MX2008016573A - Composiciones con farmacocinetica controlada. - Google Patents

Composiciones con farmacocinetica controlada.

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MX2008016573A
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Ilan Zalit
Anat Sofer-Raz
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Teva Pharma
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Abstract

La invención comprende métodos para reducir el efecto de alimento reduciendo el efecto de alimento en un fármaco que presenta tal efecto preparando una formulación que comprende un fármaco que presenta un efecto de alimento y por lo menos un ligante biodegradable o un ligante lipófilo. La invención también comprende un método para preparar una formulación que tiene un efecto de alimento deseado que comprende (a) determinar un efecto de alimento deseado; y (b) combinar un API que presenta un efecto de alimento y una cantidad suficiente de (i) por lo menos un ligante biodegradable, (ii) por lo menos un ligante lipófilo, o (iii) combinaciones de ellos, para producir una formulación que tiene el efecto de alimento deseado.

Description

COMPOSICIONES CON FARMACOCINÉTICA CONTROLADA Referencia Cruzada a Solicitudes de Patente Relacionadas Esta solicitud de patente reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisoria Estadounidense presentada el 6 de julio de 2006, titulada "Composiciones con Farmacocinética Controlada", Acta N° 60/819.241, que se incorpora en la presente como referencia en su totalidad.
Campo de la Invención La invención comprende composiciones que reducen el efecto del alimento sobre la biodisponibilidad del ingrediente fármaco activo, métodos para preparar dichas composiciones, y métodos para reducir el efecto de los alimentos usando dichas composiciones .
Antecedentes de la invención En general, se sabe que la absorción y la biodisponibilidad de cualquier agente terapéutico particular se puede ver afectado por numerosos factores cuando se dosifica oralmente. Uno de dichos factores es la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal (GI). Se ha informado que muchos compuestos farmacéuticos presentan un efecto de alimento. Un efecto de alimento se puede definir como la diferencia entre las velocidades de absorción en condiciones de ayuno y alimentado. El efecto de alimento puede derivar de la interacción entre la formulación y el medio gastrointestinal, el metabolismo del fármaco o ambos. Para muchos fármacos, el efecto de alimento no afecta la farmacocinética del fármaco. En dichos casos el fármaco se puede administrar en condiciones tanto en ayunas como alimentado. Para otros fármacos cuando el efecto de alimento es critico en la farmacocinética del fármaco, el efecto del fármaco se ve muy afectado por el hecho de si se toma con o sin alimento. En consecuencia, existe una necesidad en el arte del desarrollo de un método general para controlar o reducir el efecto de alimento en una composición farmacológica.
La atorvastatina es un miembro de la clase de fármacos denominados estatinas y se puede usar como un modelo de fármaco para ilustrar el concepto general de la presente invención.
Las estatinas se usan solas o en combinación (por ejemplo, con agentes reguladores de los lipidos de un mecanismo de acción diferente (por ejemplo, fenofibrato, ezetimibe, torcetrapib) , con antagonistas de iones de calcio o bloqueadores de canal lento (por ejemplo, amlodipina) con inhibidores de ACE (por ejemplo, benazepril) , o con salicilatos tales como aspirina, clopidogrel, pioglitazona, rosiglitazona, o fosinopril. Los fármacos estatina se han usado para reducir la concentración de partículas de lipoproteína de baja densidad (LDL) en el torrente sanguíneo de los sujetos.
Se informa que la atorvastatina se revela en la Patente Estadounidense N° 4.681.893. La atorvastatina es vendida por Pfizer, Inc. en forma de tabletas con el nombre comercial Lipitor® como un inhibidor de HMG-CoA reductasa y para el tratamiento de hipercolesterolemia e hiperlipidemia . Se ha informado que se observa un efecto de alimento en Lipitor, lo cual indica que la farmacocinética de atorvastatina puede verse afectada por la ingesta de alimentos. La influencia del alimento en la administración de una sola dosis de atorvastatina (10 mg u 80 mg) después del desayuno o de la comida de la noche se informa que deriva en una Cmax más baja y un Tmax más prolongado con pocos cambios en la magnitud de absorción comparada con los voluntarios en ayunas (Radulovie L.L. et al, J. Clin. Pharm, 35:990-4 (1995); hitfield, L.R. et al, Eur. J. Drug Metab. Pharmacokinet , 25:97-101 (2000) ) . También se informa que la biodisponibilidad de atorvastatina se reduce significativamente cuando se toma con las comidas (9% de reducción en AUC y 25% de reducción en Cmax) (Physician's Desk Reference, julio de 2004). En el desarrollo de una formulación bioequivalente a Lipitor, se ha observado un efecto de alimento similar y aún mayor como lo expresan los valores de Cmax más altos y las relaciones (en relación con Lipitor) en condiciones en ayunas (relación de Cnaxayunas = Cmax ensayo(en ayunas) /Cmax referenciaayunas) comparado con las condiciones alimentadas (relación de Cnaxaiimentado = Cmax ensayo (alimentado) /Cmax referenciaaiimentado) · Se ha sugerido que el efecto de alimento de atorvastatina se controla en Lipitor usando un ingrediente especifico, a saber el carbonato de calcio, aunque el mecanismo mediante el cual esto podría ocurrir no es inmediatamente evidente y por lo tanto no es controlable por un formulador que desea desarrollar una composición similar.
Se han revelado diferentes medios para afectar la biodisponibilidad, que incluyen aumentar y disminuir la biodisponibilidad, en la bibliografía. Sin embargo, estos métodos afectan (aumentan o disminuyen) la biodisponibildiad para las condiciones tanto alimentado como en ayunas. Como resultado, el efecto de alimento se mantiene sustancialmente de la misma magnitud.
En consecuencia, uno de los principales desafios en el desarrollo de formulaciones que contienen fármacos tales como atorvastatina es el efecto de alimento sobre la biodisponibilidad del fármaco. Por consiguiente, existe una necesidad de formulaciones y métodos de su preparación que reduzcan eficazmente el efecto de alimento enfrentado por la administración de dichos fármacos sin usar carbonato de calcio.
Extracto de la invención La presente invención comprende métodos y composiciones que reducen el efecto de alimento asociado con la administración de fármacos que presentan dicho efecto de alimento. En una realización, además de tener un efecto de alimento reducido, la biodisponibilidad del API en una formulación es equivalente a una formulación aprobada por la EDA (Administración de Alimentos y Fármacos de Estados Unidos) para ese API.
La invención también comprende métodos y composiciones que controlan eficazmente la biodisponibilidad de un fármaco en condiciones alimentado y en ayunas. En ciertas realizaciones, la biodisponibilidad se controla en condiciones alimentado con un efecto mínimo sobre esas condiciones o la biodisponibilidad se controla en condiciones en ayunas con un efecto mínimo sobre las condiciones alimentado. Por ejemplo, en una realización, la biodisponibilidad se reduce en condiciones en ayunas con un efecto mínimo sobre las condiciones alimentado y/o se incrementa en condiciones alimentado con un efecto mínimo sobre las condiciones en ayunas.
En una realización, la invención comprende un método para preparar una formulación que tiene un efecto de alimento deseado que comprende (a) determinar un efecto de alimento deseado; y (b) combinar un API que presenta un efecto de alimento y una cantidad suficiente de (i) por lo menos un ligante biodegradable , (ii) por lo menos un ligante lipófilo, o (iii) combinaciones de ellos, para producir una formulación que tiene el efecto de alimento deseado .
En una realización preferida, el método para preparar una formulación que tiene un efecto de alimento deseado comprende (a) proporcionar una formulación que comprende un API que presenta un efecto de alimento inicial y (i) por lo menos un ligante biodegradable y/o (ii) por lo menos un ligante lipófilo; (b) determinar un efecto de alimento deseado; y (c) ajusfar la cantidad del ligante biodegradable o el ligante lipófilo en la formulación a una cantidad suficiente para producir una formulación ajustada que tiene un efecto de alimento blanco.
En otra realización preferida, el método para preparar una formulación que tiene un efecto de alimento deseado comprende (a) determinar un efecto de alimento inicial de una formulación de ensayo que comprende un API que presenta un efecto de alimento y (i) por lo menos un ligante biodegradable y/o (ii por lo menos un ligante lipófilo; (b) determinar un efecto de alimento de referencia de una formulación de referencia que comprende un API, que presenta un efecto de alimento; y (c) ajusfar la cantidad del ligante biodegradable y/o el ligante lipófilo en la formulación de ensayo a una cantidad suficiente para producir una formulación ajustada que tiene un efecto de alimento relativo que es bioequivalente al efecto de alimento de referencia.
En ciertas realizaciones, la formulación tiene un efecto de alimento relativo de 0,8 a 1,25, preferentemente de 0,8 a 1, y más preferentemente de 1.
En una realización preferida, la formulación incluye un ligante biodegradable, por ejemplo un ligante biodegradable que incluye ligantes degradables por al menos uno de una enzima gastrointestinal, proteasa, lipasa o amilasa. Preferentemente, el ligante biodegradable incluye un ligante degradable por una enzima gastrointestinal. Preferentemente, el ligante biodegradable incluye un ligante que es degradable a un pH de 1 a 7,5, y más preferentemente a un pH de 1,3 a 6,5 o de 1,2 a 6,5.
Preferentemente, el ligante biodegradable incluye por lo menos una proteina, un lipido o un polisacárido . Preferentemente, el ligante biodegradable incluye por lo menos uno de gelatina, ZEINA, derivados de ZEINA, aceite vegetal hidrogenado, aceite de castor hidrogenado, palmitoestearato de glicerol, behenato de glicerol, éster de PEG, o almidón.
En una realización preferida, la formulación incluye un ligante lipófilo, por ejemplo, un ligante lipófilo que se disuelve en medios lipófilos, se desintegra en medios lipófilos, o ambos. Preferentemente, el ligante lipófilo se degrada a un pH de por lo menos de 2 a 7 , y más preferentemente a un pH de 1,3 a 6,5.
Preferentemente, el ligante lipófilo incluye por lo menos uno de etilcelulosa o una mezcla de etilcelulosa con polietilenglicol o poloxámero .
En una realización preferida, la formulación comprende un peso total del 0,5% al 60% en peso, preferentemente del 0,5% al 40% y más preferentemente del 1% al 25% del ligante biodegradable y el ligante lipófilo. También preferentemente, la formulación también comprende un peso total del 5% al 15% o del 10% al 25% en peso del ligante biodegradable y el ligante lipófilo, según el tipo de ligante usado.
En una realización preferida, la formulación comprende gránulos y un componente extragranulado . Preferentemente, el ligante biodegradable o el ligante lipófilo está presente en los gránulos y el componente extragranulado. También preferentemente, la formulación también comprende por lo menos un ligante no biodegradable o ligante no lipófilo. Preferentemente, la formulación también comprende por lo menos un desintegrador.
En otra realización preferida, la formulación también comprende por lo menos uno de lactosa, manitol, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, celulosa microcristalina , hidroxipropil celulosa, povidona, carbonato de magnesio, vitamina E TGPS, copolimero de butilmetacrilat- ( 2-dimetilaminoetil ) metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1), silicato de magnesio y aluminio, o fumarato de estearilo de sodio.
En otra realización preferida, la formulación comprende lactosa, manitol, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, povidona, carbonato de magnesio, vitamina E TPGS, copolimero de butilmetacrilato- (2-dimetilaminoetil ) metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1), silicato de magnesio y aluminio, y fumarato de estearilo de sodio.
En una realización, el API que presenta el efecto de alimento incluye por lo menos un 3 , 5-dihidroxi-ácido, por ejemplo, atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina , pravastatina , simvatatina o lovastatina.
Algunas realizaciones también comprenden una composición farmacéutica que comprende por lo menos un 3 , 5-dihidroxi-ácido, preferentemente uno que presenta un efecto de alimento, y por lo menos uno de un ligante biodegradable y un ligante lipófilo. Los 3 , 5-dihidroxi-ácidos preferidos incluyen atorvastatina, fluvastatina , rosuvastatina, pravastatina, simvastatina o lovastatina.
En una realización, la composición farmacéutica comprende por lo menos un 3 , 5-dihidroxi-ácido y por lo menos un ligante biodegradable o un ligante lipófilo, en donde el efecto que presenta el 3 , 5-dihidroxi-ácido se reduce, por ejemplo por lo menos un 10 por ciento, por lo menos un 20 por ciento, por lo menos un 50 por ciento, o por lo menos un 100 por ciento comparado con una composición farmacéutica que de otro modo es idéntica que comprende el 3 , 5-dihidroxi-ácido en la ausencia de un ligante biodegradable o un ligante lipófilo.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende por lo menos un 3 , 5-dihidroxi-ácido y un 0,55 a 60% en el peso total de por lo menos uno de un ligante biodegradable o un ligante lipófilo .
En una realización, la composición farmacéutica tiene un efecto de alimento relativo, de 0,8 a 1,25, de 0,8 a 1, o 1. Preferentemente, el efecto de alimento que presenta el API se reduce comparado con una composición farmacéutica de otro modo idéntica que comprende el API en la ausencia de un ligante biodegradable o un ligante lipófilo.
Preferentemente, la formulación incluye un ligante biodegradable, por ejemplo, un ligante biodegradable que incluye un ligante degradable por al menos uno de una enzima gastrointestinal, proteasa, lipasa o amilasa. Más preferentemente, el ligante biodegradable incluye un ligante degradable por una enzima gastrointestinal. Preferentemente, el ligante biodegradable incluye un ligante que es degradable a un pH de 1 a 7 , 5 y más preferentemente de 1,3 a 6,5.
En una realización preferida, el ligante biodegradable incluye por lo menos una proteina, un lipido o un polisacárido . Preferentemente, el ligante biodegradable incluye por lo menos una gelatina, ZEINA, derivados de ZEINA, aceite vegetal hidrogenado, aceite de castor hidrogenado, ' palmitoestearato de glicerol, behenato de glicerol, glicéridos de macrogol, o almidón .
En otra realización, la formulación incluye un ligante lipófilo, por ejemplo, un ligante lipófilo que se disuelve en medios lipófilos, se desintegra en medios lipófilos, o ambos. Preferentemente, el ligante lipófilo se degrada a un pH de 2 a 7, y más preferentemente de 1,3 a 6,5.
En una realización preferida, el ligante lipófilo incluye por lo menos uno de etilcelulosa, una mezcla de etilcelulosa y polietilenglicol o poloxámero.
En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende un peso total del 0,5% al 60% en peso, preferentemente del 0,5% al 40% y más preferentemente del 1% al 25% del ligante biodegradable y el ligante lipófilo. También preferentemente, la formulación comprende un peso total del 5% al 15% o del 10% al 25% en peso del ligante biodegradable y del ligante lipófilo, según el tipo de ligante usado.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica comprende gránulos y un componente extragranulado . En otra realización preferida, el ligante biodegradable o ligante lipófilo está presente en los gránulos y el componente extragranulado .
En una realización preferida, la composición farmacéutica también comprende por lo menos un ligante no biodegradable o un ligante no lipófilo. En otra realización preferida, la composición farmacéutica también comprende por lo menos un desintegrador.
En una realización, la composición farmacéutica comprende por lo menos uno de lactosa, manitol, sodio de croscarmelosa , crospovidona, potasio de polacrilina, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, povidona, carbonato de magnesio, vitamina E TPGS, copolimero de butilmetcrilato- ( 2-dimetilaminoetil ) metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1), silicato de magnesio y aluminio, o fumarato de estearilo de sodio. Preferentemente, la composición farmacéutica comprende lactosa, manitol, sodio de crospovidona, crospovidona, potasio de polacrilina, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, povidona, carbonato de magnesio, copolimero de vitamina E TPGS, butilmetacrilat- (2-dimetilaminoetil ) metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1), silicato de magnesio y aluminio, y fumarato de estearilo de sodio.
La invención también comprende composiciones farmacéuticas y formulaciones de la invención que tienen un efecto de alimento relativo que se reduce en por lo menos un 10 por ciento, por lo menos un 20 por ciento, por lo menos un 50 por ciento, o por lo menos un 100 por ciento comparado con una composición farmacéutica de otro modo idéntica que comprende el API en la ausencia de un ligante biodegradable o un ligante lipófilo.
La presente invención comprende formulaciones preparadas mediante los métodos de la invención, y métodos para tratar una enfermedad médica administrando estas formulaciones a un mamífero que lo necesita.
Descripción de las Figuras Figura 1. Disolución in vitro del Ejemplo 1 en ayunas simulado (Modelo En Ayunas 1) contra la condición de alimentado (Modelo Alimentado 1) .
Figura 2. Velocidades de disolución in vitro de los Ejemplos 1 y 2 con y sin pepsina en la condición de alimentado simulada (Modelo Alimentado 2) .
Figura 3. Velocidades de disolución in vitro del Ejemplo 3 en ayunas simulado (Modelo En Ayunas 1) contra la condición de alimentado (Modelo Alimentado 1) .
Descripción Detallada de la Invención La presente invención comprende métodos y formulaciones para reducir eficazmente el efecto de alimento asociado con la administración de fármacos que presentan dicho efecto de alimento, preferentemente sin necesidad de usar carbonato de calcio como un agente para reducir el efecto de alimento. Específicamente, la presente invención se refiere a fármacos que presentan un efecto de alimento, particularmente aquellos donde la biodisponibilidad en condiciones de alimentado son menores comparada con la biodisponibilidad en condiciones en ayunas. La presente invención también comprende productos de la combinación de fármacos ejemplificados por los fármacos mencionados anteriormente, donde el segundo fármaco en la combinación puede o no presentar un efecto similar o cualquier efecto de alimento.
Como se usa en la presente, un "efecto de alimento" se refiere a la diferencia entre la velocidad de absorción en condiciones en ayunas y la velocidad de absorción en condiciones de alimentado y se define en la presente como Cmaxaiimentado/Cmaxen ayunas- lo tanto, se presenta un efecto de alimento donde Cmaxalimentado/Cmaxen ayunas es menor o mayor que 1.
El término "efecto de alimento relativo" se define como relación de Cmaxaiimentdo/relación de Cmaxen ayunas- El término "relación de Cmaxaiimentado" significa la Cmaxaiimentado de la formulación de ensayo dividido por la Cmaxaiimentado de la formulación de referencia. En forma similar, el término "Cmaxen ayunas" significa la Cmaxen ayunas de la formulación de ensayo dividido por la Cmaxen ayunas de la formulación de referencia.
Por ejemplo, una formulación que es bioequivalente a una formulación de referencia (por ejemplo, Lipitor®) tendría un efecto de alimento relativo que es de 0,8 a 1,25, preferentemente de 0,8 a 1, y más preferentemente 1. Si el efecto de alimento relativo es menor que 1, la formulación tiene un efecto de alimento menor que la formulación de referencia. Una formulación con un efecto de alimento relativo superior a 1 presenta un efecto de alimento relativo mayor que el producto de referencia (por ejemplo, Lipitor®) . Como se usa en la presente, la frase "porcentaje de dosificación en el efecto de alimento" está basada en la diferencia entre el efecto de alimento inicial y 1. Por ejemplo, un efecto de alimento de 1,2 se dice que se reduce en un 10 por ciento si el efecto alimento ajustado es 1,18, que se calcula de la siguiente manera : l,2-[ (1,21, 2-1) xl0%) ]=1,2-0,02=1,18.
Como se usa en la presente en relación con una cantidad medida, el término "aproximadamente" se refiere a aquella variación en la cantidad medida que esperaría el experto en el arte que realiza o interpreta la medición y que tiene un nivel de cuidado concomitante con el objetivo de la medición y la precisión del equipo de medición que se usa.
La biodisponibilidad de un fármaco depende de su velocidad de absorción. La velocidad de absorción se puede ver afectada, por ejemplo, por el tipo de fármaco que se administra, el contenido del estómago (que incluye, el tipo y la cantidad de alimento presente), y la velocidad de disolución de la formulación. Ahora se ha descubierto que el uso de un ligante biodegradable y/o lipófilo reduce notablemente la velocidad de disolución in vitro de la formulación en los medios de disolución que simulan esas condiciones, mientras que solamente presenta un efecto mínimo sobre la velocidad de disolución en los medios de disolución que simulan condiciones en ayunas y que contienen enzimas de degradación. En consecuencia, la diferencia entre las velocidades de absorción en las condiciones en ayunas y alimentado se pueden reducir agregando un ligante biodegradable y/o lipófilo.
En formulaciones preferías comprendidas por la presente invención, normalmente la biodisponibilidad, evidenciada por la velocidad de disolución in vitro, en condiciones en ayunas simuladas se ve afectada más que en la condición de alimentado. Con este nuevo hallazgo, en consecuencia se puede controlar en forma sustancialmente independiente la biodisponibilidad en condiciones de alimentado y en ayunas. Como resultado, la invención permite una reducción en el efecto de alimento de los fármacos pueden que pueden presentar tal efecto de alimento. La invención también permite el control de las biodisponibilidades en las condiciones de alimentado y en ayunas para formulaciones bioequivalentes de preparaciones conocidas.
Por consiguiente, la presente invención comprende métodos y formulaciones para controlar eficazmente, por ejemplo, reducir el efecto de alimento asociado con la administración de fármacos que presentan dicho efecto de alimento. En una realización, la invención comprende un método para reducir el efecto de alimento en un fármaco que presenta dicho efecto de alimento preparando una formulación que comprende un fármaco que presenta el efecto de alimento y por lo menos un ligante biodegradable o un ligante lipófilo, en donde el efecto de alimento del API se reduce.
En una realización, la invención comprende un método para preparar una formulación que tiene un efecto de alimento deseado que comprende (a) determinar un efecto de alimento deseado; y (b) combinar un API que presenta un efecto de alimento y una cantidad suficiente de (i) por lo menos un ligante biodegradable, (ii) por lo menos un ligante lipófilo, o (iii) combinaciones de ellos, para producir una formulación que tiene el efecto de alimento deseado .
Como se usa en la presente, el término "cantidad suficiente" se refiere a una cantidad suficiente para alcanzar el propósito deseado, por ejemplo, fabricar una formulación que tiene un efecto de alimento deseado.
En una realización preferida, el método para preparar una formulación que tiene un efecto de alimento deseado comprende (a) proporcionar una formulación que comprende un API que presenta un efecto de alimento inicial y (i) por lo menos un ligante biodegradable y/o por lo menos un ligante lipófilo; (b) determinar un efecto de alimento deseado; y (c) ajustar la cantidad del ligante biodegradable o el ligante lipófilo en la formulación a una cantidad suficiente para producir una formulación ajustada que tiene el efecto de alimento deseado.
En otra realización preferida, el método para preparar una formulación que tiene un efecto de alimento deseado comprende (a) determinar un efecto de alimento inicial de una formulación de ensayo que comprende un API que presenta un efecto de alimento y (i) por lo menos un ligante biodegradable y/o (ii) por lo menos un ligante lipófilo; (b) determinar un efecto de alimento de referencia de una formulación de referencia que comprende un API que presenta un efecto de alimento; y (c) ajustar la cantidad del ligante biodegradable y/o el ligante lipófilo en la formulación de ensayo a una cantidad suficiente para producir una formulación ajustada que tiene un efecto de alimento relativo que es bioequivalente al efecto de alimento de referencia.
En una realización, la formulación ajustada tiene un efecto de alimento relativo de 0,8 a 1,25, de 0,8 a l, o 1.
Generalmente, los ligantes preferidos para su uso en esta invención son aquellos que se rompen en forma preferencial en el "modo alimentado" comparado con el "modo en ayunas". Por lo tanto, deberá ser posible analizar una composición que comprende un ligante candidato realizando un ensayo de desintegración in vitro de una tableta de la composición en el medio usado a continuación para simular el modo alimentado y un ensayo de desintegración de la tableta de la composición en el medio usado a continuación para simular el modo en ayunas. Un tiempo de desintegración significativamente más rápido en el medio del modo alimentado comparado con el medio de modo en ayunas indicaría que tal ligante es un candidato adecuado para su uso en las realizaciones preferidas de la invención.
Preferentemente, el ligante biodegradable incluye ligantes degradables por al menos una de una enzima gastrointestinal, proteasa, lipasa o amilasa. Más preferentemente, el ligante biodegradable incluye un ligante degradable por una enzima gastrointestinal. También preferentemente, el ligante biodegradable incluye un ligante que es degradable a un pH de 1 a 7,5, y preferentemente de 1,3 a 6,5 o de 1,2 a 6,5.
Lo ligantes comúnmente se usan en formulaciones farmacéuticas. Su función principal es proporcionar adhesión y dureza de la tableta (resistencia mecánica) . Los ligantes diferentes tienen propiedades de ligadura diferentes y normalmente se caracterizan por su velocidad de empaquetado, consolidación y comportamiento de compresibilidad, que derivan en diferencias en una velocidad de disolución. La capacidad de ligadura se determina por la cantidad del ligante usada, la naturaleza del ligante, es decir la ligadura por peso unitario del ligante y la técnica de agregado del ligante, por ejemplo, granulación húmeda y seca, secado por aspersión o mezcla.
Los métodos y las formulaciones de la presente invención comprenden el uso de por lo menos un ligante biodegradable , particularmente ligantes degradados por enzimas gástricas, o ligntes lipófilos/hidrófobos . Preferentemente, el ligante biodegradable es un ligante polimérico. También preferentemente, el ligante biodegradable es degradable por enzimas capaces de reducir su peso molecular mediante ruptura. Ejemplos de tales enzimas incluyen pepsina, lipasa, tripsina, quimotripsina , elastasa, carboxipeptidasa , y amilasa. Los ligantes particularmente preferidos son aquellos degradables por las enzimas pepsina y/o lipasa. Los ligantes particularmente preferidos son aquellos degradables a un pH de 1 a 7,5, que se pueden encontrar en el estómago o solamente distales a él. Los ligantes lipófilos, por otra parte, tienen la capacidad de liberación más rápida del fármaco en medios lipófilos a un pH de 2 a 7, por ejemplo de 1,3 a 6,5.
Ejemplos de ligantes biodegradables adecuados incluyen proteínas, tales como gelatina y ZEINA, derivados de ZEINA (tales como COZEEN, VPP) , lípidos, por ejemplo aceite vegetal hidrogenado, aceite de castor hidrogenado, palmitoestearato de glicerol (Precirol AT05), behenato de glicerol (Compritol 888 ATO) y estearoil macrogolglicéridos (por ejemplo, Gelucire 50/13) . También preferentemente, el ligante biodegradable incluye polisacáridos tales como almidón y sus derivados (por ejemplo, Contramid) tal como quitosan.
Preferentemente, el ligante lipófilo se disuelve en medios lipófilos, desintegrados en medios lipófilos, o ambos. Preferentemente, el ligante lipófilo incluye por lo menos uno de etilcelulosa o una mezcla de etilcelulosa con polietilenglicol, o poloxámero. Preferentemente, el ligante lipófilo incluye por lo menos uno de etilcelulosa sola o con polímeros tales como polietilenglicol, HPMC, o poloxámero (por ejemplo 124), proteínas tales como ZEINA y COZEEN, lípidos, por ejemplo aceite vegetal hidrogenado, aceite de castor hidrogenado, palmitoestearato de glicerol (Precirol AT05) , behenato de glicerol (Compritol 888 ATO), o estearoil macrogolglicéridos (por ejemplo, Gelucire 50/13) . Más preferentemente, el ligante lipófilo incluye etilcelulosa sola o con polímeros por ejemplo como una mezcla con polietilenglicol , HPMC, o poloxámero (por ejemplo, 124), proteínas tales como ZEIN y COZZEN, lípidos, por ejemplo, aceite vegetal hidrogenado, aceite de castor hidrogenado, palmitoestearato de glicerol (Precirol AT05) , behenato de glicerol (Compritol 888 ATO) y estearoil macrogolglicéridos (por ejemplo, Gelucire 50/13) . Además de su uso como ligantes, los excipientes biodegradable y/o lipófilo de la invención también se pueden usar como agentes de recubrimiento, formadores de la matriz lipófila (AAPS, PharmSciTech, 2003;4(3) y AAPS, PharmSciTech, 2001;2(2)), agentes emulsionantes, desintegradores, diluyentes, agentes solubilizadores (Patente Estadounidense N° 6.923.988) o agentes estabilizadores. La funcionalidad de estos excipientes depende de sus concentraciones y del proceso de fabricación involucrado. Además, en ciertas condiciones estos excipientes también pueden usarse como ligantes de liberación sostenida y formadores de la matriz.
Las formulaciones de la invención preferentemente comprenden del 0,5% al 60% en peso del lignte biodegradable o del ligante lipófilo. Más preferentemente, la formulación comprende un peso total del 0,5% al 40% en peso, y más preferentemente del 1% al 25% en peso del ligante biodegradable o del ligante lipófilo. Preferentemente, la formulación comprende un peso total del 5% al 15% o del 10% al 25% en peso del ligante biodegradable y del ligante lipófilo, según el tipo de ligante usado.
En realizaciones preferidas, la naturaleza y la cantidad del ligante son tales que la degradación del ligante tiene lugar principalmente en el estómago en condiciones de alimentado. Las condiciones de alimentado en el estómago se caracterizan por un medio ligeramente lipófilo con actividad de pepsina y lipasa aumentada. Un ligante adecuado para su uso en la invención se puede determinar realizando un ensayo de desintegración de una composición de tableta que contiene un ligante particular en el medio usado en la presente para simular el modo alimentado, y un ensayo de desintegración de una composición de tableta en el medio usado a continuación para simular el modo en ayunas. Un tiempo de desintegración significativamente más corto en el medio del modo alimentado comparado con el medio del modo en ayunas indica que el ligante en cuestión será adecuado para su uso en esta invención.
Preferentemente, la formulación también comprende por lo menos un ligante no biodegradable o un ligante no lipófilo. Para ajustar la biodisponibilidad como se desea, también se pueden agregar excipientes adicionales tales como ligantes no biodegradables y desintegradores. Por lo tanto, si bien el efecto de alimento se reduce por el uso de un ligante biodegradable y/o lipófilo, el agregado de una cantidad apropiada de un desintegrador adecuado puede aumentar la biodisponibilidad en las condiciones tanto en ayunas como alimentado. En forma similar, la biodisponiblidád se puede reducir para las condiciones tanto alimentado como en ayunas agregando o aumentando el contenido de un ligante no biodegradable y no lipófilo.
Por consiguiente, se puede controlar la biodisponibilidad en condiciones de alimentado con un efecto mínimo sobre la condición en ayunas, y/o controlar la biodisponiblidád en condiciones en ayunas con un efecto mínimo sobre las condiciones de alimentado. Por ejemplo, se puede reducir la biodisponibilidad en las condiciones en ayunas con un efecto mínimo sobre las condiciones de alimentado, o aumentar la biodisponibilidad en las condiciones de alimentado con un efecto mínimo sobre las condiciones en ayunas.
Si bien la invención es adecuada para cualquier formulación donde se desea o se necesita el control de la bidodisponibilidad, es particularmente adecuada para fármacos que presentan un efecto de alimento indeseado. La presente invención es adecuada para fármacos que presentan un efecto de alimento, preferentemente fármacos donde la biodisponibilidad en las condiciones de alimentado son menores comparadas con aquellas en condiciones en ayunas. Preferentemente, el fármaco que presenta el efecto de alimento incluye por lo menos un 3 , 5-dihidroxi-ácido . Preferentemente, el fármaco incluye por lo menos una de atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pravastatina , simvastatina o lovastatina.
En una realización preferida, la formulación comprende gránulos y un compuesto extragranulado . El ligante usado puede estar presente tanto en forma intragranular como en forma extragranular . Más preferentemente, el ligante biodegradable o el ligante lipófilo está presente en los gránulos y/o en el componente extragranulado. Las formulaciones de la invención se pueden preparar, por ejemplo, mediante mezcla, granulación húmeda, granulación por aspersión, o una combinación de ellos.
Las formulaciones de la invención también pueden incluir otros excipientes que no son particularmente biodegradables o lipófilos, tales como acacia, ácido alginico, carbómero (por ejemplo, carbopol) , sodio de carboximetilcelulosa, dextrina, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo, Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo Methocel®) , glucosa líquida, maltodextrina, metilcelulosa, polimetacrilatos , povidona (por ejemplo Povidona PVP K-30, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado y alginato de sodio, sodio de croscarmelosa (por ejemplo, Ac Di Sol®, Primellose®) , crospovidona (por ejemplo Kollidon®, Polyplasdone®) , celulosa microcristalina , potasio de polacrilina, celulosa en polvo, glicolato de almidón de sodio (por ejemplo Explotab®, Primellose®) , dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo, talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, aceite mineral, polietilenglicol , sulfato de laurilo de sodio, fumarato de estearilo de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc.
En una realización preferida, la formulación también comprende por lo menos uno de lactosa, manitol, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, celulosa microcristalina (por ejemplo Avicel), hidroxipropil celuloas (Klucel), povidona (por ejemplo, PVP K-30), carbonato de magnesio, vitamina E TPGS, copolímero de butilmetacrilat- ( 2-dimetilaminoetil ) metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1) (Eudragit® E) , silicato de magnesio y aluminio, o fumarato de estearilo de sodio. En otra realización preferida, la formulación ajustada comprende lactosa, manitol, sodio de crsocarmelosa , crospovidona, potasio de polacrilina, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, povidona, carbonato de magnesio, vitamina E TPGS, copolimero de butilmetacrilat- (2-dimetilaminoetil ) metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1), silicato de magnesio y aluminio, y fumarto de estearilo de sodio.
Algunas realizaciones también comprenden una composición farmacéutica que comprende por lo menos uno 3, 5-dihidroxi-ácido, preferentemente uno que presenta un efecto de alimento, y por lo menos uno de un ligante biodegradable o ligante lipófilo. Los 3, 5-dihidroxi-ácidos preferidos incluyen atorvastatina , fluvastatina , rosuvastatina , pravastatina , simvastatina o lovastatina.
En una realización, la composición farmacéutica comprende por lo menos un 3 , 5-dihidroxi-ácido y por lo menos un ligan'te biodegradable o ligante lipófilo, en donde el efecto de alimento que presenta el 3, 5-dihidroxi-ácido es reduce, por ejemplo en por lo menos un 10 por ciento, por lo menos un 20 por ciento, por lo menos un 50 por ciento o por lo menos un 100 por ciento, comparado con una composición farmacéutica de otro modo idéntica que comprende el 3 , 5-dihidroxi-ácido en la ausencia de un ligante biodegradable o un ligante lipófilo.
En una realización preferida, la composición farmacéutica tiene un efecto de alimento relativo de 0,8 a 1,25, de 0,8 a 1 o preferentemente 1. preferentemente, el efecto de alimento relativo que presenta el API se reduce comparado con una composición farmacéutica de otro modo idéntica que comprende el API en la ausencia de un ligante biodegradable o un ligante lipófilo.. Por ejemplo, el efecto de alimento relativo se puede reducir por lo menos un 10 por ciento, por lo menos un 20 por ciento, por lo menos un 50 por ciento, o por lo menos un 100 por ciento comparado con una composición farmacéutica de otro modo idéntica que comprende el API en la ausencia de un ligante biodegradable o un ligante lipófilo.
En otra realización, la composición farmacéutica comprende por lo menos un 3 , 5-dihidroxi-ácido y un 0,5% al 60% en el peso total de por lo .menos uno de un ligante biodegradable o un ligante lipófilo.
Preferentemente, el ligante biodegradable incluye ligantes degradables por al menos uno de una enzima gastrointestinal, proteasa, lipasa o amilasa. Más preferentemente, el ligante biodegradable incluye un ligante degradable por una enzima gastrointestinal. Preferentemente, el ligante biodegradable incluye un ligante que es degradable a un pH de 1 a 7,5, y más preferentemente de 1,3 a 6,5 o de 1,2 a 6,5. En una realización preferida, el ligante biodegradable incluye por lo menos una proteina, lipido o polisacárido . Preferentemente, el ligante biodegradable incluye por lo menos uno de gelatina, ZEIN, derivados de ZEIN, aceite vegetal hidrogenado, aceite de castor hidrogenado, palmitoestearato de glicerol, behenato de glicerol, estearoil macrogolglicéridos , o almidón .
En otra realización, el ligante lipófilo se disuelve en medios lipófilos, se desintegra en medios lipófilos, o ambos. Preferentemente, el ligante lipófilo se degrada a un pH de 2 a 7, y más preferentemente de 1,3 a 6,5.
En una realización preferida, el ligante lipófilo incluye por lo menos uno de etilcelulosa, una mezcla de etilcelulosa y polietilenglicol o poloxámero.
En una realización preferida, la composición farmacéutica comprende del 0,5% al 60% en peso, preferentemente del 0,5% al 40%, y más preferentemente del 1% al 25% del ligante biodegradable o ligante lipófilo. También preferentemente, la formulación comprende del 5% al 15% o del 10% al 25% en peso del ligante biodegradable o ligante lipófilo, según el tipo de ligante usado.
En otra realización preferida, la composición farmacéutica comprende gránulos y un componente extragranulado . En otra realización preferida, el ligante biodegradable o ligante lipófilo está presente en los gránulos y el componente extragranulado.
En una realización preferida, la composición farmacéutica también comprende por lo menos un ligante no biodegradable o ligante no lipófilo. En otra realización preferida, la composición farmacéutica también comprende por lo menos un desintegrador.
En un realización, la composición farmacéutica comprende por lo menos uno de lactosa, manitol, sodio de croscarmelosa, crospovidona , potasio de polacrilina, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, povidona, carbonato de magnesio, vitamina E TPGS, copolimero de butilmetacrilat- (2-dimetilaminoetil) metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1), silicato de magnesio y aluminio, o fumarato de estearilo de sodio. Preferentemente, la composición farmacéutica comprende lactosa, manitol, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, povidona, carbonato de magnesio, vitamina E TPGS, copolimero de butilmetacrilat- (2-dimetilaminoetil ) metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1), silicato de magnesio y aluminio, y fumarato de estearilo de sodio.
La presente invención comprende formulaciones preparadas mediante los métodos de la invención, y métodos para tratar una enfermedad médica administrando estas formulaciones a un mamífero que lo necesita .
Las formulaciones de la invención están preferentemente en forma de dosificación sólida, y más preferentemente en la forma de una tableta. Las composiciones farmacéuticas sólidsa que se compactan en una forma de dosificación, tal como una tableta, pueden incluir excipientes cuyas funciones incluyen contribuir a unir el ingrediente activo y otros excipientes juntos después de la compresión. Los ligantes para composiciones farmacéuticas sólidas incluyen acacia, ácido algínico, carbómero (por ejemplo carbopol), sodio de carboximetildelulosa , dextrina, etilcelulosa , goma guar, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil celulosa (por ejemplo Klucel®) , hidroxipropil metil celulosa (por ejemplo Methocel®) , glucosa líquida, maltodextrina , metilcelulosa, polimetacrilatos , povidona (por ejemplo, Povidona PVP K-30, Kollidon®, Plasdone®) , almidón pregelatinizado, alginato de sodio y almidón. Una composición farmacéutica sólida compacta también puede incluir el agregado de un desintegrador a la composición. Los desintegradores incluyen sodio de croscarmelosa (por ejemplo, Ac-Di-Sol®, Primellose®) , crospovidona (por ejemplo, Kollidon®, Polyplasdone®) , celulosa microcristalina, potasio de polacrilina, celulosa en polvo, almidón pregelatinizado, glicolato de almidón sodio (por ejemplo Explotab®, Primoljel®) y almidón .
Los deslizantes se pueden agregar para mejorar la fluidez de composiciones sólidas pre-compactadas o no compactadas y para mejorar la precisión de la dosificación durante la compactacion y el llenado de cápsulas. Los deslizantes adecuados incluyen dióxido de silicio coloidal, trisilicato de magnesio, celulosa en polvo y talco.
También se puede agregar un lubricante para reducir y/o facilitar la liberación del producto desde, por ejemplo, troqueles y punzones. Los lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, monoestearato de glicerol, palmitoestearato de glicerol, aceite de castor hidrogenado, aceite. vegetal hidrogenado, aceite mineral, polietilenglicol , sulfato de laurilo de sodio, fumarato de estearilo de sodio, ácido esteárico, talco y estearato de zinc. Otros excipientes que se pueden incorporar en la formulación incluyen conservantes y/o antioxidantes. Un experto en el arte apreciará que se puede usar cualquier otro excipiente usado comúnmente en la industria farmacéutica.
Habiendo descrito la invención con referencia a ciertas realizaciones preferidas, otras realizaciones se harán evidentes para un experto en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva. La invención también se define mediante la referencia a los siguientes ejemplos que describen detalladamente el análisis y los procesos para fabricar la invención. Será evidente para un experto en el arte que se pueden practicar muchas modificaciones, tanto de los materiales como de los métodos, sin apartarse del alcance de la invención.
EJEMPLOS Los siguientes ejemplos ilustran el concepto de la invención usando composiciones de atorvastatina que contienen gelatina como el ligante biodegradable y aceite de castor hidrogenado como el ligante biodegradable/lipófilo . Las composiciones se ensayaron con modelos de disolución in vitro que simulan las condiciones en ayunas y de alimentado a 37°C usando el Método de Paletas de USP. Los modelos se distinguieron por la lipofilicidad y por el contenido de enzimas de la siguiente manera: · Modelo en Ayunas 1: Medio hidrófilo (tampón fosfato pH 7,5, 700 mi, 80 rpm) con pancreatina. Este modelo se desea como una simulación del medio intestinal en condiciones en ayunas . • Modelo Alimentado 1: Medio hidrófilo-lipófilo (emulsión de aceite en agua, pH 6,0, 700 mi, 80 rpm) con pancreatina.
Este modelo se desea como una simulación del medio intestinal en condiciones de alimentado. • Modelo Alimentado 2: Medio hidrófilo (leche, huevos, HC1, aceite de sésamo, pH 2,3, 780 mi) con pepsina. El modelo se desea como una simulación del medio gástrico en condiciones de alimentado.
Cuando la formulación con solamente 4% de gelatina usada como un ligante biodegradable se ensayó en medios de disolución que simulaban las condiciones en ayunas y alimentado, no se observó ningún efecto con gelatina sobre el efecto de alimento (Figura 1) . Sin embargo, el ensayo de esta formulación usando el modelo de alimentado que incluye pepsina (Modelo Alimentado 2) mostró que la gelatina en la formulación pudo funcionar como un ligante biodegradable (Figura 2). Se observó un efecto significativo sobre la velocidad de disolución en la presencia de pepsina en condiciones de alimentado. Por lo tanto, el aumento del contenido aumenta la velocidad de disolución de la condición de alimentado más que la condición en ayunas. Como se ejemplifica a continuación, las composiciones con aceite de castor hidrogenado derivan en una disolución significativamente reducida en las condiciones en ayunas, mientras que se observó una disolución más alta con medios lipófilos que simulan la condición de alimentado. Se espera que el comportamiento observado en el ensayo in vitro se refleje cuando se ensaye en condiciones in vivo.
Ejemplo 1 Preparación de una Formulación de Gelatina Ingrediente Cantidad (mg/dosis) % Parte I anitol SD 200 709,5 74, 8 Atorvsatatina 82, 9 8,7 Crospovidona XL- 10 20,0 2,1 PVP K-30 32, 0 3,4 Carbonato de 12, 0 1,3 magnesio Solución de granulación 1 Alcohol 95% Vitamina E TPGS 24, 0 2,5 Solución de Granulación 2 Gelatina 38,0 4 Agua Parte II Crospovidona XL- 10 20,0 2,1 Parte III Fumarato de 9,6 1,0 estearilo de sodio Peso final teórico 948, 0 Paso 1: Los ingredientes de la Parte I se mezclaron completamente en un mezclador de alto corte.
Paso 2: La mezcla de la Parte I se granuló agregando la solución de granulación 1 (alcohol 95% que contiene la vitamina E (TPGS) fundida. Los gránulos resultantes se secaron en un secador de lecho fluido (Mini Glatt) y se dimensionaron a través de un tamiz con perforaciones de 0,8 mm (granulador oscilante de Frewit).
Paso 3: Los gránulos del Paso 2 se granularon con la solución de granulación 2 (33% solución de gelatina en agua (p/p) preparada disolviendo gelatina en agua a 50°C-60°C y mezclando con una barra de agitación magnética) . La solución de gelatina (50°C) se agregó a los granulados secos del Paso 2 en un mezclador de alto corte con mezcla continua. Los gránulos resultantes se secaron en un secador de lecho fluido y se dimensionaron a través de un tamiz con perforaciones de 1,5 mm.
Paso 4: Los ingrediente de la Parte II se mezclaron con los gránulos del Paso 3.
Paso 5: Los ingredientes de la Parte III se mezclaron con la mezcla del paso 4. La mezcla final se comprimió en tabletas. La composición se ensayó en medios de disolución que simulan las condiciones gastrointestinales en estados en ayunas y alimentado. Aunque se usó una combinación del mezclador de alto corte y el secador de lecho fluido, es igualmente posible que toda la granulación y el secado sean en un secador de lecho fluido o para esa materia un mezclador de alto corte que tenga un mecanismo secador integral.
Los resultados, ilustrados en la Figura 1, muestran que la cantidad de gelatina del Ejemplo 1 parece tener un efecto significativo sobre la disolución en condiciones en ayunas (Modelo en Ayunas 1) o alimentado (Modelo Alimentado 1) . Cuando se ensaya en medios de disolución que simulan las condiciones gástricas en el modo alimentado, es decir que incluye pancreatina (Modelo Alimentado 1, Figura 1) , entonces la disolución del Ejemplo 1 fue tan alta como en la primera modalidad. Por lo tanto, no se observó ninguna diferencia entre las condiciones en ayunas y alimentada en una fórmula que contiene solamente un 4% de gelatina.
Cuando se ensayó en medios de disolución que simulan la condición gástrica en el modo alimentado, es decir que incluye pepsina (Modelo Alimentado 2, Figura 2), la disolución del Ejemplo 1 presenta alta disolución similar a la fórmula convencional comparativa sin gelatina (Ejemplo 2 control, que tiene una Cmax de 113% en alimentado comparado con Lipitor) . En consecuencia, la gelatina es "transparente" a las condiciones de alimentado, lo que significa que el agregado de gelatina no afecta la velocidad de disolución en el modo alimentado. Además, se puede observar que la liberación del fármaco del Ejemplo 1 estuvo mediada por enzimas, ya que se observó una velocidad de disolución menor en la ausencia de pepsina de los medios (Figura 2). Como algunas condiciones gástricas en ese estado incluyen una concentración de pepsina significativamente menor, es razonable suponer que un porcentaje más alto de contenido de gelatina en la composición, por encima del 6 por ciento por ejemplo, debería tener una disolución más lenta en el estado en ayunas mientras que permanece constante en el estado alimentado que incluye niveles más altos de pepsina.
En consecuencia, para observar una ventaja in vivo de las condiciones de alimentado sobre las condiciones en ayunas se debe realizar una sintonización del contenido de ligante biodegradable (gelatina) . Por ejemplo, se puede aumentar el contenido de gelatina en una composición en un umbral de concentración por encima del cual la biodisponibilidad in vivo de la disolución en condiciones en ayunas se reduce, sin afectar la biodisponilidad in vivo de la disolución en condiciones de alimentado. Esto se ilustra mediante el efecto de pepsina sobre la velocidad de disolución en las condiciones de alimentado. Esto se ilustra mediante el efecto de pepsina sobre la velocidad de disolución para tabletas que contienen gelatina. Véase la Figura 2.
Ejemplo 2 Preparación de Formulación Sin Gelatina Ingrediente Cantidad (mg/dosis) % Parte I Manitol SD 200 709, 5 73, 9 Atorvsatatina 82, 9 8,6 Crospovidona XL-10 20,0 2,1 PVP K-30 32, 0 3,3 Fosfato de calcio 50,0 5,2 dibásico Solución de granulación 1 Alcohol 95% Vitamina E TPGS 24, 0 2,5 Tris en agua 12, 0 1,3 Parte II Crospovidona XL-10 20,0 2,1 Parte III Fumarato de 9,6 1,0 estearilo de sodio Peso final teórico 960, 0 Paso 1: Los ingredientes de la Parte I se mezclan completamente.
Paso 2 : La mezcla de la Parte I se granula agregando la solución de granulación 1 (una mezcla de 95% alcohol que contiene vitamina E (TPGS) fundida y Tris en agua) . Los gránulos resultantes se secaron en un secador de lecho fluido (Mini Glatt) y se equiparon con un tamiz de perforaciones de 1,0 mm (granulador oscilante Frewit) . Paso 3: Los ingredientes de la Parte II se mezclaron con los gránulos del Paso 2.
Paso 4: Los ingredientes de la Parte III se mezclaron con la mezcla del Paso 3. La mezcla final se comprimió en tabletas. La composición se ensayó bajo medios de disolución que simulaban las condiciones gastrointestinales en estado alimentado (Modelo Alimentado 2) que incluyen pepsina (Figura 2).
Ejemplo 3 Preparación de una Formulación de Aceite de Castor Hidrogenado Este ejemplo ilustra cómo la velocidad de disolución en el modo en ayunas se puede reducir sin influir en la velocidad de disolución en el modo alimentado usando un ingrediente tal como aceite de castor hidrogenado.
Ingrediente Cantidad (mg/dosis) % Parte I Manitol SD 200 709, 5 60,4 Atorvsatatina 82, 9 7,1 Crospovidona XL-10 20, 0 1,7 PVP K-30 16, 0 1,4 Fosfato de calcio 50, 0 4,3 dibásico Solución de granulación N° 1 Tris en agua 12, 0 1,0 Vitamina E TPGS en 24, 0 2,0 alcohol 95% Parte II Aceite de castor 230 20 hidrogenado Parte III Crospovidona XL-10 20,0 1,7 Parte IV Fumarato de 9,6 0,8 estearilo de sodio Peso final teórico 1174, 0 Paso 1: Los ingredientes de la Parte I se mezclaron completamente .
Paso 2 : La mezcla de la Parte I se granuló agregando la solución de granulación (una mezcla de 95% alcohol que contiene vitamina E (TPGS) fundida y Tris en agua) . Los gránulos resultantes se secaron en un secador de lecho fluido (Mini Glatt) y se dimensionó a través de un tamiz con perforaciones de 1 mm (granulador oscilante Frewit) .
Paso 3: Los ingredientes de la Parte II se mezclaron con los gránulos secos del Paso 2.
Paso 4: Los ingredientes de la Parte III se mezclaron con la mezcla del Paso 3.
Paso 5: Los ingredientes de la Parte IV se mezclaron con la mezcla del Paso 4. La mezcla luego se comprimió en tabletas (con la mezcla alternativamente se pueden llenar cápsulas).
La composición del Ejemplo 3 que contiene 20% de aceite de castor hidrogenado en peso de la tableta total se ensayó en un medio de disolución que simula condiciones gastrointestinales en estado en ayunas (Modelo en Ayunas 1) y alimentado (Modelo Alimentado 1) como se muestra en la Figura 3.
La Figura 3 muestra que la presencia del aceite de castor hidrogenado reduce notablemente la disolución en la condición en ayunas. La reducción en la velocidad de disolución para el modo en ayunas en el Ejemplo 3 fue mayor que lo que se requiere probablemente para lograr una falta de efecto de alimento, pero este ejemplo muestra cómo la velocidad de disolución en el modo en ayunas que se puede manipular sin un efecto significativo sobre la velocidad de disolución del modo alimentado. Sin embargo, cuando se ensaya en los medios de disolución que simulan la condición de alimentado de los medios lipófilos que contienen pancreatina (Modelo Alimentado 1), se observó una disolución más alta. Por lo tanto, el uso de aceite de castor hidrogenado como ligante tiene un efecto significativo sobre la velocidad de disolución de la condición en ayunas comparada con las condiciones de alimentado y en consecuencia la reducción en el efecto de alimento se observó en la medida en que el efecto de alimento se ha revertido.
Ejemplo 4 Preparación de una Formulación de Aceite de Castor Hidrogenado de Atorvastatina con Amlodipina Ingrediente Cantidad (mg/dosis) % Parte I Manitol SD 200 709, 5 61, 9 Atorvsatatina 82, 9 7,2 Crospovidona XL-10 20,0 1,7 PVP K-30 16,0 1,4 Carbonato de 12, 0 1,0 magnesio Solución de granulación N° 1 Vitamina E TPGS en 24, 0 2,0 alcohol 95% Parte II Crospovidona XL-10 20,0 1,7 Parte III Besilato de 13, 9 1,2 amlodipina Celulosa 60, 0 5,2 microcristaliña Sodio de 60,0 5,2 croscarmelosa Aceite de castor 116 10,1 hidrogenado Si02 coloidal 1,0 0,087 Parte IV Fumarato de 10,0 0,8 estearilo de sodio Peso final teórico 1144, 9 Paso 1: Los ingredientes de la Parte I se mezclan completamente.
Paso 2 : La mezcla de la Parte I se granula agregando la solución de granulación 1 (un mezcla de 95% alcohol que contiene vitamina E-TPGS fundida) . Los gránulos resultantes se secan en un Mini Glatt y se muele con Frewit (1 mm) .
Paso 3: Los ingredientes de la Parte II se mezclan con los gránulos secos desde el Paso 2.
Paso 4: Los ingredientes de la Parte III se mezclan con la mezcla del Paso 3.
Paso 5: Los ingredientes de la Parte IV se mezclan con la mezcla del Paso 4 para formar una composición final y la mezcla se comprime en tabletas.

Claims (62)

REIVINDICACIONES
1. Un método para preparar una formulación que tiene un efecto de alimento deseado que comprende (a) determinar un efecto de alimento deseado; y (b) combinar un API que presenta un efecto de alimento y una cantidad suficiente de (i) por lo menos un ligante biodegradable, (ii) por lo menos un ligante lipófilo o (iii) combinaciones de ellos, para producir una formulación que tiene el efecto de alimento deseado.
2. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende (a) proporcionar una formulación que comprende un ingrediente farmacéutico activo que presenta un efecto de alimento inicial y (i) por lo menos un ligante biodegradable, (ii) por lo menos un ligante lipófilo, o (iii) combinaciones de ellos; (b) determinar un efecto de alimento deseado; y (c) ajusfar la cantidad del ligante biodegradable, el ligante lipófilo, o ambos en la formulación a una cantidad suficiente para producir una formulación ajustada que tiene el efecto de alimento deseado.
3. El método de acuerdo con la reivindicación 1, que comprende (a) determinar un efecto de alimento inicial de una formulación de ensayo que comprende una ingrediente farmacéutico activo que presenta un efecto de alimento y (i) por lo menos un ligante biodegradable, (ii) por lo menos un ligante lipófilo o (iii) combinaciones de ellos; (b) determinar un efecto de alimento de referencia de una formulación de referencia que comprende un ingrediente farmacéutico activo que presenta el efecto de alimento; y (c) ajustar la cantidad del ligante biodegradable, el ligante lipófilo, o ambos en la formulación de ensayo a una cantidad suficiente para producir una formulación ajustada que tiene un efecto de alimento relativo que es bioequivalente al efecto de alimento de referencia.
4. El método de acuerdo con la reivindicación 3, en donde la formulación ajustada tiene un efecto de alimento relativo de 0,8 a 1,25.
5. El método de acuerdo con la reividicación 4, endonde la formulación ajustada tiene un efecto de alimento relativo de 0,8 a 1.
6. El método de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la formulación ajustada tiene un efecto de alimento relativo de 1.
7. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en donde la formulación comprende un ligante biodegradable que incluye un ligante degradable por al menos uno de enzimas gastrointestinales, proteasa, lipasa o amilasa.
8. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en donde la formulación comprende un ligante biodegradable que incluye un ligante degradable por una enzima gastrointestinal.
9. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la formulación comprende un ligante biodegradable que incluye un ligante que es degradable a un pH de 1 a 7,5.
10. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en donde la formulación comprende un ligante biodegradable que incluye un ligante que es degradable a un pH de 1 , 3 a 6, 5.
11. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-10, en donde la formulación comprende un ligante biodegradable que incluye por lo menos una proteina, lipido o polisacárido .
12. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-11, en donde la formulación comprende un ligante biodegradable que incluye por lo menos uno de gelatina, ZEIN, derivados de ZEIN, aceite vegetal hidrogenado, aceite de castor hidrogenado, palmitoestearato de glicerol, behenato de glicerol, ésteres de PEG, o almidón.
13. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-12, en donde la formulación comprende un ligante lipofilo que se disuelve en medios lipofilos, se desintegra en medios lipófilos, o ambos .
14. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-13, en donde la formulación comprende un ligante lipofilo que se degrada a un pH de 2 a 7.
15. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-14, en donde la formulación comprende un ligante lipofilo que incluye un ligante que es degradable a un pH de 1,3 a 6,5.
16. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-15, en donde la formulación comprende un ligante lipofilo que incluye por lo menos uno de etilcelulosa o una mezcla de etilcelulosa con polietilenglicol o pooxámero.
17. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-16, en donde la formulación comprende del 0,5% al 60% en el peso total del ligante biodegradable y el ligante lipofilo.
18. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-17, en donde la formulación comprende del 0,5% al 40% en el peso total del ligante biodegradable y ligante lipófilo.
19. El método de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1-18, en donde la formulación comprende del 1% al 25% en el peso total del ligante biodegradable y el ligante lipófilo.
20. El método de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1-19, en donde la formulación comprende del 5% al 15% en el peso total del ligante biodegradable y el ligante lipófilo.
21. El método de acuerdo con cualquiera de la reivindicaciones 1-20, en donde la formulación comprende del 10% al 25% en el peso total del ligante biodegradable y el ligante lipófilo.
22. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-21, en donde la formulación comprende gránulos y un componente extragranulado .
23. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, en donde el ligante biodegradable o el ligante lipófilo está presente en los gránulos y el componente extragranulado.
24. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-23, en donde la formulación también comprende por lo menos un ligante no biodegradable o un ligante no lipófilo.
25. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-24, en donde la formulación también comprende por lo menos un desintegrador .
26. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-25, en donde la formulación también comprende por lo menos uno de lactosa, manitol, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, celulosa microcristalina , hidroxipropil celulosa, povidona, carbonato de magnesio, vitamina E TPGS, copolimero de butilmetacrilat- ( 2-dimetilaminoetil ) metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1), silicato de magnesio y aluminio, o fumarato de estearilo de sodio .
27. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-26, en donde la formulación comprende lactosa, manitol, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, povidona, carbonato de magnesio, vitamina E TPGS, copolimero de butilmetacrilat- ( 2-dimetilaminoetil ) metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1), silicato de magnesio y aluminio, y fumarato de estearilo de sodio.
28. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-27, en donde el ingrediente farmacéutico activo que presenta un efecto de alimento incluye por lo menos un 3 , 5-dihidroxi-ácido .
29. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-28, en donde el ingrediente farmacéutico activo que presenta el efecto de alimento incluye por lo menos una atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pravastatina, simvastatina o lovastatina.
30. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-29, en donde el ingrediente farmacéutico activo que presenta el efecto de alimento incluye atorvastatina.
31. Una formulación preparada mediante el método de acuerdo con las reivindicaciones 1-30.
32. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un 3,5-dihidroxi-ácido y por lo menos uno de un ligante biodegradable o ligante lipófilo, en donde el efecto de alimento que presentó el 3, 5-dihidroxi-ácido se reduce comparado con una composición farmacéutica de otro modo idéntica que comprende el 3 , 5-dihidroxi-ácido en la ausencia de un ligante biodegradable o un ligante lipófilo .
33. Una composición farmacéutica que comprende por lo menos un 3,5-dihidroxi-ácido y del 0,5% al 60% en el peso total de por lo menos uno de un ligante biodegradable o un ligante lipófilo.
34. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 22 o 33, en donde el 3, 5-dihidroxi-ácido es por lo menos una atorvastatina, fluvastatina, rosuvastatina, pravastatina , simvastatina o lovastatina.
35. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-34, en donde el 3 , 5-dihidroxi-ácido es atorvastatina .
36. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-35 que tiene un efecto de alimento relativo de 0,8 a 1,25.
37. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-36, que tiene un efecto de alimento relativo de 0,8 a 1.
38. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-37, que tiene un efecto de alimento relativo de 1.
39. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-38, en donde el efecto de alimento que presentó el 3 , 5-dihidroxi-ácido se reduce por lo menos un 10% comparado con una composición farmacéutica de otro modo idéntica que comprende el 3 , 5-dihidroxi-ácido en la ausencia de un liganta biodegradable o un ligante lipófilo.
40. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-39, que comprende un ligante biodegradable que incluye un ligante degradable por al menos uno de enzima gastrointestinal, proteasa, lipasa o amilasa.
41. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-40 que comprende un ligante biodegradable que incluye ligante degradable por una enzima gastrointestinal.
42. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-41, que comprende un ligante biodegradable que incluye un ligante que es degradable a un pH de 1 a 7 , 5.
43. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-42 que comprende un ligante biodegradable que incluye un ligante que es degradable a un pH de 1 , 2 a 6 , 5.
44. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-43 que comprende un ligante biodegradable que incluye por lo menos una proteina, lipido o polisacárido .
45. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 33-44, que comprende un ligante biodegradable que incluye por lo menos uno de gelatina, ZEIN, derivados de ZEIN, aceite vegetal hidrogenado, aceite de castor hidrogenado, palmitoestearato de glicerol, behenato de glicerol, estearoil macrogolglicéridos , o almidón.
46. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-45, que comprende un ligante lipófilo que se disuelve en medios lipófilos, desintegradores en medios lipófilos o ambos .
47. La composición farmcéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-46, que comprende un ligante lipófilo que se degrada a un pH de 2 a 7.
48. El método de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-47, que comprende un ligante lipófilo que incluye un ligante que es degradable a un pH de 1,2 a 6,5.
49. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-48 que comprende un ligante lipofilo que incluye por lo menos uno de etilcelulosa, una mezcla de etilcelulosa y polietilenglicol , o poloxámero.
50. La composición farmacéutica 'de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32 o 35-49, que comprende del 0,5% al 60% en el peso total del ligante biodegradable y el ligante lipofilo.
51. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-50 que comprende del 0,5% al 40% en el peso total del ligante biodegradable y del ligante lipofilo.
52. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-51, que comprende del 1% al 25% en el peso total del ligante biodegradable y del ligante lipofilo.
53. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 43-52 que comprende del 5% al 15% en el peso total del ligante biodegradable y del ligante lipofilo.
5 . La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-53 que comprende del 10% al 25% en el peso total del ligante biodegradable y del ligante lipofilo.
55. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-54, que comprende gránulos y un componente extragranulado .
56. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-55, en donde el ligante biodegradable o el ligante lipófilo está presente en los gránulos y el componente extragranulado .
57. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-56, que también comprende por lo menos un ligante no biodegradable o un ligante no lipófilo.
58. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-57, que también comprende por lo menos un desintegrador .
59. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-58, que comprende por lo menos uno de lactosa, manitol, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, povidona, carbonato de magnesio, vitamina E TPGS, copolímero de butilmetacrilat- ( 2-dimetilaminoetil ) metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1), silicato de magnesio y aluminio, o fumarato de estearilo de sodio.
60. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-59, que comprende lactosa, manitol, sodio de croscarmelosa, crospovidona, potasio de polacrilina, celulosa microcristalina, hidroxipropil celulosa, povidona, carbonato de magnesio, vitamina E TPGS, copolimero de butilmetacrilat- ( 2-dimetilaminoetil ) metacrilato-metilmetacrilato (1:2:1), silicato de magnesio y aluminio y fumarato de estearilo de sodio.
61. La composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 32-60 que tiene un efecto de alimento que es reduce por lo menos un 10 por ciento comparado con una composición farmacéutica de otro modo idéntica que comprende 3 , 5-dihidroxi-ácido en la ausencia de un ligante biodegradable o un ligante lipófilo.
62. Un método para tratar una enfermedad médica administrando la formulación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 31 o 32-61 a un mamífero que lo necesita.
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