 내지 9 범위에서는 거의 용해되지 않아 다른 약물과 복합제제로 사용하기 어려운 문제가 있으며 이를 해결하기 위해, 본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제를 고체분산체로 제공할 수 있다.
보다 상세하게는 상기 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체는 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 산화마그네슘 10 내지 15 중량부 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 200 내지 300 중량부를 포함하는 것일 수 있다.
보다 바람직하게는 상기 안지오텐신 수용체 차단제인 텔미살탄 고체분산체의 조성은 텔미살탄의 가용화 및 수분안정성을 위한 극대화하기 위함으로서, 텔미살탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 24 내지 53 중량%, 폴리에틸렌글리콜 40 내지 72 중량%, 산화마그네슘 3 내지 6 중량%으로 포함될 수 있다.
상기 텔미살탄, 프라바스타틴과 산화마그네슘의 조성에서 산화마그네슘이 3 중량% 이하로 혼합될 경우, 텔미살탄의 용해도가 급격히 감소되고 폴리에틸렌글리콜이 40 중량% 이하로 혼합될 경우 텔미살탄의 재결정화가 급속히 발생되어 수분 안전성이 저하된 고체분산체가 제조되는 문제점이 발생할 수 있다.
상기 안지오텐신 수용체 차단제는 텔미살탄, 로사탄, 칸데사탄, 발사탄, 이베사탄 및 올메사탄으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 제1층은 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 하나 이상 더 포함할 수 있다.
상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로바스틴, 심바스틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 로슈바스타틴으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 제2층은 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 하나 이상 더 포함할 수 있다.
상기 복합제제는 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체를 단위 제형당 30 내지 50 mg으로 포함할 수 있으며, HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단위 제형당 10 내지 30 mg으로 포함할 수 있다.
본 발명의 프라바스타틴은 현재 가장 강력한 지질 강하제로 사용되고 있는 HMG-CoA 환원효소 저해제인 스타틴계 약물로 저밀도 지질(LDL)을 낮춤으로써 심혈관계 질병 및 뇌졸중의 발병률과 사망률을 감소시킬 수 있다.
그러나 스타틴계열 약물 중 반감기가 짧은 프라바스타틴은 산성 조건의 위장에서 빠르게 붕해되어 불활성 대사체로 전환됨에 따라 생체이용률이 17% 수준으로 매우 낮은 문제점이 있으며, 이러한 문제점을 해결하기 위해서 생체학적 리듬을 고려하여 프로바스타틴의 방출을 조절하는 것이 효과적이다.
본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체 층과 HMG-CoA 환원효소 억제제 층으로 이루어진 이층정 복합제제의 약물방출 제어를 위해, 상기 이층정 복합제제에 장용 코팅한 것으로, 본 발명의 일실시예에 따르면, 위액과 같은 산성 조건과 장액과 같은 염기성 조건에서 상기 장용 코팅된 이층정 복합제제의 약물방출을 제어 효과를 각각 확인한 결과, 도 3과 같이 위액 조건인 pH 1.2에서는 안지오텐신 수용체 차단제인 텔미살탄 및 HMG-CoA 환원효소 억제제인 프라바스타틴 약물 방출이 나타나지 않은 반면, 도 4와 같이 장액 조건인 pH 6.8에서 텔미살탄 및 프라바스타틴 모두 용출되는 효과가 나타났다.
상기 결과로부터 본 발명의 이층정 복합제제는 강한 산성을 나타내는 위에서 텔미살탄과 프라바스타틴의 안정성을 유지시키고, 염기성 조건인 장에서 약물을 효과적으로 방출시킴으로써 콜레스테롤 합성 및 혈압 상승이 최대가 되는 시간에 생체이용률을 향상시킬 수 있음이 확인되었다.
또한, 시간약제학 관점에서 간에서의 콜레스테롤 합성은 주기적으로 일어나며 공복 상태에서 최대 합성이 이루어짐에 따라, 콜레스테롤이 가장 많이 분비되는 밤 10시부터 새벽 2시까지는 고지혈 및 고혈압 위험이 가장 높은 시간이다. 이에 따라, 스타틴 계열의 약물을 자기 전에 복용함으로써 생체 내 콜레스테롤 합성이 최대치에 이르는 시간에 약물의 혈중 농도를 향상시키는 것이 치료에 효과적인 것으로 보고되어짐(R. Plakogiannis, H. Cohen, Optimal low-density lipoprotein cholesterol loweringmorning versus evening statin administration, Annals of Pharmacotherapy, 41 (2007) 106-110.)에 따라, 상기 복합제제는 저녁에 투여될 수 있다.
본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 산화마그네슘 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 고체분산체를 포함하는 제1층을 제조하는 단계; HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 산화마그네슘을 포함하는 제2층을 제조하는 단계; 상기 제1층 및 제2층을 타정하여 이층정을 제조하는 단계; 및 상기 이층정을 장용성 코팅기제로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제의 제조방법을 제공할 수 있다.
상기 장용성 이층정 복합제제의 제조방법은 제1층 및 제2층을 타정하여 제조된 이층정을 보호 코팅기제로 코팅하는 단계를 추가로 더 포함할 수 있다.
상기 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체는 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 산화마그네슘 10 내지 15 중량부 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 200 내지 300 중량부로 포함될 수 있다.
본 발명의 다른 일실시예에 따르면 pH 6.8 인공장액에서 가장 효과적인 용출률을 나타내는 안지오텐신 수용체 차단제인 텔미살탄 고체분산체 조성을 확인한 결과, 도 1과 같이 인공장액 조건인 pH 6.8에서 산화마그네슘, 텔미살탄 및 폴리에틸렌글리콜(PEG)이 1: 8: 18 중량비로 포함된 고체분산체의 텔미살탄 용출률이 가장 우수한 것으로 확인되었다.
또한, 상기 이층정을 장용성 코팅기제로 코팅하는 단계는 이층정 100 중량부에 대하여 4 내지 8 중량부의 장용성 코팅기제가 처리될 수 있다.
본 발명의 고체분산체는 그대로 의약으로 사용할 수 있으나, 통상적으로는 세립제, 과립제, 정제, 캡슐제, 등 형태의 제제를 제조하여 투여하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 상기 고체분산체를 제제기기에 의한 혼합공정, 조립공정, 정립공정, 타정공정, 캡슐충진공정 등 통상의 제제화 공정을 거쳐 상기 제제를 제조할 수 있다. 또한 필요에 따라 적절한 제제용 첨가물을 이용하여 약제학적 조성물을 제조하고, 제조된 약제학적 조성물을 상기 형태의 제제로서 조제할 수 있다.
제제용 첨가물로는, 예를 들면 부형제(예로, 유당, 만니톨, 결정 셀룰로오스, 옥수수전분, 감자전분 등), 붕해제(예로, 카복시메틸스타치나트륨, 카복시메틸셀룰로스칼슘, 크로스카메로스나트륨, 폴리비닐폴리피롤리돈, 저치환하이드록시프로필셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 등), 유동개선제(예로, 경질무수규산, 함수이산화규소 등), 착색제(예로, 산화티탄, 황색삼이산화철 등), 조미제(예로, 주석산, 아스코르빈산, 구연산 등), 계면활성제(예로, 라우릴황산나트륨, 폴리솔베이트80, 폴리옥시에틸렌경화피마자유 등), 분산제(예로, 결정셀룰로스, 카복시비닐폴리머 등), 윤활제(예로, 스테아린산마그네슘 등)를 들 수 있으며, 이들 제제용 첨가물의 사용량은 당업자가 적절히 선택할 수 있다.
또한, 본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 장용성 코팅기제 또는 장용성 미립자, 산화마그네슘 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체를 함유하는 제1층과, HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 제2층으로 이루어진 이층정 복합제제을 제공할 수 있다.
상기 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체는 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 장용성 코팅기제 1 내지 20 중량부, 산화마그네슘 10 내지 15 중량부 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 200 내지 300 중량부를 포함할 수 있다. 또한, 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체는 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 장용성 미립자 1 내지 20 중량부, 산화마그네슘 10 내지 15 중량부 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 200 내지 300 중량부를 포함할 수 있다.
상기 안지오텐신 수용체 차단제는 텔미살탄, 로사탄, 칸데사탄, 발사탄, 이베사탄 및 올메사탄으로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 상기 HMG-CoA 환원효소 억제제는 로바스틴, 심바스틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴 및 로슈바스타틴으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 제1층은 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 하나 이상 더 포함할 수 있으며, 상기 제2층 역시 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 하나 이상 더 포함할 수 있다.
상기 장용성 코팅기제 또는 장용성 미립자는 십이지장, 공장, 회장 및 대장에서 용해되는 pH 의존성 물질 또는 고분자로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
상기 복합제제는 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체를 단위 제형당 30 내지 50 mg으로 포함할 수 있다.
상기 복합제제는 HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 단위 제형당 10 내지 30 mg으로 포함할 수 있다.
상기 복합제제는 저녁에 투여될 수 있다.
본 발명은 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 장용성 코팅기제 또는 장용성 미립자, 산화마그네슘 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체를 포함하는 제1층을 제조하는 단계; HMG-CoA 환원효소 억제제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 제2층을 제조하는 단계; 및 상기 제1층 및 제2층을 타정하여 이층정을 제조하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 이층정 복합제제의 제조방법을 제공할 수 있다.
상기 안지오텐신 수용체 차단제 고체분산체는 안지오텐신 수용체 차단제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 100 중량부에 대하여, 장용성 코팅기제 또는 장용성 미립자 1 내지 20 중량부, 산화마그네슘 10 내지 15 중량부 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 200 내지 300 중량부를 포함할 수 있다.
또한, 본 발명은 상기 장용성 이층정 복합제제 또는 이층정 복합제제를 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학조성물을 제공할 수 있다.
상기 심혈관계 질환은 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 뇌경색, 뇌출혈 및 뇌졸증으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 이층정 복합제제들은 활성성분 중 고혈압 질환 약물 또는 스타틴계 약물을 함유하는 층의 용출양상이 약물의 반감기 및 작용시간에 따라 조절되어야 한다는 점을 고려하여 제작된 것으로, 인체 생리학적 리듬에 따라 고지혈증 및 고혈압 질환을 효과적으로 치료하기 위해 개발된 것이다.
보다 상세하게 도 5의 왼쪽 모식도와 같이 텔미살탄 고체분산체를 포함하는 속방층과 프라바스타틴 나트륨염을 포함하는 속방층으로 이루어진 장용성 이층정 복합제형은 각각의 단층 과립을 제조한 후 이층정으로 타정한 후 장용성 고분자를 이용하여 복용 후 3시간 또는 바람직하게는 2~3 시간 가량의 지연 방출이 유도되는 특징을 나타내는 이층정 복합제제로, 상기 프라바스타틴 나트륨염은 12시간 이하의 짧은 반감기를 나타내기 때문에 생체 이용률을 증가시키기 위해 장용성 코팅을 통하여 지연방출을 유도하는 것이 매우 중요하다.
반면, 도 5의 우측 모식도와 같이 고지혈증 치료제로 HMG-CoA 환원효소 억제제를 함유하는 통상의 속방층인 제1부분과 고혈압치료제인 안지오텐신 수용체 차단제(ARB) 또는 이의 고체분산체를 함유하는 제2부분으로 이루어진 이층정 복합제제로, 상기 이층정 복합제제에 포함되는 고혈압치료제의 경우 지연방출을 도모할 수 있도록 설계되어 있으나 스타틴계 약물은 12시간 이상의 긴 반감기를 나타내므로 장용 코팅 없이 본 발명의 목적을 달성할 수 있다.
보다 상세하게는 도 5의 우측 약물 방출 양상과 같이 상기 이층정 복합제제는 HMG-CoA 환원효소 억제제가 먼저 용출되고 3시간 또는 2~3시간 이후 안지오텐신 수용체 차단제 약물이 지연 방출되는 특징을 나타낼 수 있다.
따라서, 상기 두 이층정 복합제제는 저녁 복용을 통해 생체 리듬에 순응함으로써 심혈관계 질환을 효과적으로 치료하기 위한 복합제형으로 제공될 수 있다.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 들어 상세하게 설명하기로 한다. 다만 하기의 실시예는 본 발명의 내용을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위가 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
< 실시예 1> 텔미살탄의 용출률 향상을 위한 고체분산체 제조
1. 텔미살탄 고체분산체 제조
텔미살탄의 용해도를 증진시키기 위해 텔미살탄 고체분산체를 표 1과 같이 다양한 구성의 제제예로 제조하였다.
먼저, 가열교반기를 이용하여 고분자인 폴리에틸렌글리콜 6000을 액상으로 융해시킨 후 에탄올을 첨가하여 실온에서 함께 교반하면서 투명한 용액으로 제조하였다. 상기 투명한 용액에 알칼리화제로서 산화마그네슘을 첨가하고, 마지막으로 텔미살탄을 첨가하여 혼합한 후 용매를 증발시켜 고체분산체를 수득하였다.
용도 물질명 제제예 1 제제예 2 제제예 3 제제예 4
약물 텔미살탄 40
고분자
폴리에틸렌 글리콜 6000 30 60 90 120
산화마그네슘 5 5 5 5
(단위: mg)
2. 인공 장액에서 텔미살탄 고체분산체의 용출률 확인
상기 실시예 1-1에 제조된 제제예 1 내지 4의 용출률을 확인하기 위해 대한약전 일반시험법 제2법에 따라, pH 6.8 인공장액 900ml에서 용출시험을 수행하였다. 용출실험 시작 후 5, 15, 30, 45, 60 및 120분에 용출액을 수집하여 HPLC로 분석하였다.
그 결과, 도 1과 같이 pH 6.8 인공장액에서 제제예 3의 고체분산체가 가장 높은 텔미살탄 용출률을 나타내었다.
< 실시예 2> 텔미살탄 고체분산체와 프라바스타틴 나트륨염의 이층정 제조
1. 텔미살탄 고체분산체를 포함하는 층(layer) 제조
앞선 실험을 통하여 제제예 3이 인공 장액 환경에서 가장 높은 용출률을 나타내는 것이 확인됨에 따라, 표 2와 같은 조성으로 텔미살탄 층을 제조하였다.
100정 생산 기준으로 수득한 텔미살탄 고체분산체에 윤활제인 Aerosil 200vv에 5분간 선 혼합한 후 40 mesh의 체로 여과하여 균질화하였으며, 상기 균질화된 가루에 40 mesh 체로 여과한 희석제 Avicel pH 102를 첨가하여 10분간 혼합하였다.
상기 혼합 가루를 결합제인 PVP K30을 첨가하여 5분간 혼합시킨 후 붕해제인 Kollidon CL을 첨가하여 5분간 혼합시킨 후 60호체로 균질화한 활택제 Mg.stearate를 첨가한 후 타정하였다.
용도 물질명 제제예 5
약물 텔미살탄(Telmisartan) 40
고분자 PEG 6000 90
알칼리화제 MgO 5
붕해제 Kollidon-CL-F 12.5
희석제 Avicel PH102 92.5
결합제 PVP K30 7.5
윤활제 Aerosil 200vv 1
활택제 Mg stearate 1.5
Total weight 250
(단위: mg)
2. 프라바스타틴 나트륨염을 포함하는 층(layer) 제조
하기 표 3과 같은 조성을 이용하여 상기 실시예 1-1의 과정으로 프라바스타틴 나트륨염 층을 제조하였다.
용도 물질명 제제예 6
약물 프라바스타틴 나트륨염 20
알칼리화제 MgO 1.5
붕해제 Kollidon-CL-F 12.5
희석제 Tablettose 80 206
결합제 PVP K30 7.5
윤활제 Aerosil 200vv 1
활택제 Mg stearate 1.5
Total weight 250
(단위: mg)
3. 인공 장액에서 각 층의 용출률 확인
상기 제제예 5 및 6의 용출률을 확인하기 위해, 상기 제제예 5 및 제제예 6을 하나의 복합제형으로 정제한 후 대한약전 일반시험법 제2법에 따라, pH 6.8 인공장액 900ml에서 용출시험을 수행하였다. 용출실험 시작 후 5, 15, 30, 45, 60 및 120분에 용출액을 수집하여 HPLC 분석을 수행하고 USP 수재된 대조군 제제와 용출율을 비교하였다.
그 결과, 도 2와 같이 pH 6.8 인공장액에서 30분대 기준 용출률이 80%가 넘도록 설계된 것이 확인되었으며, 각 층의 약물 방출 양상은 대조군 제제와 유사한 것을 확인할 수 있었다.
< 실시예 3> 텔미살탄 고체분산체와 프라바스타틴 나트륨염의 장용 코팅 이층정 제조 및 용출률 확인
1. 이층정 제조 및 장용 코팅
상기 실시예 2에서 제조된 텔미살탄 고체분산체 층과 프라바스타틴 나트륨염 층을 이층정으로 제조하고 인공 위액 환경에서 약물방출을 제어하기 위해, 장용성 코팅기제로 코팅하였다.
제조된 텔미살탄 고체분산체 층을 먼저 로타리 타정기에 10mm 다이의 90° 정도의 회전을 주어 상펀치로 일부 분말을 평평하게 다진 후, 상기 텔미살탄 고체분산체 층 상부에 프라바스타틴 나트륨염 분말을 적가한 뒤 완전하게 상펀치와 하펀치가 만나도록 360°회전을 주어 타정하였다.
장용성 코팅기제는 표 4와 같이 텔미살탄 층과 프라바스타틴 나트륨염 층의 총 중량의 4, 6 및 8%로 코팅하였다.
제조사의 설명서에 따라 ACRYL-EZE® AQUEOUS ACRYLIC ENTERIC SYSTEM 93O18509 WHITE를 이용하여 텔미살탄 고체분산체 및 프라바스타틴 나트륨염 이층정을 장용 코팅하였으며, 코팅 프로세스 파라미터는 하기 표 5와 같다.
용도 물질명 제제예 7 제제예 8 제제예 9
약물
텔미살탄 층 250
프라바스타틴 나트륨염 층 250
Seal
코팅제 		OPADRY® 10
장용
코팅제 		ACRYL-EZE® 20 30 40
(단위: mg)
가동조건 Seal 코팅 장용 코팅
Tablet charge (g) 400 400
Inlet temperature (℃) 57-62 59-63
Exhaust temperature (℃) 39-42 41-42
Product temperature 36-39 35-41
Spray rate 6.0-10.2 7.0-9.2
Pan speed (rpm) 11-19 19-27
Atomization air pressure (bar) 1.1 1.1
Air flow (m3/h) 150 150
(단위: mg)
2. 인공 위액에서 텔미살탄 고체분산체 및 프라바스타틴 나트륨염의 장용 코팅 이층정의 용출률 확인
위 조건에서 상기 제제예 7, 8 및 9의 약물 용출률을 확인하기 위해, 대한약전 일반시험법 제2법에 따라, pH 1.2 인공 위액 900ml에서 용출시험을 수행하였다. 용출실험 시작 후 5, 15, 30, 45, 60 및 120분에 용출액을 수집하여 HPLC로 분석하였다.
그 결과, 도 3과 같이 낮은 pH 조건에서 제제예 7, 8 및 9 모두 용출률이 매우 낮게 나타났으며, 특히, 제제예 8은 위액 환경인 pH 1.2 조건에서 전혀 용출되지 않는 것을 확인할 수 있었다.
3. 인공 위액 및 인공 장액에서 텔미살탄 고체분산체 및 프라바스타틴 나트륨염의 장용 코팅 이층정의 용출률 확인
상기 제제예 8을 인공 위액 (pH 1.2) 750 ml에서 초기 2시간 동안 용출시험을 수행하였으며, 이후 버퍼를 각 보울에 추가하여 인공 장액 (pH 6.8) 1L로 pH를 바꾸어 준 후 5시간 동안 용출시험을 수행하였다. 인공 위액과 인공 장액에서의 용출시험은 대한약전 일반시험법 제2법에 따라 50 rpm으로 실시하였으며, 시험시작 후 60, 120, 130, 140, 150, 165, 180분에 용출액을 취하여 HPLC로 분석하였다.
그 결과, 도 4와 같이 인공 위액 조건인 초기 2시간 동안 텔미살탄 및 프라바스타틴 나트륨염의 용출이 나타나지 않은 반면, 이후 pH 6.8의 인공 장액 조건에서 텔미살탄 및 프라바스타틴 나트륨염이 용출이 증가되는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터 텔미살탄 고체분산체 및 프라바스타틴 나트륨염 이층정은 장에서 높은 용출률을 나타내는 것이 확인되었다.
이상으로 본 발명 내용의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서, 이러한 구체적 기술은 단지 바람직한 실시양태일 뿐이며, 이에 의해 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백할 것이다. 따라서 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항들과 그것들의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims (28)

  1. 텔미살탄 100 중량부에 대하여, 산화마그네슘 10 내지 15 중량부 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 200 내지 300 중량부로 이루어진 텔미살탄 고체분산체를 함유하는 제1층과, 프라바스타틴 및 산화마그네슘을 함유하는 제2층으로 이루어진 이층정; 및
    상기 이층정의 외부에 장용성 코팅기제로 코팅된 외층을 포함하며, 저녁에 투여되는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제.
  2. 삭제
  3. 청구항 1항에 있어서, 상기 장용성 이층정 복합제제는 이층정 및 상기 이층정의 외부에 장용성 코팅기제로 코팅된 외층 사이에 보호층을 추가로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제.
  4. 삭제
  5. 청구항 1에 있어서, 상기 제1층은 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 하나 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제.
  6. 삭제
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 제2층은 붕해제, 희석제, 결합제, 윤활제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택된 첨가제를 하나 이상 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 복합제제는 텔미살탄 고체분산체를 단위 제형당 30 내지 50 mg으로 포함하는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 복합제제는 프라바스타틴을 단위 제형당 10 내지 30 mg으로 포함하는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 복합제제는 위에서 약물 용출이 억제되고 장에서 약물이 용출되는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제.
  11. 삭제
  12. 텔미살탄, 산화마그네슘 및 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 텔미살탄 고체분산체를 포함하는 제1층을 제조하는 단계;
    프라바스타틴 및 산화마그네슘을 포함하는 제2층을 제조하는 단계;
    상기 제1층 및 제2층을 타정하여 이층정을 제조하는 단계; 및
    상기 이층정을 장용성 코팅기제로 코팅하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제의 제조방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 장용성 이층정 복합제제의 제조방법은 제1층 및 제2층을 타정하여 제조된 이층정을 보호 코팅기제로 코팅하는 단계를 추가로 더 포함하는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제의 제조방법.
  14. 청구항 12에 있어서, 상기 텔미살탄 고체분산체는 텔미살탄 100 중량부에 대하여, 산화마그네슘 10 내지 15 중량부 및 폴리에틸렌글리콜(PEG) 200 내지 300 중량부를 포함하는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제의 제조방법.
  15. 청구항 12에 있어서, 상기 이층정을 장용성 코팅기제로 코팅하는 단계는 이층정 100 중량부에 대하여 4 내지 8 중량부의 장용성 코팅기제로 코팅 처리되는 것을 특징으로 하는 장용성 이층정 복합제제의 제조방법.
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
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  27. 청구항 1에 따른 이층정 복합제제를 유효성분으로 함유하는 심혈관계 질환 예방 또는 치료용 약학조성물.
  28. 청구항 27에 있어서, 상기 심혈관계 질환은 동맥경화증, 고혈압, 협심증, 심근경색, 허혈성 심장질환, 심부전, 뇌경색, 뇌출혈 및 뇌졸증으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 약학조성물.
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