JP4740945B2 - HMG−CoA還元酵素阻害剤の経口投与用徐放性製剤およびその製造方法 - Google Patents
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Description
徐放性HMG−CoA還元酵素阻害剤に対する研究は多く行われてきたが、これらの研究を通してHMG−CoA還元酵素阻害剤は85%以上が体内で吸収された後、大部分肝臓で代謝され、5%以下の量だけが全身循環系に移送されるということが確認された。すなわち、全身循環系へのHMG−CoA還元酵素阻害剤の生体利用率が非常に低い。また、HMG−CoA還元酵素阻害剤が主に肝臓で酵素活性を表すため、生体利用効率だけでなく肝臓での薬物動態学を把握することもやはり大変重要である。HMG−CoA還元酵素阻害剤の速放性製剤は用量依存的な非線形薬物動態学を示すが、肝代謝中の飽和現象(Capacity−limited)によって誘発される長期に亘るクリアランス半減期のために薬効が長時間持続できない。これに対し、HMG−CoA還元酵素阻害剤の徐放性製剤を投与すると、肝代謝によりHMG−CoA還元酵素阻害剤の血中濃度は速放性製剤に比べて低くなるが、このような低い血中濃度のために飽和現象は発生しない。最近の研究によれば、HMG−CoA還元酵素阻害剤の徐放性製剤が速放性製剤に比べて、生体利用効率は酸性及びラクトン型共に同等であるか若干低かったが、標的部位への薬品伝達は改善すると知られている(John R,Amer.J.Cardio.89:15,2002)。したがって、徐放性製剤が速放性製剤に比べてLDL−コレステロールの濃度をより効果的に低下させることができる(Monique P,Am.J.Drug Deliv.1(4):287−290,2003)。
また、本発明の他の目的は前記徐放性製剤の製造方法を提供することである。
本発明は更に、
1)HMG−CoA還元酵素阻害剤、可溶化剤および安定化剤を混合して、固体分散剤を製造する段階;
2)前記固体分散剤に徐放性複合担体およびゲル水和促進剤を加え、均質に混合し、1次混合物を形成する段階;
3)前記1次混合物に一つ以上の薬剤学的に許容される添加剤を添加し、2次混合物を形成する段階、および
4)前記2次混合物を乾式混合した後、固形製剤で製剤化する段階を含む。
(i)薬理学的活性成分
HMG−CoA還元酵素阻害剤は血中脂質蛋白質または脂質の濃度を低下させ、高脂血症および動脈硬化症を治療することができる薬物であって、メバスタチン(米国特許第3,983,140号)、ロバスタチン(米国特許第4,231,938号)、プラバスタチン(米国特許第4,346,227号および第4,410629号)、プラバスタチンのラクトン(米国特許第4,448,979号)、ベロスタチン、シンバスタチン(米国特許第4,448,784号および第4,450,171号)、リバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチンおよびこれらの薬学的に許容される塩が使用可能である。好ましくはシンバスタチンまたはその薬剤学的に許容される塩が使用される。
薬物の溶解度が低くなると生体利用効率も著しく低下するため難溶性薬物の徐放化にはまず薬物を可溶化させ薬物の溶解度を高める研究が必須的である。HMG−CoA還元酵素阻害剤として使用される大部分の薬物もやはり水難溶性物質として知られているため、本発明では可溶化剤を用いて前記薬物の溶解度を増加させる。本発明で可溶化剤はビタミンE TPGS (d−α−tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate) (Eastman社製)、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル(polyoxyethylene stearic acid ester) (例:Myrj、(ICI社製)、ポリエチレングリコール(polyethylene glycol)、ポリオキシプロピレン−ポリオキシプロピレン(polyoxypropylene−polyoxypropylene)ブロック共重合体(例:ポロキサマー[Poloxamer、(BASF社製])等を使用することができる。本発明の徐放性製剤における可溶化剤は活性成分1重量部を基準として0.05ないし20重量部、好ましくは0.1ないし10重量部で使用する。
安定化剤は固体分散剤製造時に薬物の酸化を防止するために添加されるが、通常、安定化剤としては、ブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、エルトルビン酸(Erythorbic acid)、アスコルビン酸(ascorbic acid)等が挙げられる。本発明の徐放性製剤における安定化剤は、活性成分1重量部を基準として0.01ないし0.5重量部、好ましくは0.02ないし0.1重量部で使用する。
本発明で、ハイドロゲルの形成のための徐放性複合担体としてはアルギン酸ナトリウム(Keltone(登録商標) HVCR、Keltone(登録商標) LVF、Kelcosol(登録商標)、Kelset(登録商標):ISP、USA)とキタンサンガム(Keltrol(登録商標)F;Kelco、USA)とを混合して使用することができ、これにローカストビーンガム(Cesagum(登録商標) LN1、LR 200;Cesalpinia、Italy)をさらに混合して使用することもできる。一般的に、アルギン酸ナトリウムはイニシャルバースト現象(initial burst effect)が発生するのを抑制し、キタンサンガムは形状固定に寄与することにより胃腸運動のような物理的な力による溶出速度の変動を減少させ、ローカストビーンガムをキタンサンガムと混合すると、より一層優秀な形状固定性を得ることができる。前記担体成分を特定の比率で混合して使用すればイニシャルバースト現象と物理的な力による溶出の変動を減らすことができる。
ゲル水和促進剤は非ゲル化コア(Non−gelated core)を形成せず、一つの均質コアの形成に重要な役割をはたす。本発明の徐放性製剤が生体内の水溶液成分と接触するとき、ゲル水和促進剤は迅速な水和で錠剤内部コアまで水分が隅々まで迅速に浸透するように誘導する。本発明でゲル水和促進剤としてはアルギン酸プロピレングリコールエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)との混合物を使用する。前記混合物において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは粘度が4,000ないし100,000cps範囲で、ヒドロキシプロピルメチルセルロース1重量部を基準としてアルギン酸プロピレングリコールエステルを0.05ないし20重量部で、好ましくは0.1ないし10重量部で使用することが好ましい。
本発明は更に、
1)HMG−CoA還元酵素阻害剤、可溶化剤および安定化剤を加え、混合して固体分散剤を製造する段階;
2)前記固体分散剤に徐放性複合担体およびゲル水和促進剤を加え、均質に混合して1次混合物を形成する段階;
3)前記1次混合物に少なくとも一つの薬剤学的に許容される添加剤を添加して2次混合物を形成する段階、および
4)前記2次混合物を乾式混合した後、固形製剤に製剤化する段階と、
を含むことを特徴とする徐放性製剤の製造方法を提供する。
HMG−CoA還元酵素阻害剤の一般的な1日服用量は、単回投与または数回に分けて投与することができる。
シンバスタチン(韓美精密化学、韓国)、ビタミンE TPGS(Eastman社製、USA)、BHT(UENO Fine Chemical社製、USA)およびHPMC2910(信越社製、日本)を下記の表1のような量でエタノールに溶解させた後、噴霧乾燥法を用いて、平均粒径100μm以下の固体分散剤を製造した。比較例として、シンバスタチンとHPMC2910だけをエタノールで混合し固体分散剤を製造した(比較例1)。
実施例1と同様な方法でシンバスタチン、ビタミンE TPGS、Myrj、BHTおよびHPMC 2910を混合し固体分散剤を製造した後、前記固体分散剤とアルギン酸ナトリウム(ISP社製、USA)、キタンサンガム(Kelco社製、USA)、ローカストビーンガム(Cesalpinia社製、Italy)、アルギン酸プロピレングリコールエステル(ISP社製、USA)、HPMC 2208(信越社製、日本)およびコポビドン(BASF社製、Germany)を約30分間混合した。ステアリン酸マグネシウムと軽質無水ケイ酸粉末を、40メッシュを通してから前記混合物に加え、これを5分間よく混合した。この混合物を、成形組立機を用いて塊り(mass)に変え、この塊りを20ないし80メッシュ サイズの顆粒に粉砕した。前記顆粒を通常の圧力を利用し打錠機で打錠した。その後、前記と同様な方法で実施例5ないし12の経口投与用徐放性製剤を製造した。各成分の含有量は下記表2〜表4に示した。ただし、すべての実施例に使用されたヒドロキシプロピルセルロース(HPMC)2208は粘度100,000cpsであり、実施例12および13は活性成分としてシンバスタチンの代りにロバスタチン及びフルバスタチンをそれぞれ使用した。
比較例1、実施例1ないし3の固体分散剤と対照群としてシンバスタチン原料粉末を対象に大韓薬典一般試験法中、溶出試験法第1法(バスケット(basket)法 )に従って下記条件下の溶出試験システムを用いて蒸留水での溶解度を調べた。
溶出試験装置:Erweka DT 80(Erweka社製、Germany)
溶出液 :蒸留水900ml
溶出液の温度:37±0.5℃
回転速度:50、100および150rpm
分析法 :液体クロマトグラフィープ
カラム :コスモシル(Cosmosil)C18(Nacalai tesque社)
移動相 :アセトニトリル/pH4.0緩衝溶液*
流速 :1.5ml/分
検出器 :紫外分光光度計(238nm)
注入量 :20μL
*pH4.0緩衝溶液:3mlの氷酢酸を1リットルの蒸留水に加えて混合した後、NaOHを使用し混合物のpHを4.0に合わせて製造した。
図1に示したように、シンバスタチンをビタミンE TPGSおよびHPMCと混合した後、噴霧乾燥(spray dry)した実施例1〜3の場合、シンバスタチンとHPMCだけを混合し製造された比較例1の固体分散剤とシンバスタチン原料粉末より高い溶解度を示し、これらの溶解度はHPMCの量よりもビタミンE TPGSの量に比例した。
実施例5で製造された製剤を用いて、大韓薬典一般試験法中、溶出試験法第1法(パドル(Paddle)法 )により下記条件下でインビトロ溶出試験を行った。投与後1、2、4、6、8、10、12、16、20および24時間後に製剤から溶出されたシンバスタチンの量を液体クロマトグラフィーを用いて測定した。各試料にあらかじめ洗浄されたMnO2(USPシンバスタチン錠剤1項参考)40mgを入れて30分間反応させた後、3,000rpmで5分間遠心分離した。次いで各試料に対して紫外分光光度計を用いて吸光度を測定し、実際の吸光度は247nmにおける吸光度から257nmにおける吸光度を引いた値で計算した。
溶出試験装置:Erweka DT 80
溶出液:5%ラリウル硫酸ナトリウム(SLS)を含む0.01 Mリン酸ナトリウム緩衝溶液(pH7.0)
溶出液の温度:37±0.5℃
回転速度:50、100および150rpm
分析法:紫外分光光度法(247nmおよび257nm)
溶出量計算:累積放出量(Cumulative release amount)で計算
図2に示したように、本発明のシンバスタチン製剤は回転速度の変化に対して溶出率が大きく変わらず、これにより生体利用効率が再現可能であることが分かる。
実施例4〜6で製造された製剤を使用し試験例2と同様な方法により100rpmでインビトロ溶出試験を行った。図3に示したように、薬品の溶出率はキタンサンガムの量に比例した。これからキタンサンガムが徐放化担体として作用し、キタンサンガムの量が増加するほど強力な強度を有するハイドロゲルが形成されることが分かる。
実施例7ないし9で製造された製剤を使用して、試験例2と同様な方法により100rpmで溶出試験を行った。
図4に示したように、薬物の溶出率はHPMCの濃度が特定の濃度に至るまではHPMCの量に比例したが、それ以上の濃度ではMPMCの量に反比例した。これはHPMCがゲル水和促進剤として作用するが高い濃度で添加されると徐放化性に寄与することを示すものである。
本発明による経口用製剤の生体吸収率と徐放効果とを比較し、対象薬物の主要作用部位である肝臓での効果を調べるために、ラットに経口投与時の生体吸収率と胆汁での分布および分泌試験を次のように行った。この時、試料としては実施例5で製造された徐放性製剤を使用し、対照群としてはシンバスタチンの速放性製剤のZOCOR(登録商標)(韓国MSD社製)を使用した。
各々100μLの血漿及び胆汁にメタノール200μLを加えて混合した後、振湯して抽出物を得た。前記抽出物を3,000rpmで10分間遠心分離し、上澄み液を採取し、0.22μm孔径を有するろ過紙でろ過した。次に、LC−MSを用いて下記条件で分析した。分析結果は図5および図6に各々示した。
移動相:アセトニトリル、水、10mM NH4OAc(ギ酸でpH4.5に調整)の濃度勾配システム(Gradient system)
注入容量:50μL
流速:0.3ml/分
検出:SIRモードm/z:419.4(シンバスタチン)、435.3(シンバスタチン酸)
高コレステロール食餌により誘発される高脂血症に対する本発明のHMG−CoA還元酵素阻害剤の徐放性製剤の治療効果を調べるために、高脂血症誘発ラットに本発明の徐放性製剤を投与した後、コレステロールおよび中性脂質の濃度を測定した。
Claims (15)
- HMG−CoA還元酵素阻害剤、可溶化剤および安定化剤を含む固体分散剤、
徐放性複合担体としてアルギン酸ナトリウムとキサンタンガムとの混合物、および
ゲル水和促進剤としてアルギン酸プロピレングリコールエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物
を含むHMG−CoA還元酵素阻害剤の経口投与用徐放性製剤。 - 前記HMG−CoA還元酵素阻害剤1重量部に対して可溶化剤0.05ないし20重量部、安定化剤0.01ないし0.1重量部、徐放性複合担体3ないし30重量部およびゲル水和促進剤0.1ないし5重量部を含むことを特徴とする請求項1に記載の徐放性製剤。
- 前記HMG−CoA還元酵素阻害剤がメバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、プラバスタチンのラクトン、ベロスタチン、シンバスタチン、リバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびセリバスタチンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項1または2に記載の徐放性製剤。
- 前記HMG−CoA還元酵素阻害剤がシンバスタチンまたはその薬剤学的に許容される塩であることを特徴とする請求項3に記載の徐放性製剤。
- 前記可溶化剤がd−α−トコフェロール−ポリエチレングリコール1000コハク酸エステル(d−α−tocopheryl polyethylene glycol 1000 succinate)、ポリオキシエチレンステアリン酸エステル(polyoxyethylene stearic acid ester、Myrj)、ポリエチレングリコール(polyethylene glycol)およびポリオキシプロピレン−ポリオキシプロピレン(polyoxypropylene−polyoxypropylene)ブロック共重合体からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載の徐放性製剤。
- 前記安定化剤がブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、エルソルビン酸(Erythorbic acid)およびアスコルビン酸(ascorbic acid)からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1〜5のいずれかに記載の徐放性製剤。
- 前記固体分散剤が薬剤学的に許容される可溶化担体をさらに含むことを特徴とする請求項1〜6のいずれかに記載の徐放性製剤。
- 前記徐放性複合担体がアルギン酸ナトリウム1重量部に対しキサンタンガムを0.1ないし10重量部で含むことを特徴とする請求項1〜7のいずれかに記載の徐放性製剤。
- 前記徐放性複合担体がローカストビーンガムをさらに含むことを特徴とする請求項1〜8のいずれかに記載の徐放性製剤。
- 前記ローカストビーンガムがアルギン酸ナトリウム1重量部に対し0.1ないし5重量部で混合されることを特徴とする請求項9に記載の徐放性製剤。
- 前記ゲル水和促進剤がヒドロキシプロピルメチルセルロース1重量部に対しアルギン酸プロピレングリコールエステルを0.05ないし20重量部で含むことを特徴とする請求項1〜10のいずれかに記載の徐放性製剤。
- 前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースが4,000ないし100,000cps範囲の粘度を有することを特徴とする請求項1〜11のいずれかに記載の徐放性製剤。
- 結合剤、滑沢剤、甘味剤および賦形剤で構成された群から選ばれる薬学的に許容される添加剤をさらに含むことを特徴とする請求項1〜12のいずれかに記載の徐放性製剤。
- 1)HMG−CoA還元酵素阻害剤、可溶化剤および安定化剤を混合して固体分散剤を製造する段階、
2)前記固体分散剤に徐放性複合担体としてアルギン酸ナトリウムとキサンタンガムとの混合物、およびゲル水和促進剤としてアルギン酸プロピレングリコールエステルとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの混合物を加え、均質に混合して1次混合物を形成する段階、
3)前記1次混合物に少なくとも一つの薬剤学的に許容される添加剤を添加して2次混合物を形成する段階、および
4)前記2次混合物を乾式混合した後、固形製剤に製剤化する段階、
を含む前記請求項1記載の徐放性製剤の製造方法。 - 前記固体分散剤が噴霧乾燥法、溶媒蒸発法、微粉砕湿式法、溶融法および凍結乾燥法で構成された群から選ばれる方法により製造されることを特徴とする請求項14に記載の徐放性製剤の製造方法。
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