KR20090017668A - 제어된 약동학을 갖는 조성물 - Google Patents

제어된 약동학을 갖는 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20090017668A
KR20090017668A KR1020087032208A KR20087032208A KR20090017668A KR 20090017668 A KR20090017668 A KR 20090017668A KR 1020087032208 A KR1020087032208 A KR 1020087032208A KR 20087032208 A KR20087032208 A KR 20087032208A KR 20090017668 A KR20090017668 A KR 20090017668A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
binder
lipophilic
biodegradable
pharmaceutical composition
formulation
Prior art date
Application number
KR1020087032208A
Other languages
English (en)
Inventor
일란 잘릿
라즈 아낫 소퍼
Original Assignee
테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 filed Critical 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드
Publication of KR20090017668A publication Critical patent/KR20090017668A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Abstract

본 발명은 식품 효과를 나타내는 약물 및 1 이상의 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제를 포함하는 제제를 제조함으로써 이러한 식품 효과를 나타내는 약물의 식품 효과를 감소시키는 방법을 포함한다. 본 발명은 또한 (a) 목표 식품 효과를 결정하는 단계; 및 (b) 식품 효과를 나타내는 API, 및 충분량의 (i) 1 이상의 생분해성 결합제, (ii) 1 이상의 친지성 결합제 또는 (iii) 이의 조합을 배합하여 목표 식품 효과를 갖는 제제를 제조하는 단계를 포함하는, 목표 식품 효과를 갖는 제제의 제조 방법을 포함한다.

Description

제어된 약동학을 갖는 조성물{COMPOSITIONS WITH CONTROLLED PHARMACOKINETICS}
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 본 명세서에서 그 전체를 참고로 인용하는, 발명의 명칭이 "제어된 약동학을 갖는 조성물"인 2006년 7월 6일 출원된 미국 가출원 제60/819,041호의 우선권 주장을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 활성 약물 성분의 생체 이용률에 대한 식품의 효과를 감소시키는 조성물, 이러한 조성물의 제조 방법, 및 이러한 조성물을 사용하는 식품 효과(food effect)의 감소 방법을 포함한다.
일반적으로, 임의의 특정 치료제의 흡수 및 생체 이용율은 경구 투여시 다수의 요인에 의해 영향을 받을 수 있음이 공지되어 있다. 이러한 요인 중 하나가 위장(GI)관 내 식품의 존재 여부이다. 다수의 약학적 화합물이 식품 효과를 나타내는 것으로 보고되어 있다. 식품 효과는 공복(fast) 및 식품 섭취(fed) 상태 하에서 흡수 속도 사이의 차이로서 정의될 수 있다. 식품 효과는 제제 및 위장 환경 사이의 상호 작용, 약물 대사 또는 양쪽 모두로부터 발생할 수 있다. 일부 약물에 있어서, 식품 효과는 약물의 약역학에 영향을 미치지 않는다. 이러한 경우, 약물은 식품 섭취 및 공복 상태 모두 하에서 투여될 수 있다. 식품 효과가 약물의 약역학에 중요한 다른 약물에 있어서, 약물의 효과는 약물이 식품과 함께 복용되었는지 식품 없이 복용되었는지에 의해 크게 영향을 받는다. 따라서, 당업계에는 약물 조성에서 식품 효과를 제어 또는 감소시키는 일반적인 방법의 개발에 대한 수요가 존재한다.
아토바스타틴은 스타틴으로 지칭되는 약물 부류의 멤버이며, 본 발명의 일반적인 개념을 설명하기 위한 약물 모델로서 사용될 수 있다.
스타틴은 단독으로 사용하거나 병용한다[예컨대, 작용 기전이 상이한 지질 조절제(예, 페노피브레이트, 에제티마이브, 토세트라피브)와 함께, 칼슘 이온 길항 물질 또는 저속 통로 차단제(slow channel blocker)(예, 암로디핀)와 함께, ACE 억제제(예, 베나제프릴)와 함께, 또는 아스피린, 클로피도그렐, 피오글리타존, 로시글리타존 또는 포시노프릴과 같은 살리실레이트와 함께 사용함]. 스타틴 약물은 개체의 혈류 중 저밀도 지단백(LDL) 입자 농도를 감소시키는 데에 사용되어 왔다.
아토바스타틴이 미국 특허 제4,681,893호에 개시되어 있다고 한다. 아토바스타틴은 HMG-CoA 환원 효소 억제제로서 그리고 고콜레스테롤혈증 및 고지혈증의 치료를 위해 Lipitor®이라는 상표명으로 정제 형태로 화이자 인코포레이티드가 판매하고 있다. 식품 효과가 Lipitor에서 관찰되는 것으로 보고되어 있는데, 이는 아토바스타틴의 약동학이 식품 섭취에 의해 영향을 받을 수 있음을 시사한다. 아침 또는 저녁 식사 후 단일 용량의 아토바스타틴(10 mg 또는 80 mg)의 투여에 대한 식품 의 영향이 공복 지원자에 비해 흡수 정도에 약간의 변화를 가져오면서 Cmax를 낮추고 Tmax를 연장시키는 것으로 보고되었다[문헌(Radulovie L.L. et al., J. CLIN. PHARM., 35: 990-4 (1995); Whitfield, L.R. et al., EUR. J. DRUG METAB. PARMACOKINET., 25: 97-101(2000)]. 식사와 함께 섭취시 아토바스타틴의 생체 이용률이 상당히 감소됨(AUC 9% 감소 및 Cmax 25% 감소)이 추가로 보고되었다[문헌(Physician's Desk Reference, Jul. 2004)]. Lipitor와 생물학적으로 동등한(bioequivalent) 제제의 개발에서, 식품 섭취 상태(Cmax 비 식품 섭취 상태 = 시험물의 Cmax 식품 섭취 상태/기준물의 Cmax 식품 섭취 상태)와 비교시 공복 상태(Cmax 비 공복 상태 = 시험물의 Cmax 공복 상태/기준물의 Cmax 공복 상태)에서 (Lipitor에 비해) 더 높은 Cmax 값 및 비로 표시되는 바의 유사하고 심지어 더 높은 식품 효과가 관찰되었다. 특정 성분, 즉 탄산칼슘을 사용하여 Lipitor에서 아토바스타틴의 식품 효과를 제어하는 것이 제안되었지만, 이것이 일어날 수 있는 기전은 명확하지 않아서, 유사한 조성물을 개발하기 원하는 제제학자들에 의해 제어 가능하지 않다.
생체 이용률을 증가시키고 감소시키는 것을 비롯하여 생체 이용률에 영향을 미치는 다양한 방법이 문헌에 개시되어 있다. 그러나, 이들 방법은 식품 섭취 및 공복 상태 양쪽에 대한 생체 이용률에 영향을 미친다(증가 또는 감소시킴). 그 결과, 식품 효과는 실질적으로 동일한 정도로 남는다.
따라서, 아토바스타틴과 같은 약물을 함유하는 제제의 개발에서 주요한 도전 과제 중 하나는 약물의 생체 이용률에 대한 식품의 효과에 관한 것이다. 따라서, 탄산칼슘을 사용하지 않고 이러한 약물을 투여함으로써 생기는 식품 효과를 효과적으로 감소시키는 제제 및 이의 제조 방법이 필요하다.
발명의 개요
본 발명은 식품 효과를 나타내는 약물의 투여와 관련된 이러한 식품 효과를 감소시키는 방법 및 조성물을 포함한다. 일구체예에서, 식품 효과의 감소 외에, 제제 내 API(활성 약학적 성분)의 생체 이용률이 이 API에 대해 FDA의 승인을 받은 제제와 동등하다.
본 발명은 또한 식품 섭취 및 공복 상태에서 약물의 생체 이용률을 효과적으로 제어하는 방법 및 조성물을 포함한다. 특정 구체예에서, 공복 상태에 대한 효과를 최소화하면서 식품 섭취 상태에서의 생체 이용률을 제어하거나, 또는 식품 섭취 상태에 대한 효과를 최소화하면서 공복 상태에서의 생체 이용률을 제어한다. 예컨대, 일구체예에서, 식품 섭취 상태에 대한 효과를 최소화하면서 공복 상태에서의 생체 이용률을 감소시키고, 및/또는 공복 상태에 대한 효과를 최소화하면서 식품 섭취 상태에서의 생체 이용률을 증가시킨다.
일구체예에서, 본 발명은
(a) 목표 식품 효과를 결정하는 단계; 및
(b) 식품 효과를 나타내는 API, 및 충분량의 (i) 1 이상의 생분해성 결합제, (ii) 1 이상의 친지성 결합제 또는 (iii) 이의 조합을 배합하여 목표 식품 효과를 갖는 제제를 제조하는 단계
를 포함하는, 목표 식품 효과를 갖는 제제의 제조 방법을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 목표 식품 효과를 갖는 제제의 제조 방법은
(a) 초기 식품 효과를 나타내는 API, 및 (i) 1 이상의 생분해성 결합제 및/또는 (ii) 1 이상의 친지성 결합제를 포함하는 제제를 제공하는 단계;
(b) 목표 식품 효과를 결정하는 단계; 및
(c) 제제 중 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제의 양을 충분량으로 조정하여 목표 식품 효과를 갖는 조정된 제제를 제조하는 단계
를 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 목표 식품 효과를 갖는 제제의 제조 방법은
(a) 식품 효과를 나타내는 API, 및 (i) 1 이상의 생분해성 결합제 및/또는 (ii) 1 이상의 친지성 결합제를 포함하는 시험 제제의 초기 식품 효과를 결정하는 단계;
(b) 식품 효과를 나타내는 API를 포함하는 기준 제제의 기준 식품 효과를 결정하는 단계; 및
(c) 시험 제제 중 생분해성 결합제 및/또는 친지성 결합제의 양을 충분량으로 조정하여 기준 식품 효과와 생물학적으로 동등한 상대 식품 효과를 갖는 조정된 제제를 제조하는 단계
를 포함한다.
특정 구체예에서, 제제는 상대 식품 효과가 약 0.8 내지 약 1.25, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1, 더욱 바람직하게는 약 1이다.
바람직한 구체예에서, 제제는 생분해성 결합제, 예컨대 위장 효소(gastrointestinal enzyme), 단백질 분해 효소, 지질 분해 효소 또는 아밀라아제 중 1 이상에 의해 분해 가능한 결합제를 포함하는 생분해성 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 생분해성 결합제는 위장 효소에 의해 분해 가능한 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 생분해성 결합제는 약 1 내지 약 7.5의 pH, 더욱 바람직하게는 약 1.3 내지 약 6.5 또는 약 1.2 내지 약 6.5의 pH에서 분해 가능한 결합제를 포함한다.
바람직하게는, 생분해성 결합제는 1 이상의 단백질, 지질 또는 다당류를 포함한다. 바람직하게는, 생분해성 결합제는 젤라틴, ZEIN, ZEIN 유도체, 수소화 식물성유, 수소화 피마자유, 글리세롤 팔미토스테아레이트(palmitostearate), 글리세롤 베헤네이트, PEG 에스테르 또는 전분 중 1 이상을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 제제는 친지성 결합제, 예컨대 친지성 매질에 용해되거나 친지성 매질에 붕해되거나 또는 양쪽 모두인 친지성 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 친지성 결합제는 약 2 내지 약 7의 pH, 더욱 바람직하게는 약 1.3 내지 약 6.5의 pH에서 분해된다.
바람직하게는, 친지성 결합제는 에틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴록사머의 혼합물 중 1 이상을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 제제는 총 약 0.5% 내지 약 60 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 40 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 25 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함한다. 또한 바람직하게는, 제제는 사용되는 결합제의 유형에 따라 총 약 5 내지 약 15 중량% 또는 약 10 내지 약 25 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함한다.
하나의 바람직한 구체예에서, 제제는 과립 및 과립외(extra-granular) 성분을 포함한다. 바람직하게는, 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제는 과립 및 과립외 성분에 존재한다. 또한 바람직하게는, 제제는 1 이상의 비생분해성 결합제 또는 비친지성 결합제를 더 포함한다. 바람직하게는, 제제는 1 이상의 붕해제(disintegrant)를 더 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 제제는 락토오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린(polaccrillin) 칼륨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 탄산마그네슘, 비타민 E TPGS, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2:1), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 중 1 이상을 더 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 제제는 락토오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 탄산마그네슘, 비타민 E TPGS, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2:1), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.
일구체예에서, 식품 효과를 나타내는 API는 1 이상의 3,5 디히드록시산, 예컨대 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 로바스타틴을 포함한다.
일부 구체예는 또한 1 이상의 3,5 디히드록시산, 바람직하게는 식품 효과를 나타내는 것, 및 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제 중 1 이상을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 바람직한 3,5 디히드록시산은 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 로바스타틴을 포함한다
일구체예에서, 약학적 조성물은 1 이상의 3,5 디히드록시산, 및 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제 중 1 이상을 포함하며, 여기서 3,5 디히드록시산에 의해 나타난 식품 효과는 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제의 부재 하에 3,5 디히드록시산을 포함하는 다른 동일한 약학적 조성물에 비해 예컨대 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상 감소된다.
다른 구체예에서, 약학적 조성물은 1 이상의 3,5 디히드록시산, 및 총 약 0.5 내지 약 60 중량%의 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제 중 1 이상을 포함한다.
일구체예에서, 약학적 조성물은 상대 식품 효과가 약 0.8 내지 약 1.25, 약 0.8 내지 약 1, 또는 약 1이다. 바람직하게는, API에 의해 나타난 식품 효과는 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제의 부재 하에 API를 포함하는 다른 동일한 약학적 조성물에 비해 감소된다.
바람직하게는, 제제는 생분해성 결합제, 예컨대 위장 효소, 단백질 분해 효소, 지질 분해 효소 또는 아밀라아제 중 1 이상에 의해 분해 가능한 결합제를 비롯한 생분해성 결합제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 생분해성 결합제는 위장 효소에 의해 분해 가능한 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 생분해성 결합제는 약 1 내지 약 7.5, 더욱 바람직하게는 약 1.3 내지 약 6.5의 pH에서 분해 가능한 결합제를 포함한다.
하나의 바람직한 구체예에서, 생분해성 결합제는 1 이상의 단백질, 지질 또는 다당류를 포함한다. 바람직하게는, 생분해성 결합제는 젤라틴, ZEIN, ZEIN 유도체, 수소화 식물성유, 수소화 피마자유, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트, 스테아로일 마크로골글리세리드(stearoyl macrogolglyceride) 또는 전분 중 1 이상을 포함한다.
다른 구체예에서, 제제는 친지성 결합제, 예컨대 친지성 매질에 용해되거나 친지성 매질에 붕해되거나 또는 양쪽 모두인 친지성 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 친지성 결합제는 약 2 내지 약 7, 더욱 바람직하게는 약 1.3 내지 약 6.5의 pH에서 분해된다.
하나의 바람직한 구체예에서, 친지성 결합제는 에틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴록사머의 혼합물 중 1 이상을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 총 약 0.5 내지 약 60 중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 40 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 25 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함한다. 또한 바람직하게는, 제제는 사용되는 결합제의 유형에 따라 총 약 5% 내지 약 15 중량% 또는 약 10 내지 약 25 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 과립 및 과립외 성분을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제는 과립 및 과립외 성분에 존재한다.
하나의 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 1 이상의 비생분해성 결합제 또는 비친지성 결합제를 더 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 1 이상의 붕해제를 더 포함한다.
일구체예에서, 약학적 조성물은 락토오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 탄산마그네슘, 비타민 E TPGS, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2:1), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 중 1 이상을 포함한다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 락토오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 탄산마그네슘, 비타민 E TPGS, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2:1), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.
본 발명은 또한 상대 식품 효과가 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제의 부재 하에 API를 포함하는 다른 동일한 약학적 조성물에 비해 예컨대 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상 감소된 본 발명의 약학적 조성물 및 제제를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조된 제제, 및 의학적 질병의 치료가 필요한 포유 동물에게 이 제제를 투여함으로서 의학적 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
도 1은 모의 공복 상태(공복 모델 1) 대 식품 섭취 상태(식품 섭취 모델 1)에서의 실시예 1의 시험관내 용해율(dissolution rate)을 도시한다.
도 2는 모의 식품 섭취 상태에서의 펩신을 사용한 그리고 사용하지 않은 실시예 1 및 2의 시험관내 용해율을 도시한다(식품 섭취 모델 2).
도 3은 모의 공복 상태(공복 모델 1) 대 식품 섭취 상태(식품 섭취 모델 1)에서의 실시예 3의 시험관내 용해율을 도시한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 바람직하게는 식품 효과를 감소시키기 위한 제제로서 탄산칼슘을 사용할 필요 없이, 이러한 식품 효과를 나타내는 약물의 투여과 관련된 식품 효과를 효과적으로 감소시키기 위한 방법 및 제제를 포함한다. 상세하게는, 본 발명은 식품 효과를 나타내는 약물, 특히 공복 상태의 생체 이용률과 비교시 식품 섭취 상태의 생체 이용률이 더 낮은 약물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 언급한 약물에 의해 예시되는 약물 조합 생성물을 포함하는데, 여기서 조합물 중 제2 약물은 유사한 또는 임의의 식품 효과를 나타내거나 나타내지 않을 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바의 "식품 효과"는 공복 상태 하에서의 흡수 속도와 식품 섭취 상태 하에서의 흡수 속도 사이의 차이를 지칭하며, 본 명세서에서는 Cmax 식품 섭취 상태/Cmax 공복 상태로서 정의된다. 따라서, Cmax 식품 섭취 상태/Cmax 공복 상태가 1 미만 또는 1 초과인 식품 효과가 나타난다.
용어 "상대 식품 효과"는 Cmax 비 식품 섭취 상태/Cmax 비 공복 상태로서 정의된다.
용어 "Cmax 비 식품 섭취 상태"는 기준 제제의 Cmax 식품 섭취 상태로 나눈 시험 제제의 Cmax 식품 섭취 상태를 의미한다. 마찬가지로, 용어 "Cmax 비 공복 상태"는 기준 제제의 Cmax 공복 상태로 나눈 시험 제제의 Cmax 공복 상태를 의미한다.
예컨대, 기준 제제(예, Lipitor®)와 생물학적으로 동등한 제제는 상대 식품 효과가 약 0.8 내지 약 1.25, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 1, 더욱 바람직하게는 약 1일 수 있다. 상대 식품 효과가 1 미만인 경우, 제제는 기준 제제보다 낮은 식품 효과를 가질 수 있다. 상대 식품 효과가 1을 초과하는 제제는 기준 제품(예, Lipitor®)보다 높은 식품 효과를 나타낼 것이다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "식품 효과의 변화%"는 초기 식품 효과와 1 사이의 차이를 기준으로 한 것이다. 예컨대, 1.2의 식품 효과는, 1.2-[(1.2-1)×10%)] = 1.2-0.02 = 1.18과 같은 계산된 조정된 식품 효과가 1.18일 경우, 10% 감소되었다고 한다.
측정된 양과 관련하여 본 명세서에서 사용된 바의 용어 "약"은 사용되는 측정 장비의 정확성 및 측정 목적과 잘 맞는 주의 수준으로 실행하고 측정을 수행 또는 해석하는 당업자가 기대할 수 있는 바의 측정된 양의 편차를 지칭한다.
약물의 생체 이용률은 이의 흡수 속도에 따라 달라진다. 흡수 속도는 예컨대 투여되는 약물의 유형, 위 내 함량(존재하는 식품의 유형 및 양 포함), 및 제제의 용해율에 의해 영향 받을 수 있다. 생분해성 및/또는 친지성 결합제를 사용하면 공복 상태를 모의하는 용해 매질 내 제제의 시험관내 용해율을 현저히 감소시키면서, 식품 섭취 상태를 모의하고 분해 효소를 함유하는 용해 매질 내 용해율에 대한 최소한의 효과만을 나타냄을 이제 발견하였다. 따라서, 생분해성 및/또는 친지성 결합제를 첨가함으로써 공복 및 식품 섭취 상태에서의 흡수 속도 사이의 차이를 감소시킬 수 있다.
본 발명에 포함되는 바람직한 제제에서, 통상적으로 모의 공복 상태에서 시험관내 용해율로 증명된 바의 생체 이용률은 식품 섭취 상태에서보다 영향을 더 받는다. 이러한 새로운 발견을 이용하여, 이에 따라 식품 섭취 및 공복 상태에서 실질적으로 독립적으로 생체 이용률을 제어할 수 있다. 그 결과, 본 발명은 이러한 식품 효과를 나타내는 약물에 대한 식품 효과를 감소시킨다. 본 발명은 또한 공지된 제조에 의한 생물학적으로 동등한 제제에 대한 식품 섭취 및 공복 상태에서의 생체 이용률을 제어 가능하게 한다.
따라서, 본 발명은 식품 효과를 나타내는 약물의 투여와 관련된 이러한 식품 효과를 효과적으로 제어하는, 예컨대 감소시키는 방법 및 제제를 포함한다. 일구체예에서, 본 발명은 식품 효과를 나타내는 약물 및 1 이상의 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제를 포함하는 제제를 제조함으로써 이러한 식품 효과를 나타내는 약물에서 식품 효과를 감소시키는 방법을 포함하는데, 여기서 API의 식품 효과가 감소 된다.
일구체예에서, 본 발명은
(a) 목표 식품 효과를 결정하는 단계; 및
(b) 식품 효과를 나타내는 API, 및 충분량의 (i) 1 이상의 생분해성 결합제, (ii) 1 이상의 친지성 결합제 또는 (iii) 이의 조합을 배합하여 목표 식품 효과를 갖는 제제를 제조하는 단계
를 포함하는, 목표 식품 효과를 갖는 제제의 제조 방법을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바의 용어 "충분량"은 예컨대 목표 식품 효과를 갖는 제제를 제조하는 소정의 목적을 달성하기에 충분한 양을 지칭한다.
바람직한 구체예에서, 목표 식품 효과를 갖는 제제의 제조 방법은
(a) 초기 식품 효과를 나타내는 API, 및 (i) 1 이상의 생분해성 결합제 및/또는 (ii) 1 이상의 친지성 결합제를 포함하는 제제를 제공하는 단계;
(b) 목표 식품 효과를 결정하는 단계; 및
(c) 제제 중 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제의 양을 충분량으로 조정하여 목표 식품 효과를 갖는 조정된 제제를 제조하는 단계
를 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 목표 식품 효과를 갖는 제제의 제조 방법은
(a) 식품 효과를 나타내는 API, 및 (i) 1 이상의 생분해성 결합제 및/또는 (ii) 1 이상의 친지성 결합제를 포함하는 시험 제제의 초기 식품 효과를 결정하는 단계;
(b) 식품 효과를 나타내는 API를 포함하는 기준 제제의 기준 식품 효과를 결정하는 단계; 및
(c) 시험 제제 중 생분해성 결합제 및/또는 친지성 결합제의 양을 충분량으로 조정하여 기준 식품 효과와 생물학적으로 동등한 상대 식품 효과를 갖는 조정된 제제를 제조하는 단계
를 포함한다.
일구체예에서, 조정된 제제는 상대 식품 효과가 약 0.8 내지 약 1.25, 약 0.8 내지 약 1, 또는 약 1이다.
일반적으로, 본 발명에 사용하기에 바람직한 결합제는 "공복 모드"와 비교시 "식품 섭취 모드"에서 우선적으로 분해되는 것들이다. 따라서, 식품 섭취 모드를 모의하기 위해 하기에 사용되는 매질 내 조성물의 정제의 시험관내 붕해 시험 및 공복 모드를 모의하기 위해 하기에 사용되는 매질 내 조성물의 정제의 붕해 시험을 수행함으로써 결합제 후보물을 포함하는 조성물을 분석할 수 있어야 한다. 공복 모드 매질과 비교시 식품 섭취 모드 매질에서 붕해 시간이 상당히 더 빠른 것은 이러한 결합제가 본 발명의 바람직한 구체예에 사용하기 위한 적절한 후보물임을 시사하는 것일 수 있다.
　바람직하게는, 생분해성 결합제는 위장 효소, 단백질 분해 효소, 지질 분해 효소 또는 아밀라아제 중 1 이상에 의해 분해 가능한 결합제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 생분해성 결합제는 위장 효소에 의해 분해 가능한 결합제를 포함한다. 또한 바람직하게는, 생분해성 결합제는 약 1 내지 약 7.5, 바람직하게는 약 1.3 내지 약 6.5 또는 약 1.2 내지 약 6.5의 pH에서 분해 가능한 결합제를 포함한다.
결합제는 보통 약학적 제제에 사용된다. 이의 주요 역할은 접착력 및 정제 경도(기계적 강도)를 제공하는 것이다. 상이한 결합제는 상이한 결합 특성을 가지며, 통상적으로 약물 용해율에서의 차이를 가져오는 이의 충전 속도, 압밀 및 압축성 거동에 특징이 있다. 결합능은 사용되는 결합제의 양, 결합제의 성질에 의해, 즉 단위 중량당 결합하는 결합제에 의해 그리고 결합제 첨가 기술, 예컨대 습식 및 건식 과립화, 분무 건조 또는 혼합에 의해 결정된다.
본 발명의 방법 및 제제는 1 이상의 생분해성 결합제, 특히 위 효소에 의해 분해되는 결합제, 또는 친지성/소수성 결합제의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 생분해성 결합제는 중합체 결합제이다. 또한 바람직하게는, 생분해성 결합제는 개열에 의해 이의 분자량을 감소시킬 수 있는 효소에 의해 분해 가능하다. 이러한 효소의 예로는 펩신, 지질 분해 효소, 트립신, 키모트립신, 엘라스타아제, 카르복시펩티드 분해 효소 및 아밀라아제가 있다. 특히 바람직한 결합제는 효소 펩신 및/또는 지질 분해 효소에 의해 분해 가능한 것들이다. 특히 바람직한 결합제는 위 또는 바로 그 부근에서 경험할 수 있는 약 1 내지 약 7.5의 pH에서 분해 가능한 것들이다. 다른 한편, 친지성 결합제는 약 2 내지 약 7, 예컨대 약 1.3 내지 약 6.5의 pH에서 친지성 매질 중에서 약물을 더 빨리 방출하는 능력을 갖는다.
　적절한 생분해성 결합제의 예로는 단백질, 예컨대 젤라틴 및 ZEIN, ZEIN 유도체(예컨대 COZEEN, VPP), 지질, 예컨대 수소화 식물성유, 수소화 피마자유, 글 리세롤 팔미토스테아레이트(Precirol ATO5), 글리세롤 베헤네이트(Compritol 888 ATO) 및 스테아로일 마크로골글리세리드(예컨대 Gelucire 50/13)가 있다. 또한 바람직하게는, 생분해성 결합제는 전분 및 이의 유도체(예컨대 Contramid)와 같은 다당류, 예컨대 키토산을 포함한다.
바람직하게는, 친지성 결합제는 친지성 매질에 용해되거나 친지성 매질에 붕해되거나 또는 양쪽 모두이다. 바람직하게는, 친지성 결합제는 에틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴록사머의 혼합물 중 1 이상을 포함한다. 바람직하게는, 친지성 결합제는 에틸셀룰로오스 단독 또는 이와 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, HPMC 또는 폴록사머(예컨대 124), 단백질, 예컨대 ZEIN 및 COZEEN, 지질, 예컨대 수소화 식물성유, 수소화 피마자유, 글리세롤 팔미토스테아레이트(Precirol ATO5), 글리세롤 베헤네이트(Compritol 888 ATO) 또는 스테아로일 마크로골글리세리드(예컨대 Gelucire 50/13)의 혼합물 중 1 이상을 포함한다. 더욱 바람직하게는, 친지성 결합제는 에틸셀룰로오스 단독 또는 이와 중합체의 혼합물, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜, HPMC 또는 폴록사머(예컨대 124), 단백질, 예컨대 ZEIN 및 COZEEN, 지질, 예컨대 수소화 식물성유, 수소화 피마자유, 글리세롤 팔미토스테아레이트(Precirol ATO5), 글리세롤 베헤네이트(Compritol 888 ATO) 및 스테아로일 마크로골글리세리드(예컨대 Gelucire 50/13)의 혼합물을 포함한다. 이의 결합제로서의 용도 이외에, 본 발명의 생분해성 및/또는 친지성 부형제는 또한 코팅제, 친지성 매트릭스 형성제[AAPS, PharmSciTech, 2003;4(3) 및 AAPS, PharmSciTech, 2001;2(2)], 유화제, 윤활제, 붕해제, 희석제, 용해제(미국 특허 제 6,923,988호) 또는 안정화제로서 사용할 수 있다. 이들 부형제의 기능은 수반되는 제조 공정 및 이의 농도에 따라 달라진다. 게다가, 일정 조건 하에서, 이들 부형제는 또한 서방성 결합제 및 매트릭스 형성제로서 사용할 수 있다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 약 0.5 내지 약 60 중량%의 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 제제는 총 약 0.5 내지 약 40 중량%, 더욱 바람직하게는 1 내지 약 25 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 제제는 사용되는 결합제의 유형에 따라 총 약 5 내지 약 15 중량% 또는 약 10 내지 약 25 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함한다.
바람직한 구체예에서, 식품 섭취 상태에서 우선 위에서 결합제의 분해가 일어나도록 결합제의 성질 및 양을 선택한다. 위 내 식품 섭취 상태는 펩신 및 지질 분해 효소 활성의 증가와 함께 친지성이 높은 환경에 특징이 있다. 본 발명에 사용하기에 적절한 결합제는 식품 섭취 모드를 모의하기 위해 본 명세서에서 사용되는 매질 내에 특정 결합제를 함유하는 정제 조성물의 시험관내 붕해 시험, 및 공복 모드를 모의하기 위해 하기에 사용되는 매질 내 정제 조성물의 붕해 시험을 수행함으로써 결정할 수 있다. 공복 모드 매질과 비교시 식품 섭취 모드 매질에서 붕해 시간이 상당히 더 짧은 것은, 해당 결합제가 본 발명에 사용하기에 적절할 수 있음을 시시한다.
바람직하게는, 제제는 1 이상의 비생분해성 결합제 또는 비친지성 결합제를 더 포함한다. 원하는 대로 생체 이용률을 조정하기 위해, 비생분해성 결합제 및 붕 해제와 같은 추가의 부형제를 또한 첨가할 수 있다. 따라서, 생분해성 및/또는 친지성 결합제를 사용하여 식품 효과를 감소시키면서, 적당량의 적절한 붕해제를 첨가하여 공복 및 식품 섭취 상태 모두에서 생체 이용률을 증가시킬 수 있다. 유사하게, 비생분해성 및 비친지성 결합제의 함량을 증가시키거나 또는 이들을 첨가하여 식품 섭취 및 공복 상태 모두에 대한 생체 이용률을 감소시킬 수 있다.
따라서, 공복 상태에 대한 효과를 최소화하면서 식품 섭취 상태에서의 생체 이용률을 제어하거나, 및/또는 식품 섭취 상태에 대한 효과를 최소화하면서 공복 상태에서의 생체 이용률을 제어할 수 있다. 예컨대, 식품 섭취 상태에 대한 효과를 최소화하면서 공복 상태에서의 생체 이용률을 감소시키거나, 또는 공복 상태에 대한 효과를 최소화하면서 식품 섭취 상태에서의 생체 이용률을 증가시킬 수 있다.
본 발명은 생체 이용률의 제어가 요망되거나 필요한 임의의 제제에 적절하지만, 원하지 않는 식품 효과를 나타내는 약물에 특히 적절하다. 본 발명은 식품 효과를 나타내는 약물, 바람직하게는 식품 섭취 상태에서의 생체 이용률이 공복 상태에 비해 더 낮은 약물에 적절하다. 바람직하게는, 식품 효과를 나타내는 약물은 1 이상의 3,5 디히드록시산을 포함한다. 바람직하게는, 약물은 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 로바스타틴 중 1 이상을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 제제는 과립 및 과립외 성분을 포함한다. 사용되는 결합제는 과립내 및 과립외 모두에 존재할 수 있다. 더욱 바람직하게는, 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제는 과립에 및/또는 과립외 성분으로서 존재한다. 본 발명 의 제제는 예컨대 건식 혼합, 습식 과립화, 분무 과립화 또는 이의 조합에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 제제는 또한 특별히 생분해성 또는 친지성이 아닌 다른 부형제, 예컨대 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, 카르보폴), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 젤라틴, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(예, Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예, Methocel®), 액상 글루코오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, Povidone PVP K-30, Kollidon®, Plasdone®), 전호화분 녹말 및 알긴산나트륨, 크로스카멜로스 나트륨(예, Ac Di Sol®, Primellose®), 크로스포비돈(예, Kollidon®, Polyplasdone®), 미정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, Explotab®, Primoljel®), 콜로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로오스, 탈크, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함할 수 있다.
바람직한 구체예에서, 제제는 락토오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 미정질 셀룰로오스(예, Avicel), 히드록시프로필 셀룰로오스(Klucel), 포비돈(예, PVP K-30), 탄산마그네슘, 비타민 E TPGS, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2:1)(Eudragit® E), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 나트륨 스테아릴 푸 마레이트 중 1 이상을 더 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 조정된 제제는 락토오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 탄산마그네슘, 비타민 E TPGS, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2:1), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.
일부 구체예는 또한 1 이상의 3,5 디히드록시산, 바람직하게는 식품 효과를 나타내는 것, 및 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제 중 1 이상을 포함하는 약학적 조성물을 포함한다. 바람직한 3,5 디히드록시산은 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 로바스타틴을 포함한다.
일구체예에서, 약학적 조성물은 1 이상의 3,5 디히드록시산, 및 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제 중 1 이상을 포함하는데, 여기서 3,5 디히드록시산에 의해 나타난 식품 효과는 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제의 부재 하에 3,5 디히드록시산을 포함하는 다른 동일한 약학적 조성물에 비해 예컨대 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상 감소된다.
바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 상대 식품 효과가 약 0.8 내지 약 1.25, 약 0.8 내지 약 1, 또는 바람직하게는 약 1이다. 바람직하게는, API에 의해 나타난 상대 식품 효과는 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제의 부재 하에 API를 포함하는 다른 동일한 약학적 조성물에 비해 감소된다. 예컨대, 상대 식품 효과는 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제의 부재 하에 API를 포함하는 다른 동일한 약 학적 조성물에 비해 약 10% 이상, 약 20% 이상, 약 50% 이상 또는 약 100% 이상 감소될 수 있다.
다른 구체예에서, 약학적 조성물은 1 이상의 3,5 디히드록시산, 및 총 약 0.5 내지 약 60 중량%의 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제 중 1 이상을 포함한다.
바람직하게는, 생분해성 결합제는 위장 효소, 단백질 분해 효소, 지질 분해 효소 또는 아밀라아제 중 1 이상에 의해 분해 가능한 결합제를 포함한다. 더욱 바람직하게는, 생분해성 결합제는 위장 효소에 의해 분해 가능한 결합제를 포함한다. 바람직하게는, 생분해성 결합제는 약 1 내지 약 7.5, 더욱 바람직하게는 약 1.3 내지 약 6.5 또는 약 1.2 내지 약 6.5의 pH에서 분해 가능한 결합제를 포함한다.
하나의 바람직한 구체예에서, 생분해성 결합제는 1 이상의 단백질, 지질 또는 다당류를 포함한다. 바람직하게는, 생분해성 결합제는 젤라틴, ZEIN, ZEIN 유도체, 수소화 식물성유, 수소화 피마자유, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트, 스테아로일 마크로골글리세리드 또는 전분 중 1 이상을 포함한다.
다른 구체예에서, 친지성 결합제는 친지성 매질에 용해되거나 친지성 매질에 붕해되거나 또는 양쪽 모두이다. 바람직하게는, 친지성 결합제는 약 2 내지 약 7, 더욱 바람직하게는 약 1.3 내지 약 6.5의 pH에서 분해된다.
하나의 바람직한 구체예에서, 친지성 결합제는 에틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴록사머의 혼합물 중 1 이상을 포함한다.
바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 약 0.5 내지 약 60 중량%, 바람직하 게는 약 0.5 내지 약 40 중량%, 더욱 바람직하게는 약 1 내지 약 25 중량%의 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제를 포함한다. 또한 바람직하게는, 제제는 사용되는 결합제의 유형에 따라 약 5 내지 약 15 중량% 또는 약 10 내지 약 25 중량%의 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제를 포함한다.
다른 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 과립 및 과립외 성분을 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제는 과립 및 과립외 성분에 존재한다.
하나의 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 1 이상의 비생분해성 결합제 또는 비친지성 결합제를 더 포함한다. 다른 바람직한 구체예에서, 약학적 조성물은 1 이상의 붕해제를 더 포함한다.
일구체예에서, 약학적 조성물은 락토오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 탄산마그네슘, 비타민 E TPGS, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2:1), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 중 1 이상을 포함한다. 바람직하게는, 약학적 조성물은 락토오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 탄산마그네슘, 비타민 E TPGS, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2:1), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함한다.
본 발명은 본 발명의 방법에 의해 제조되는 제제, 및 의학적 질병의 치료가 필요한 포유 동물에게 이 제제를 투여함으로써 의학적 질병을 치료하는 방법을 포함한다.
본 발명의 제제는 바람직하게는 고상 제형으로, 더욱 바람직하게는 정제 형태로 존재한다. 정제와 같은 제형으로 치밀화(compaction)되는 고상의 약학적 조성물은 압축 후 활성 성분 및 다른 부형제를 함께 결합시키는 것을 돕는 것을 비롯한 기능을 하는 부형제를 포함할 수 있다. 고상의 약학적 조성물용 결합제는 아카시아, 알긴산, 카르보머(예, carbopol), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 덱스트린, 에틸셀룰로오스, 구아 검, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스(예, Klucel®), 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스(예, Methocel®), 액상 글루코오스, 말토덱스트린, 메틸셀룰로오스, 폴리메타크릴레이트, 포비돈(예, Povidone PVP K-30, Kollidon®, Plasdone®), 전호화분 녹말, 알긴산나트륨 및 전분을 포함한다.
치밀화된 고상의 약학적 조성물은 또한 조성물에 붕해제를 첨가하는 것을 포함할 수 있다. 붕해제는 크로스카멜로스 나트륨(예, Ac-Di-Sol®, Primellose®), 크로스포비돈(예, Kollidon®, Polyplasdone®), 미정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨, 분말화 셀룰로오스, 전호화분 녹말, 나트륨 전분 글리콜레이트(예, Explotab®, Primoljel®) 및 전분을 포함한다.
활택제를 첨가하여 예비 치밀화되거나 또는 치밀화되지 않은 고상 조성물의 유동성을 개선시키고 치밀화 및 캡슐 충전 동안 용량의 정확성을 개선시킬 수 있 다. 적절한 활택제는 콜로이드 이산화규소, 삼규산마그네슘, 분말화 셀룰로오스 및 탈크를 포함한다.
윤활제를 또한 첨가하여 접착력을 감소시키고 및/또는 예컨대 염료 및 펀치로부터 생성물의 방출을 용이하게 할 수 있다. 적절한 윤활제는 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 수소화 피마자유, 수소화 식물성유, 광유, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 스테아르산, 탈크 및 스테아르산아연을 포함한다.
제제에 혼입할 수 있는 다른 부형제는 보존제 및/또는 산화 방지제를 포함한다. 당업자는 약학 산업에서 보통 사용되는 임의의 다른 부형제를 사용할 수 있음을 이해할 것이다.
특정의 바람직한 구체예를 참고로 하여 본 발명을 설명하였지만, 명세서를 고려하여 다른 구체예가 가능함이 당업자에게는 명백할 것이다. 본 발명을 본 발명의 제조 방법 및 분석을 상세히 설명하는 하기 실시예를 참고로 하여 추가로 정의한다. 본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 한, 재료 및 방법 모두에 대해 다수의 변경이 실시될 수 있음이 당업자에게는 명백할 것이다.
하기 실시예는 생분해성 결합제로서 젤라틴을 그리고 생분해성/친지성 결합제로서 수소화 피마자유를 함유하는 아토바스타틴 조성물을 사용하여 본 발명의 개념을 예시한다. USP 패들법(USP Paddle Method)을 이용하여 37℃에서 공복 및 식품 섭취 상태를 모의하는 시험관내 용해 모델을 이용하여 조성물을 시험하였다. 친지성 및 효소 함량에 의해 모델을 하기와 같이 분류하였다:
* 공복 모델 1: 판크레아틴을 포함하는 친수성 매질(완충액 포스페이트 pH 7.5, 700 ㎖, 80 rpm). 이 모델은 공복 상태 하에서의 장 환경의 모의로서 설계하였다.
* 식품 섭취 모델 1: 판크레아틴을 포함하는 소수성-친지성 매질(수중유 에멀션, pH 6.0, 700 ㎖, 80 rpm). 이 모델은 식품 섭취 상태 하에서의 장 환경의 모의로서 설계하였다.
* 식품 섭취 모델 2: 펩신을 포함하는 소수성 매질(우유, 계란, HCl, 참기름, pH 2.3, 780 ㎖). 이 모델은 식품 섭취 상태 하에서의 위 환경의 모의로서 설계하였다.
생분해성 결합제로서 사용되는 젤라틴을 겨우 4% 함유하는 제제를 공복 및 식품 섭취 상태를 모의하는 용해 매질 중에서 시험하였는데, 식품 효과에 대한 젤라틴 사용 효과는 관찰되지 않았다(도 1). 그러나, 펩신을 포함하는 식품 섭취 모델(식품 섭취 모델 2)을 사용하는 이 제제의 시험은 제제 중 젤라틴이 생분해성 결합제로서 작용할 수 있음을 보여주었다(도 2). 식품 섭취 상태에서 펩신의 존재 하에 용해율에 대한 상당한 효과가 관찰되었다. 따라서, 젤라틴 함량을 증가시키면 공복 상태보다 식품 섭취 상태의 용해율이 더 많이 증가한다. 하기 예시하는 바와 같이, 수소화 피마자유를 함유하는 조성물은 공복 상태에서 용해율이 상당히 감소하는 반면, 식품 섭취 상태를 모의하는 친지성 매질을 사용시 더 높은 용해율이 관 찰되었다. 생체내 조건 하에서 시험시 시험관내 시험에서 관찰된 거동이 반영될 것으로 예상된다.
실시예 1
젤라틴 제제의 제조
성분 양(㎎/용량) %
부분 I 만니톨 SD 200 아토바스타틴 크로스포비돈 XL-10 PVP k-30 탄산마그네슘 과립화 용액 1 알콜 95% 비타민 E TPGS 과립화 용액 2 젤라틴 물 부분 II 크로스포비돈 XL-10 부분 III 나트륨 스테아릴 푸마레이트 이론상의 최종 중량 709.5 82.9 20.0 32.0 12.0 24.0 38.0 20.0 9.6 948.0 74.8 8.7 2.1 3.4 1.3 2.5 4 2.1 1.0
단계 1: 부분 I의 성분을 고전단 혼합기(high shear mixer)에서 철저히 블렌딩하였다.
단계 2: 과립화 용액 1[용해된 비타민 E(TPGS)를 함유하는 95% 알콜)을 첨가함으로써 부분 I의 블렌드를 과립화하였다. 생성된 과립을 유동층 건조기(Mini Glatt)에서 건조시키고, 0.8 ㎜ 개구 스크린(Frewitt 진동 과립화기)을 통해 사이징하였다.
단계 3: 단계 2로부터의 과립을 과립화 용액 2[50 내지 60℃에서 젤라틴을 물에 용해시키고 자기 교반기로 혼합하여 제조된 수중 33% 젤라틴 용액(w/w)]와 함 께 과립화하였다. 젤라틴 용액(50℃)을 계속 혼합하면서 고전단 혼합기에서 단계 2로부터의 건조 과립에 첨가하였다. 생성된 과립을 유동층 건조기에서 건조시키고, 1.5 ㎜ 개구 스크린을 통해 사이징하였다.
단계 4: 부분 II의 성분을 단계 3으로부터의 과립과 블렌딩하였다.
단계 5: 부분 III의 성분을 단계 4의 블렌드와 블렌딩하였다. 최종 블렌드를 정제로 압축하였다. 공복 및 식품 섭취 상태에서 GI 조건을 모의하는 용해 매질 하에서 조성물을 시험하였다. 고전단 혼합기 및 유동층 건조기의 조합을 이용했지만, 모든 과립화 및 건조를 유동층 건조기 내에서 수행하거나, 또는 드물게는 고전단 혼합기가 통합 건조 기전을 갖는 것도 가능하다.
도 1에 도시된 결과는 실시예 1에서 젤라틴의 양이 공복 상태(공복 모델 1) 또는 식품 섭취 상태(식품 섭취 모델 1)에서 용해에 대해 유의적인 효과가 없는 것으로 보임을 보여준다. 식품 섭취 모드에서 위 조건을 모의하는, 즉 판크레아틴을 포함하는 용해 매질 중에서 시험시(식품 섭취 모델 1, 도 1), 실시예 1의 용해율은 공복 모드에서만큼 높다. 따라서, 겨우 4%의 젤라틴을 함유하는 제제에서 공복 및 식품 섭취 상태 사이에 유의적인 차이가 관찰되지 않았다.
식품 섭취 모드에서 위 조건을 모의하는, 즉 펩신을 포함하는 용해 매질 중에서 시험시(식품 섭취 모델 2, 도 2), 실시예 1의 용해율은 젤라틴 없는 비교를 위한 통상적인 제제(대조 실시예 2, Lipitor에 비해 식품 섭취 상태에서 Cmax가 113%임)와 유사한 높은 용해율을 나타낸다. 따라서, 젤라틴은 식품 섭취 상태에 대 한 "영향이 없는데(transparent)", 이는 젤라틴의 첨가가 식품 섭취 모드에서 용해율에 영향을 미치지 않음을 의미한다. 게다가, 매질에서 펩신의 부재시 더 낮은 용해율이 관찰되었기 때문에, 실시예 1의 약물 방출은 효소가 매개하였음을 알 수 있다(도 2). 공복 상태에서의 위 조건은 상당히 더 낮은 펩신 농도를 포함하기 때문에, 조성물 중 젤라틴 함량이 예컨대 6% 이상으로 더 높으면 공복 상태에서 용해가 더 느려야 하는 반면, 더 높은 펩신 수준을 포함하는 식품 섭취 상태에서는 용해율이 일정하게 유지될 것으로 예상하는 것은 논리적이다.
따라서, 공복 상태에 대한 식품 섭취 상태의 생체내 이점을 확인하기 위해, 생분해성 결합제(젤라틴) 함량의 조정을 수행해야 한다. 예컨대, 식품 섭취 상태의 용해/생체내 생체 이용률에 영향을 미치지 않으면서, 공복 상태의 용해/생체내 생체 이용률이 감소되는 농도 임계치로 조성물 중 젤라틴 함량을 증가시킬 수 있다. 이를 젤라틴 함유 정제에 대한 용해율에 대한 펩신의 효과에 의해 예시한다. 도 2 참조.
실시예 2(대조)
젤라틴을 함유하지 않는 제제의 제조
성분 양(㎎/용량) %
부분 I 만니톨 SD 200 아토바스타틴 크로스포비돈 XL-10 PVP k-30 이염기성 인산칼슘 과립화 용액 1 알콜 95% 비타민 E TPGS 수중 Tris 부분 II 크로스포비돈 XL-10 부분 III 나트륨 스테아릴 푸마레이트 이론상의 최종 중량 709.5 82.9 20.0 32.0 50.0 24.0 12.0 20.0 9.6 960.0 73.9 8.6 2.1 3.3 5.2 2.5 1.3 2.1 1.0
단계 1: 부분 I의 성분을 철저히 블렌딩하였다.
단계 2: 과립화 용액 1[용해된 비타민 E(TPGS) 및 수중 Tris를 함유하는 95% 알콜의 혼합물)을 첨가함으로써 부분 I의 블렌드를 과립화하였다. 생성된 과립을 유동층 건조기(Mini Glatt)에서 건조시키고, 1.0 ㎜ 개구 스크린(Frewitt 진동 과립화기)에 맞췄다.
단계 3: 부분 II의 성분을 단계 2의 과립과 블렌딩하였다.
단계 4: 부분 III의 성분을 단계 3의 블렌드와 블렌딩하였다. 최종 블렌드를 정제로 압축하였다. 펩신을 포함하는 식품 섭취 상태(식품 섭취 모델 2)에서 GI 조건을 모의하는 용해 매질 하에서 조성물을 시험하였다(도 2).
실시예 3
수소화 피마자유 제제의 제조
이 실시예는 수소화 피마자유와 같은 성분을 사용함으로써 식품 섭취 모드에 서 용해율에 영향을 미치지 않으면서, 공복 모드에서 용해율을 어떻게 감소시킬 수 있는지를 예시한다.
성분 양(㎎/용량) %
부분 I 만니톨 SD 200 아토바스타틴 크로스포비돈 XL-10 PVP k-30 이염기성 인산칼슘 과립화 용액 1 수중 Tris-염기 알콜 95% 중 비타민 E TPGS 부분 II 수소화 피마자유 부분 III 크로스포비돈 XL-10 부분 IV 나트륨 스테아릴 푸마레이트 이론상의 최종 중량 709.5 82.9 20.0 16.0 50.0 12.0 24.0 230 20.0 9.6 1174.0 60.4 7.1 1.7 1.4 4.3 1.0 2.0 20 1.7 0.8
단계 1: 부분 I의 성분을 철저히 블렌딩하였다.
단계 2: 과립화 용액 1[용해된 비타민 E(TPGS) 및 수중 Tris를 함유하는 95% 알콜의 혼합물)을 첨가함으로써 부분 I의 블렌드를 과립화하였다. 생성된 과립을 유동층 건조기(Mini Glatt)에서 건조시키고, 1 ㎜ 개구 스크린(Frewitt 진동 과립화기)을 통해 사이징하였다.
단계 3: 부분 II의 성분을 단계 2로부터의 건조 과립과 블렌딩하였다.
단계 4: 부분 III의 성분을 단계 3으로부터의 블렌드와 블렌딩하였다.
단계 5: 부분 IV의 성분을 단계 4로부터의 블렌드와 블렌딩하였다. 그 다음 혼합물을 정제로 압축하였다(혼합물을 대안적으로 캡슐에 충전할 수 있음).
도 3에 도시된 바와 같이, 정제의 총 중량을 기준으로 20% 수소화 피마자유 를 함유하는 실시예 3의 조성물을 공복 상태(공복 모델 1) 및 식품 섭취 상태(식품 섭취 모델 1)에서 GI 조건을 모의하는 용해 매질 중에서 시험하였다.
도 3은 수소화 피마자유가 존재함으로 공복 상태에서 용해율이 상당히 감소함을 보여준다. 실시예 3에서 공복 모드에 대한 용해율의 감소는 식품 효과의 부족을 달성하는 데에 필요할 것으로 보이는 것보다 더 크지만, 이 실시예는 공복 모드에서의 용해율이 식품 섭취 모드에서의 용해율에 유의적인 영향을 미치지 않으면서 어떻게 조작될 수 있는지를 보여준다. 그러나, 판크레아틴을 함유하는 친지성 매질의 식품 섭취 상태를 모의하는 용해 매질 중에서 시험시(식품 섭취 모델 1), 더 높은 용해율이 관찰되었다. 따라서, 결합제로서 수소화 피마자유를 사용하면 식품 섭취 상태에 비해 공복 상태의 용해율에 대해 상당한 효과가 있어서, 식품 효과가 역절될 정도로 식품 효과의 감소가 관찰되었다.
실시예 4
암로디핀을 포함하는 아토바스타틴의 수소화 피마자유 제제의 제조
성분 양(㎎/용량) %
부분 I 만니톨 SD 200 아토바스타틴 크로스포비돈 XL-10 PVP k-30 탄산마그네슘 과립화 용액 1 알콜 95% 중 비타민 E TPGS 부분 II 크로스포비돈 XL-10 부분 III 암로디핀 베실레이트 미정질 셀룰로오스 크로스카멜로스 나트륨 수소화 피마자유 콜로이드 이산화규소 부분 IV 나트륨 스테아릴 푸마레이트 이론상의 최종 중량 709.5 82.9 20.0 16.0 12.0 24.0 20.0 13.9 60.0 60.0 116 1.0 10.0 1144.9 61.9 7.2 1.7 1.4 1.0 2.0 1.7 1.2 5.2 5.2 10.1 0.087 0.8
단계 1: 부분 I의 성분을 철저히 블렌딩하였다.
단계 2: 과립화 용액 1[용해된 비타민 E TPGS를 함유하는 95% 알콜의 혼합물)을 첨가함으로써 부분 I의 블렌드를 과립화하였다. 생성된 과립을 Mini Glatt에서 건조시키고 Frewitt(1 ㎜)로 분쇄하였다.
단계 3: 부분 II의 성분을 단계 2로부터의 건조 과립과 블렌딩하였다.
단계 4: 부분 III의 성분을 단계 3으로부터의 블렌드와 블렌딩하였다.
단계 5: 부분 IV의 성분을 단계 4로부터의 블렌드와 블렌딩하여 최종 조성물을 형성시키고, 혼합물을 정제로 압축하였다.

Claims (62)

  1. (a) 목표 식품 효과(food effect)를 결정하는 단계; 및
    (b) 식품 효과를 나타내는 API(활성 약학적 성분), 및 충분량의 (i) 1 이상의 생분해성 결합제, (ii) 1 이상의 친지성 결합제 또는 (iii) 이의 조합을 배합하여 목표 식품 효과를 갖는 제제를 제조하는 단계
    를 포함하는, 목표 식품 효과를 갖는 제제의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    (a) 초기 식품 효과를 나타내는 활성 약학적 성분, 및 (i) 1 이상의 생분해성 결합제, (ii) 1 이상의 친지성 결합제 또는 (iii) 이의 조합을 포함하는 제제를 제공하는 단계;
    (b) 목표 식품 효과를 결정하는 단계; 및
    (c) 제제 중 생분해성 결합제, 친지성 결합제 또는 양쪽 모두의 양을 충분량으로 조정하여 목표 식품 효과를 갖는 조정된 제제를 제조하는 단계
    를 포함하는 것인 제조 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    (a) 식품 효과를 나타내는 활성 약학적 성분, 및 (i) 1 이상의 생분해성 결합제, (ii) 1 이상의 친지성 결합제 또는 (iii) 이의 조합을 포함하는 시험 제제의 초기 식품 효과를 결정하는 단계;
    (b) 식품 효과를 나타내는 활성 약학적 성분을 포함하는 기준 제제의 기준 식품 효과를 결정하는 단계; 및
    (c) 시험 제제 중 생분해성 결합제, 친지성 결합제 또는 양쪽 모두의 양을 충분량으로 조정하여 기준 식품 효과와 생물학적으로 동등한(bioequivalent) 상대 식품 효과를 갖는 조정된 제제를 제조하는 단계
    를 포함하는 것인 제조 방법.
  4. 제3항에 있어서, 조정된 제제는 상대 식품 효과가 약 0.8 내지 약 1.25인 것인 제조 방법.
  5. 제4항에 있어서, 조정된 제제는 상대 식품 효과가 약 0.8 내지 약 1인 것인 제조 방법.
  6. 제5항에 있어서, 조정된 제제는 상대 식품 효과가 약 1인 것인 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 위장 효소(gastrointestinal enzyme), 단백질 분해 효소, 지질 분해 효소 또는 아밀라아제 중 1 이상에 의해 분해 가능한 결합제를 비롯한 생분해성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 위장 효소에 의해 분해 가능한 결합제를 비롯한 생분해성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 약 1 내지 약 7.5의 pH에서 분해 가능한 결합제를 비롯한 생분해성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 약 1.3 내지 약 6.5의 pH에서 분해 가능한 결합제를 비롯한 생분해성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 1 이상의 단백질, 지질 또는 다당류를 비롯한 생분해성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 젤라틴, ZEIN, ZEIN 유도체, 수소화 식물성유, 수소화 피마자유, 글리세롤 팔미토스테아레이트(palmitostearate), 글리세롤 베헤네이트, PEG 에스테르 또는 전분 중 1 이상을 비롯한 생분해성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 친지성 매질에 용해되거나 친지성 매질에 붕해되거나 양쪽 모두인 친지성 결합제를 포함하는 것인 제조 방 법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 약 2 내지 약 7의 pH에서 분해되는 친지성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 약 1.3 내지 약 6.5의 pH에서 분해 가능한 결합제를 비롯한 친지성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 에틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴록사머의 혼합물 중 1 이상을 비롯한 친지성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 총 약 0.5 내지 약 60 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 총 약 0.5 내지 약 40 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 총 약 1 내지 약 25 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 총 약 5 내지 약 15%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  21. 제1항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 총 약 10 내지 약 25%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함하는 것인 제조 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 과립 및 과립외(extra-granular) 성분을 포함하는 것인 제조 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제는 과립 및 과립외 성분에 존재하는 것인 제조 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 1 이상의 비생분해성 결합제 또는 비친지성 결합제를 더 포함하는 것인 제조 방법.
  25. 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 1 이상의 붕해제(disintegrant)를 더 포함하는 것인 제조 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 락토오스, 만니톨, 크로스카멜 로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린(polaccrillin) 칼륨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 탄산마그네슘, 비타민 E TPGS, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2:1), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 중 1 이상을 더 포함하는 것인 제조 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 제제는 락토오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 탄산마그네슘, 비타민 E TPGS, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2:1), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 것인 제조 방법.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 식품 효과를 나타내는 활성 약학적 성분은 1 이상의 3,5 디히드록시산을 포함하는 것인 제조 방법.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 식품 효과를 나타내는 활성 약학적 성분은 1 이상의 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 로바스타틴을 포함하는 것인 제조 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 식품 효과를 나타내는 활성 약학적 성분은 아토바스타틴을 포함하는 것인 제조 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 제제.
  32. 1 이상의 3,5 디히드록시산, 및 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제 중 1 이상을 포함하며, 3,5 디히드록시산에 의해 나타난 식품 효과가 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제의 부재 하에 3,5 디히드록시산을 포함하는 다른 동일한 약학적 조성물에 비해 감소되는 약학적 조성물.
  33. 1 이상의 3,5 디히드록시산, 및 총 약 0.5 내지 약 60 중량%의 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제 중 1 이상을 포함하는 약학적 조성물.
  34. 제32항 또는 제33항에 있어서, 3,5 디히드록시산은 1 이상의 아토바스타틴, 플루바스타틴, 로수바스타틴, 프라바스타틴, 심바스타틴 또는 로바스타틴인 것인 약학적 조성물.
  35. 제32항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 3,5 디히드록시산은 아토바스타틴인 것인 약학적 조성물.
  36. 제32항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 상대 식품 효과가 약 0.8 내지 약 1.25인 것인 약학적 조성물.
  37. 제32항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상대 식품 효과가 약 0.8 내지 약 1인 것인 약학적 조성물.
  38. 제32항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상대 식품 효과가 약 1인 것인 약학적 조성물.
  39. 제32항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 3,5 디히드록시산에 의해 나타난 식품 효과는 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제의 부재 하에 3,5 디히드록시산을 포함하는 다른 동일한 약학적 조성물에 비해 약 10% 이상 감소되는 것인 약학적 조성물.
  40. 제32항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 위장 효소, 단백질 분해 효소, 지질 분해 효소 또는 아밀라아제 중 1 이상에 의해 분해 가능한 결합제를 비롯한 생분해성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  41. 제32항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 위장 효소에 의해 분해 가능한 결합제를 비롯한 생분해성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  42. 제32항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1 내지 약 7.5의 pH에서 분해 가능한 결합제를 비롯한 생분해성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  43. 제32항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.2 내지 약 6.5의 pH에서 분해 가능한 결합제를 비롯한 생분해성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  44. 제32항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 단백질, 지질 또는 다당류를 비롯한 생분해성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  45. 제32항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 젤라틴, ZEIN, ZEIN 유도체, 수소화 식물성유, 수소화 피마자유, 글리세롤 팔미토스테아레이트, 글리세롤 베헤네이트, 스테아로일 마크로골글리세리드(stearoyl macrogolglyceride) 또는 전분 중 1 이상을 비롯한 생분해성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  46. 제32항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 친지성 매질에 용해되거나 친지성 매질에 붕해되거나 양쪽 모두인 친지성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  47. 제32항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 약 2 내지 약 7의 pH에서 분해 되는 친지성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  48. 제32항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1.2 내지 약 6.5의 pH에서 분해 가능한 결합제를 비롯한 친지성 결합제를 포함하는 것인 방법.
  49. 제32항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 에틸셀룰로오스 또는 에틸셀룰로오스와 폴리에틸렌 글리콜 또는 폴록사머의 혼합물 중 1 이상을 비롯한 친지성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  50. 제32항 또는 제34항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 총 약 0.5 내지 약 60 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  51. 제32항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 총 약 0.5 내지 약 40 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  52. 제32항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 총 약 1 내지 약 25 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  53. 제32항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 총 약 5 내지 약 15 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  54. 제32항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 총 약 10 내지 약 25 중량%의 생분해성 결합제 및 친지성 결합제를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  55. 제32항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, 과립 및 과립외 성분을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  56. 제32항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제는 과립 및 과립외 성분에 존재하는 것인 약학적 조성물.
  57. 제32항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 비생분해성 결합제 또는 비친지성 결합제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  58. 제32항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 1 이상의 붕해제를 더 포함하는 것인 약학적 조성물.
  59. 제32항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 락토오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 탄산마그네슘, 비타민 E TPGS, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2:1), 마그네슘 알루미 늄 실리케이트 또는 나트륨 스테아릴 푸마레이트 중 1 이상을 포함하는 것인 약학적 조성물.
  60. 제32항 내지 제59항 중 어느 한 항에 있어서, 락토오스, 만니톨, 크로스카멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크릴린 칼륨, 미정질 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 포비돈, 탄산마그네슘, 비타민 E TPGS, 부틸메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체(1:2:1), 마그네슘 알루미늄 실리케이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 것인 약학적 조성물.
  61. 제32항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 상대적인 식품 효과가 생분해성 결합제 또는 친지성 결합제의 부재 하에 3,5 디히드록시산을 포함하는 다른 동일한 약학적 조성물에 비해 약 10% 이상 감소되는 것인 약학적 조성물.
  62. 제31항 또는 제32항 내지 제61항 중 어느 한 항의 제제를 의학적 질병의 치료가 필요한 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 의학적 질병의 치료 방법.
KR1020087032208A 2006-07-06 2007-07-06 제어된 약동학을 갖는 조성물 KR20090017668A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US81904106P 2006-07-06 2006-07-06
US60/819,041 2006-07-06

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20090017668A true KR20090017668A (ko) 2009-02-18

Family

ID=38739986

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087032208A KR20090017668A (ko) 2006-07-06 2007-07-06 제어된 약동학을 갖는 조성물

Country Status (9)

Country Link
EP (1) EP2037894A2 (ko)
JP (1) JP2009542693A (ko)
KR (1) KR20090017668A (ko)
CN (1) CN101484144A (ko)
CA (1) CA2654529A1 (ko)
IL (1) IL195542A0 (ko)
MX (1) MX2008016573A (ko)
NO (1) NO20090579L (ko)
WO (1) WO2008005543A2 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2306982B1 (en) * 2008-06-27 2015-01-07 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical compositions of rosuvastatin calcium
US8977133B2 (en) 2012-05-31 2015-03-10 Corning Optical Communications LLC Distributed communications system employing free-space-optical link(S), and related components and methods

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2456732C (en) * 2001-08-07 2012-10-30 Galephar M/F Oral pharmaceutical composition containing a combination of ppar.alpha. and a hmg-coa reductase inhibitor
US6669955B2 (en) * 2001-08-28 2003-12-30 Longwood Pharmaceutical Research, Inc. Combination dosage form containing individual dosage units of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
BRPI0415121A (pt) * 2003-10-10 2006-11-28 Lifecycle Pharma As material particulado, forma de dosagem sólida, método para fabricar a mesma, e, uso de um material particulado ou de uma forma de dosagem sólida
ES2255426B1 (es) * 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).

Also Published As

Publication number Publication date
NO20090579L (no) 2009-02-05
WO2008005543A2 (en) 2008-01-10
MX2008016573A (es) 2009-01-28
EP2037894A2 (en) 2009-03-25
CN101484144A (zh) 2009-07-15
CA2654529A1 (en) 2008-01-10
WO2008005543A3 (en) 2008-02-14
JP2009542693A (ja) 2009-12-03
IL195542A0 (en) 2009-09-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2311903C2 (ru) Таблетки тамзулосина
RU2377976C2 (ru) ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ МНОГОСЛОЙНАЯ ТАБЛЕТКА ДЛЯ КОНТРОЛИРУЕМОГО ВЫСВОБОЖДЕНИЯ АКТИВНЫХ ИНГРЕДИЕНТОВ С РАСТВОРИМОСТЬЮ, В ВЫСОКОЙ СТЕПЕНИ ЗАВИСЯЩЕЙ ОТ pH
AU2005305460B2 (en) Stable atorvastatin formulations
JP2021525721A (ja) グルコキナーゼ活性化剤およびビグアナイド系血糖降下薬を含む医薬品の組合せ、組成物、配合剤、ならびにその調製方法および使用
AU2008288106B2 (en) Extended release compositions comprising mycophenolate sodium and processes thereof
KR20120064141A (ko) 코팅된 정제 제형 및 방법
EP2533767A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising a combination of metformin and sitagliptin
US20190046449A1 (en) A unique high-shear granulation process for improved bioavailability of rivaroxaban
JP2005538097A (ja) Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼインヒビターを含む組成物
EP3569225A1 (en) Solid dispersion containing ritonavir
WO2010023690A2 (en) Prolonged release formulation of amisulpride
US11679105B1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
KR20090017668A (ko) 제어된 약동학을 갖는 조성물
US20220387418A1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
US20220362235A1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
JP2007512287A (ja) 有機化合物を含む組成物
AU2013366023B2 (en) Pharmaceutical formulation of n- [5- [2-(3,5-dimethoxyphenyl) ethyl]-2h-pyrazol-3-yl]-4-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl] benzamide
KR20110097168A (ko) 고지혈증 치료용 약제학적 복합제제
KR20180024505A (ko) 개선된 생체이용률을 갖는 페노피브릭산 제제
KR102545579B1 (ko) iLet (innovation low excipient tablet) 기술을 이용한 정제사이즈 축소를 통해 복용편의성이 증가된 카르베딜롤 서방성 정제
RU2770043C9 (ru) Фармацевтическая комбинация, композиция и комбинированная композиция, содержащая активатор глюкокиназы и ингибитор sglt-2, и способы их приготовления и их применения
KR101883091B1 (ko) 안지오텐신 수용체 차단제 및 HMG-CoA 환원효소 억제제를 유효성분으로 함유하는 이층정 복합제제 및 이의 제조방법
US20240131018A1 (en) Pharmaceutical compositions of cabozantinib
KR20180087190A (ko) HMG-CoA 환원효소 억제제 및 클로피도그렐을 포함하는 복합제제
WO2008102379A1 (en) Stable sustained release formulations of fluvastatin

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application