JPH04243838A - 血漿コレステロールレベルの低下増進方法 - Google Patents
血漿コレステロールレベルの低下増進方法Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】高コレステロール血症は西洋諸国における
死亡及び不能の筆頭原因であるアテローム性動脈硬化症
及び冠状動脈疾患に関する主要リスク因子の１つである
ことが知られている。 【０００２】しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ酵素の阻害でコレステロール生合成を制限することに
より機能する非常に活性な抗高コレステロール血症剤で
ある薬剤が知られている。これらの薬剤としてはメバス
タチン、ロバスタチン及びプラバスタチンのような天然
発酵産物並びにシンバスタチンのような半合成類縁体が
ある。 【０００３】活性剤としてロバスタチンを含むメバコア
（ＭＥＶＡＣＯＲ（商標））及び活性剤としてシンバス
タチンを含むゾコア（ＺＯＣＯＲ（商標））が抗高コレ
ステロール血症剤として使用のため現在市販されている
。有害作用の発生を減少すると予想される有効投薬量の
低下は、これらの薬物が高コレステロール血症の生涯治
療計画に関して極めて有益となるかどうかに関係してい
る。 【０００４】抗高コレステロール血症剤はヒトにおいて
動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、家族
性高コレステロール血症及び類似疾患の治療に有用であ
る。それらはカプセル、錠剤、注射製剤等の形で経口又
は非経口投与される。経口ルートを用いることが通常望
ましい。用量はヒト患者の年令、高コレステロール血症
の重篤度、体重及び他の条件に応じて様々であるが、但
し成人の１日量は約２〜２０００ｍｇ（好ましくは１０
〜１００ｍｇ）の範囲内であり、これは２〜４回に分け
て投与してもよい。更に高い用量でも必要に応じて用い
られることが好ましい。 【０００５】制御された又は持続化された放出技術を用
いた場合、所定１日投薬量の１回投与でピーク薬物血漿
レベルを低下しながら相当的又は改善的治療効果を発揮
するように長時間（即ち６〜２４時間）にわたり薬物を
患者に放出できる。応答は、肝臓がこれら抗高コレステ
ロール血症剤の作用部位であるため吸収された薬物の改
善された肝臓抽出により行われるようである。このアプ
ローチのもう１つの利点は循環薬物に伴う副作用の潜在
的減少である。 【０００６】治療活性剤の徐放用の制御デリバリー装置
は当業界で周知である。通常、これらの装置は拡散制御
システム、浸透分配装置、溶解制御マトリックス又は侵
食／分解性マトリックスとして特徴付けられる。 【０００７】米国特許第３，５３８，２１４号明細書で
は、活性成分含有錠剤コアが胃腸管内の外液に可溶性の
フィルム改質剤を含有した非水溶性コーティングで包囲
された拡散制御装置について開示している。 【０００８】放出手段を有する不溶半浸透性壁で封入さ
れた活性剤及び浸透有効溶質のコア組成物である浸透装
置の例が米国特許第３，８４５，７７０号及び第３，９
１６，８９９号明細書で記載されている。これらタイプ
のデリバリー装置に関する多数の修正がそれらの放出特
性を改善しようとする努力の結果当業界で記載されてき
た。米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，
４５２号、第４，２００，０９８号、第４，２８５，９
８７号、第４，３２７，７２５号及び第４，６１２，０
０８号明細書ではこのような改善されたデリバリー装置
について開示している。 【０００９】米国特許第４，８５１，２２８号明細書及
び１９８７年７月１５日付で出願された同時係属米国特
許出願第７３，７８１号明細書では、溶質及び外液の双
方に実質上浸透性である封入制御多孔壁物質で包囲され
た浸透活性組成物の内部コア区画を含むシステムについ
て開示している。これらのシステムは広範囲の治療活性
剤に関する浸透分配装置である。１９８９年５月１日付
で出願された同時係属米国特許出願第３４８，０９９号
明細書では、ドラッグデリバリー装置内に含有された制
御放出溶解モジュレーターの影響下で制御されるこのよ
うなデリバリーシステムについて開示している。米国特
許第４，７９５，６４４号明細書でもドラッグデリバリ
ー装置内に含有された非水溶非拡散性荷電樹脂の影響下
で制御されるこのようなデリバリーシステムについて開
示している。 【００１０】米国特許第４，７５５，１８０号明細書で
は有益剤及びその有益剤の溶解度を調節するポリマーコ
ート浸透有効溶質を含有した投薬形について開示してい
る。 【００１１】拡散制御及び浸食／分解性装置に関する多
数の例は、制御ドラッグデリバリー：基礎及び応用、第
２版，Ｊ．Ｒ．ロビンソン及びＶ．Ｈ．Ｌ．リー編集，
マーセル・デッカー社，ニューヨーク及びバーゼル，１
９８７年（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ
ｅｒｙ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊ．
Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ａｎｄＶ．Ｈ．Ｌ． Ｌｅｅ，
Ｅｄｓ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ
．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｂａｓｅｌ， １
９８７）及び制御ドラッグデリバリー：基本概念、第Ｉ
及びＩＩ巻，Ｓ．Ｄ．ブランク編集、ＣＲＣプレス社、
ボカ・レートン、Ｆ１，１９８３年（Ｃｏｎｔｒｏｌｌ
ｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ： Ｂａｓｉｃ Ｃ
ｏｎｃｅｐｔｓ， Ｖｏｌｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ， Ｓ
．Ｄ． Ｂｒｕｎｋ， Ｅｄ．， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ
Ｉｎｃ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆ１．， １
９８３）で詳細に記載されている。 【００１２】本発明は血漿コレステロールレベルの低下
をそれが必要な対象において高めるための方法に関し、
その場合において上記対象に無毒性の治療上有効量のＨ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を時間制御投与するが
、その方法によれば血漿コレステロールレベルの相当的
又は改善的減少を意外にも示し、更に対象の血流中で循
環するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量を有意に
減少させ、それにより慣用的急速放出剤形の経口投与が
利用された場合における同様のパラメーターと比較して
阻害剤に対する対象の末梢又は非肝臓接触を少くするこ
とができる。 【００１３】本発明の一態様は、使用環境への治療活性
成分の制御放出用にドラッグデリバリー装置を利用して
対象に無毒性の治療上有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤を時間制御投与することからなる、血漿コレ
ステロールレベルの低下をそれが必要な対象において高
めるための方法に関する。 【００１４】ここで用いられる“時間制御投与”という
表現は、広義には６〜２４時間にわたる使用環境中への
活性形又はプロドラッグ形におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤の制御放出を意味する。治療有効量のＨ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の時間制御投与は当業
者に公知の様々な製剤操作で行える。それらの操作には
拡散制御システム、浸透装置、溶解制御マトリックス及
び侵食／分解性マトリックスがあるが、但しこれがすべ
てではない。 【００１５】本方法で用いられるドラッグデリバリー装
置の１クラスとしては、（Ａ）（ａ）拡散水溶性ＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び浸透性有効剤からなる
コア組成物並びに（Ｂ）コア組成物を包囲しかつ（ｉ）
水に浸透性であるが但し溶質に実質上非浸透性であるポ
リマー物質及び（ｉｉ） （ｉ）及び（ｉｉ） の総重
量に対して０．１〜７５重量％の全体に分散された少な
くとも１種の水浸出性孔形成添加剤から製造される非水
溶性壁又は（Ｃ）上記コア組成物を包囲しかつコア組成
物に実質上非浸透性で使用環境下における外液の通過に
対して浸透性である半浸透性物質から製造される実質上
無孔の非水溶性壁（前記壁は非水溶性壁から治療剤放出
用の手段を有する）からなるドラッグデリバリー装置が
ある。 【００１６】このクラスのドラッグデリバリー装置の例
は、ドラッグデリバリー装置のコア組成物が（ａ）非水
溶性非拡散性荷電樹脂及び（ｂ）上記樹脂と同様の荷電
を有する拡散水溶性イオン化ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤からなる装置である。 【００１７】このクラスのドラッグデリバリー装置の例
として、ドラッグデリバリー装置のコア組成物が（ａ）
（ｉ）全体に分散された少なくとも１種の孔形成添加剤
を含有する非水溶性コートで包囲され又は（ｉｉ）マト
リックス基質に分散された溶解度調節剤及び（ｂ）拡散
水溶性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなる装置
もある。 【００１８】本発明の第二態様は： ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びｂ）メトセ
ル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ） Ｋ１５Ｍ、Ｅ５、Ｅ４Ｍ、Ｋ
４Ｍ、Ｋ１００Ｍ及びＫ１００ＬＶ又はそれらの組合せ
のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる
徐放性医薬組成物に関する。この態様の例は、ＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が下記のような式（Ｉ）及び
（ＩＩ）の化合物であって、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースがメトセルＫ１５Ｍ、メトセルＥ５、メトセ
ルＥ４Ｍ又はそれらの組合せから選択される組成物であ
る。もう１つの本発明の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤が単位投薬量の４〜１７重量％、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースが１９〜４３重量％である組
成物である。 【００１９】１クラスにおいて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤が単位投薬量の約１６〜１７重量％、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが２８〜３４重量％で
ある組成物がある。更にこのクラスの例としてヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが： ａ）約２０〜２１重量％のメトセルＥ５及び約８〜９重
量％のメトセルＫ１５Ｍ； ｂ）約８〜９重量％のメトセルＥ５及び約２４〜２５重
量％のメトセルＫ１５Ｍ；又は ｃ）約３３〜３４重量％のメトセルＫ１５Ｍ；から選択
される組成物がある。具体的には、このクラスの例は：
（ａ） 約１６〜１７重量％のロバスタチン、約２０〜
２１重量％のメトセルＫ１５Ｍ； （ｂ） 約１６〜１７重量％のロバスタチン、約８〜９
重量％のメトセルＥ５及び約２４〜２５重量％のメトセ
ルＫ１５Ｍ；又は （ｃ） 約１６〜１７重量％のロバスタチン及び約３３
〜３４重量％のメトセルＫ１５Ｍ；から選択される組成
物である。 【００２０】第二クラスにおいて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤が単位投薬量の約４〜１２重量％、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが約１９〜４３重量％
である組成物がある。更にこのクラスの例として、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが： （ａ） 約３８〜４０重量％のメトセルＫ１５Ｍ；（ｂ
） 約１９〜２０重量％のメトセルＥ４Ｍ；又は（ｃ）
約４２〜４３重量％のメトセルＫ１５Ｍ；から選択さ
れる組成物がある。具体的には、このクラスの例は：（
ａ） 約４〜５重量％のシンバスタチン及び約１９〜２
０重量％のメトセルＥ４Ｍ； （ｂ） 約４〜５重量％のシンバスタチン及び３８〜４
０重量％のメトセルＫ１５Ｍ； （ｃ） 約１１〜１２重量％のシンバスタチン及び約１
９〜２０重量％のメトセルＥ４Ｍ； （ｄ） 約１１〜１２重量％のシンバスタチン及び４２
〜４３重量％のメトセルＫ１５Ｍ； （ｅ） 約７〜８重量％のシンバスタチン及び３９〜４
０重量％のメトセルＫ１５Ｍ；又は （ｆ） 約７〜８重量％のシンバスタチン及び１９〜２
０重量％のメトセルＥ４Ｍ；から選択される組成物であ
る。 【００２１】本方法で利用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤としては下記構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）で
示される化合物： 【化２】 〔上記式中：Ｒ１ は（１） Ｃ１−１０アルキル（
２） 置換Ｃ１−１０アルキル（１以上の置換基は：（
ａ） ヒドロキシ （ｂ） Ｃ１−５ アルコキシカルボニル（ｃ） Ｃ１
−５ アシルオキシ （ｄ） Ｃ３−８ シクロアルキル （ｅ） フェニルから選択される） （３） Ｃ３−８ シクロアルキルである；Ｒ２ は（
１） メチル（２） 置換Ｃ１−１０アルキル（置換基
は：（ａ） ヒドロキシ （ｂ） Ｃ１−５ アシルオキシから選択される）（３
） Ｃ１−５ アルコキシカルボニル（４） ヒドロキ
シである；Ｒ３ は（１） 水素（２） Ｃ１−５ ア
ルキル （３） 置換Ｃ１−５ アルキル（置換基は：（ａ）
フェニル （ｂ） ジメチルアミノ （ｃ） アセチルアミノから選択される）（４） ２，
３−ジヒドロキシプロピルである；ａ，ｂ，ｃ及びｄは
各々単結合を表すか又はａ，ｂ，ｃ及びｄのうち１つは
二重結合を表すか又はａ及びｃ双方もしくはｂ及びｄ双
方は二重結合を表すが、但しａが二重結合である場合に
Ｒ２ はメチル、置換Ｃ１−１０アルキル又はＣ１−５
アルコキシカルボニルである〕又はその薬学上許容され
る塩がある。 【００２２】構造式（Ｉ）及びＲ３ が水素以外である
構造式（ＩＩ） で示される化合物は活性部分のプロド
ラッグ形、即ちＲ３ が水素である構造式（ＩＩ） で
示される化合物として記載されてきた。 【００２３】これらＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
の１クラスは：Ｒ１ がＣ１−１０アルキルである；Ｒ
２ が（１） メチル又は （２） ヒドロキシである；式（Ｉ）又は（ＩＩ） の
化合物である。 【００２４】このクラスの化合物の例は：（１） ７−
〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）ナフタレニル−１（Ｓ）〕−３
（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸； （２） ７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−
（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタレニル−１
（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン
酸； （３） ７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒドロキシ−
８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタ
レニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキ
シヘプタン酸；及び （４） ７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒドロキシ−
８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタ
レニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキ
シヘプタン酸；又はそれらの薬学上許容される塩、特に
トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩から
なる群より選択される化合物である。 【００２５】このクラスの化合物の例としては：（１）
６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，
２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（一般
名ロバスタチンとして知られる）；及び（２） ６（Ｒ
）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオ
キシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，
７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）
〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（一般名シンバ
スタチンとして知られる）；からなる群より選択される
化合物がある。 【００２６】本方法で利用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤は具体的に文献で記載された公知操作に従
い製造されることが都合よい。例えば米国特許第４，２
３１，９３８号、第４，３４２，７６７号、第４，４４
４，７８４号及び第４，３４６，２２７号明細書はロバ
スタチン、シンバスタチン及びその開環ジヒドロキシ酸
並びにプラバスタチンについて開示している。 【００２７】本発明の方法で利用できるドラッグデリバ
リー装置は、活性剤として前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤を利用することにより文献で具体的に開示さ
れた公知操作に従い製造されることが都合よい。例えば
米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９
９号、第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２
号、第４，２００，０９８号、第４，２８５，９８７号
、第４，３２７，７２５号、第４，６１２，００８号、
第４，８５１，２２８号及び第４，７９５，６４４号並
びに１９８７年７月１５日付で出願された同時係属米国
特許出願第７３，７８１号、１９８９年５月１日付で出
願された第３４８，０９９号明細書【００２８】下記実
施例は特許請求発明の方法及び本発明の方法で利用され
るドラッグデリバリー装置の製造について説明するが、
それらは特許請求の範囲で記載された発明を下記実施例
に限定すると解釈されるわけではない。 【００２９】実施例１ シンバスタチンの開環ジヒドロキシ酸であるＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害剤の７−〔１，２，６，７，８，
８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメ
チル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）
ナフタレニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒ
ドロキシヘプタン酸をアンモニウム塩として経口ボーラ
ス投薬（急速放出）又は２４時間にわたる継続的胃内注
入（シミュレート制御放出）でイヌに投与した。双方の
ケースにおいて、各イヌは上記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤の２８日間にわたる１０ｍｇ／ｋｇ／日の投
与をうけた。血漿コレステロールを全試験にわたり測定
し、薬物処理レベルを各イヌにおいてコントロールコレ
ステロールレベル（投薬前）と比較した。上記ＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の循環血漿レベルを各薬物投
与期間の１６日目に測定した。結果は表１で示されてい
る。 【００３０】表１：イヌにおける経口急速放出及び胃内
注入後の血漿コレステロール及び阻害剤レベル────
─────────────────────────
───── 血漿コレステ
ロールの ピーク循環血漿
平均最大減少率
薬物レベル
（％、平均値±ＳＤ） （ｎｇ／ｍ
ｌ、平均値±ＳＤ）────────────────
────────────────── 急速放出
３１ａ
３５７５ａ 胃内注入
６０±４．０ｂ
７５±１２．５ｂ ───────────────
─────────────────── ａｎ
＝イヌ１匹 ｂｎ＝イヌ４匹 【００３１】前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の
胃内注入（シミュレート制御放出）がコレステロールレ
ベルを改善低下し、急速放出投与と比較した場合に薬物
の循環レベルを減少させることは結果（表１）から明ら
かである。 【００３２】実施例２ 実施例１と同じＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を経
口ボーラス投薬（乾燥充填カプセル、急速放出）又は経
口制御放出製剤としてイヌに投与した。双方のケースに
おいて、各イヌは全１日量１００ｍｇで前記ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害剤の投与をうけた。下記実施例３
で製造されるような樹脂調節浸透ドラッグデリバリー装
置は６〜１０時間にわたり薬物をインビトロで制御放出
した。血清コレステロールを全試験にわたり測定し、薬
物処理レベルを各イヌにおいてコントロールコレステロ
ールレベル（投薬前）と比較した。循環阻害剤レベルを
各薬物投与期間の１６日目に測定した。結果は表２で示
されている。 【００３３】表２：イヌにおける経口急速放出及び制御
放出後の血清コレステロール及び血漿薬物レベル───
─────────────────────────
───── 血清コレステロー
ルの ピーク循環血漿薬物レベル
減少率％
（ｎｇ／ｍｌ）
────────────
──────────────イヌＮｏ．
急速放出 制御放出 急速放出
制御放出 ０１ ８
２６ ５７１
２０３ ０３ ２０
３０ １９４６
２１３ ３７ ２４
４４ ２４９ ２７
３ ６６ ８ ２
３ ５６５ １２７
８１ ２２ ４０
６５２ １１３
８４ １６ ２０
９８９ １８７ ８５
１５ ３５
３９４０ ３１９【００３４】こ
れらの結果（表２）は、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤の制御放出投与でコレステロール低下の一貫し
た改善を示し、慣用的急速放出経口ボーラス投薬と比較
した場合に循環薬物レベルを有意に減少させることを示
している。 【００３５】実施例３ ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤７−〔１，２，６，
７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ
）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリル
オキシ）ナフタレニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ
）−ジヒドロキシヘプタン酸トリス（ヒドロキシメチル
）メチルアンモニウム塩、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）
５０Ｘ８−１００及び負荷電樹脂を含有した多数のドラ
ッグデリバリーシステムを製造した。１：４．１３：３
．９４：１．９７：０．９８：０．００２４比で混ぜら
れた７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２
，２−ジメチルブチリルオキシ）ナフタレニル−１（Ｓ
）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸ト
リス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩：トロ
メタミン遊離塩基：マンニトール：ダウエックス５０Ｘ
８−１００：ポリビニルピロリドン：ブチル化ヒドロキ
シアニソールを含有する湿潤顆粒を得た。乾燥した顆粒
をステアリン酸マグネシウム（０．５％ｗ／ｗ）で滑沢
化し、ストークス（Ｓｔｏｋｅｓ） Ｆ−プレス打錠機
の３／８″（０．９５ｃｍ）標準凹形打錠ダイで３０５
ｍｇコア区画に圧縮した。次いで３５０μｍ厚微孔質コ
ートをこれらのコアに適用した。アセチル含有率３９％
の酢酸セルロース５４ｇ及びアセチル含有率３２％の酢
酸セルロース１８ｇをジクロロメタン／メタノール溶媒
ブレンドに溶解した。これに水／メタノール溶媒ブレン
ドに溶解されたソルビトール５２ｇ及びポリエチレング
リコール４００ １４．４ｇを加えた。複合溶液は約
１：１０：１５比で水：メタノール：ジクロロメタンを
含有していた。この溶液をユニ−グラット（Ｕｎｉ−Ｇ
ｌａｔｔ）流動層コーティング機でコア上にスプレーし
た。これらの装置から双方とも塩化ナトリウムで等張化
された容量９００ｍｌの３７℃、ｐＨ１．２ＨＣｌ緩衝
液及びｐＨ８．０リン酸緩衝液中への７−〔１，２，６
，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（
Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリ
ルオキシ）ナフタレニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（
Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアンモニウム塩のインビトロ放出は５０ｒｐ
ｍ で一定撹拌下ＵＳＰディゾルーション・メソッド（
ＵＳＰ Ｄｉｓｓｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ）＃２装
置を用いてモニターした。ｐＨ１．２で評価された装置
はヒト胃腸管の様々なｐＨ条件をシミュレートするため
４時間後にｐＨ８媒体中に移した。ＨＰＬＣを用いて薬
物に関し調べた。７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ
）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８
（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）ナフタレ
ニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシ
ヘプタン酸トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニ
ウム塩の放出は１４時間以上も続き、ほぼ一定の割合で
約７０％が放出された。 【００３６】実施例４ コア錠剤を実施例３で記載されたように製造したが、但
しダウエックス５０Ｘ８−１００の代わりにアニオン系
樹脂アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＰ−６
４を用いた。コア（３００ｍｇ）をストークスＦ−プレ
スの３／８″標準凹形打錠ダイで圧縮した。微孔質コー
ティングを流動層コーティング技術でコアに適用した。 コーティング溶液は酢酸セルロース３９８−３０ ５
４ｇ、酢酸セルロース３２０Ｓ １８ｇ、ソルビトー
ル５２ｇ及びポリエチレングリコール４００ ７．２
ｇを含有した水：メタノール：塩化メチレン（１：１０
：１５）共溶媒中で調製した。約３７０μｍ厚の微孔質
壁を適用した。 【００３７】実施例５ 負荷電樹脂としてアンバーライトＩＲＰ−６４を含有し
た多数のドラッグデリバリーシステムを下記のように製
造する：各々１：４：４：２：１：０．００３で混ぜら
れたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の７−〔１，２
，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），
６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）ナフタレニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），
５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸トリス（ヒドロキシ
メチル）メチルアンモニウム塩、トロメタミン、マンニ
トール、アンバーライトＩＲＰ−６４、ポリビニルピロ
リドン及びブチル化ヒドロキシアニソールを含有する湿
潤顆粒を得る。コア錠剤は単一ステーションストークス
Ｆ−プレスの３／８″標準凹形打錠ダイで３００ｍｇ毎
に乾燥顆粒を圧縮することにより製造する。次いで半浸
透性壁をこれらのコアに適用する。アセチル含有率３２
％の酢酸セルロース１８ｇ及びアセチル含有率３９％の
酢酸セルロース５４ｇをジクロロメタン／メタノール溶
媒ブレンドに溶解する。これに水／メタノール溶媒ブレ
ンドに溶解されたポリエチレングリコール４００ ２
０ｇを流動増強剤／可塑剤として加える。複合溶液は約
１：１０：１５比で水：メタノール／ジクロロメタンを
含有している。この溶液を市販ユニ−グラット流動層コ
ーティング機でコアにスプレーする。１００〜２００ミ
クロン厚の壁を適用する。径０．１５ｍｍの孔を半浸透
性壁に設けて、コア組成物に放出手段を形成する。 【００３８】実施例６ 多数のドラッグデリバリー装置をＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤の７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）
−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（
Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタレニ
ル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘ
プタン酸トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウ
ム塩及び負荷電不溶性樹脂アンバーライトＩＲＰ−６４
で製造する。各々１：４：４：２：１：０．００３で混
ぜられた７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−
（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタレニル−１
（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン
酸トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩、
トロメタミン、マンニトール、アンバーライトＩＲＰ−
６４、ポリビニルピロリドン及びブチル化ヒドロキシア
ニソールを含有する湿潤顆粒を得る。コア区画は実施例
３のように３／８″標準凹形打錠ダイで３００ｍｇ毎に
乾燥顆粒を圧縮することにより得る。次いで微孔質壁を
適用する。アセチル含有率３９％の酢酸セルロース３６
ｇ及びアセチル含有率３２％の酢酸セルロース３６ｇを
アセトン／メタノール溶媒ブレンドに溶解する。これに
メタノールに溶解されたニコチンアミド５４ｇを孔形成
剤として及びポリエチレングリコール４００ ４０ｇ
を流動増強剤／可塑剤として加える。この溶液をユニ−
グラット流動層コーティング機でコアにスプレーし、１
００μｍ厚の微孔質壁を形成する。次いでこの微孔質壁
を実施例５で記載されたように半浸透性壁でカバーし、
径０．１５ｍｍの孔を微孔質及び半浸透性壁の双方で設
ける。 【００３９】実施例７ 多数のコア錠剤を実施例３で記載されたように製造する
。これらのコアを実施例５で記載されたように０．１５
ｍｍ径の孔がある２００μｍ厚の半浸透性壁でコートす
る。次いで装置を１：２５重量比で混ぜたポリビニルピ
ロリドン及びソルビトールの水溶性混合物の１００μｍ
厚層でスプレーコートする。次いでこの層はアセチル含
有率３２％の酢酸セルロース、アセチル含有率３９％の
酢酸セルロース及びソルビトールの１：１：１ブレンド
のジクロロメタン：メタノール：水溶液をスプレーコー
トすることにより１００ミクロン厚微孔質壁でカバーす
る。ソルビトールは孔形成添加剤として配合する。 【００４０】実施例８治療剤ロバスタチン（６（Ｒ）−
〔２−〔８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ
）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，
８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エ
チル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン）含有マトリックス
デリバリーシステムを用いた錠剤を下記ステップ順序で
製造した：（所定量を用いて錠剤１０００個を製造した
） １．ブチル化ヒドロキシアニソール（０．０４ｇ）をＳ
Ｄ３Ａ無水アルコール（１２．６ｇ）に溶解した；２．
得られた溶液をアルコール対水の比率ｖ／ｖが２５／７
５となるような量の蒸留水と混ぜた；３．クルセルＬＦ
（４．８ｇ）をステップ２のアルコール／水混合液に分
散した； ４．下記粉末を遊星形ミキサーに連続的に加え、１５分
間ミックスした：ラクトース（１１５．２ｇ）、ロバス
タチン（４０ｇ）、アビセル１０１（１０ｇ）、メトセ
ルＥ５（５０ｇ）、メトセルＫ１５Ｍ（２０ｇ）；５．
ミキサー内で、ステップ３の溶液をステップ４の粉末ミ
ックスに１．５〜２分間かけて加えた；６．造粒を更に
８〜８．５分間続け、塊状粉末トレーを５０℃で一夜乾
燥した；７．次いで乾燥顆粒を粉砕し、ステアリン酸マ
グネシウム（２．４ｇ、＃６０メッシュスクリーンで篩
分け）で滑沢化した；８．滑沢化顆粒を１１／３２イン
チ（０．８７ｃｍ）パンチ及びダイを用いＦ−プレスで
錠剤に圧縮した。 放出間隔は放出率８５％で約８時間であった。メトセル
Ｅ５、Ｋ１５Ｍ、Ｅ４Ｍ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１００Ｍ及びＫ１
００ＬＶのようなヒドロキシプロピルメチルセルロース
エーテルはダウ・ケミカル社（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏｍｐａｎｙ） から入手できる。この処方にお
いて他のすべての物質が市販されている。 【００４１】実施例９〜１０ 治療剤ロベスタチン含有マトリックスデリバリーシステ
ムを用いた錠剤を実施例８の操作に従い製造したが、但
し組成に関して下記量に代えた：
実施例９（ｇ） 実施例１０
（ｇ） ブチル化ヒドロキシアニソール
０．０４ ０．０４ ＳＤ３
Ａ
１８ ２０
クルセルＬＦ
４．８ ４．
８ ラクトース
９５．２ ７５
．２ ロバスタチン
４０
４０ アビセル１０１
２０
４０ メトセルＥ５
２０
−− メトセルＫ１５Ｍ
６０
８０ ステアリン酸
マグネシウム ２．４
２．４ 実施例９の処方は１４時間
の放出間隔（８５％）を有し、一方実施例１０の場合は
１８時間で８５％放出を示した。 【００４２】実施例１１ 治療剤シンバスタチン（６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（
Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘ
キサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オン）含有マトリックスデリバリーシステム
を用いた錠剤を下記ステップ順序で製造した：（所定量
を用いて錠剤１０００個を製造した）１．ブチル化ヒド
ロキシアニソール（ＢＨＡ）（０．０４ｇ）をエタノー
ル（２０ｇ）に溶解した；２．アスコルビン酸（５．０
ｇ）及びクエン酸一水和物（２．５０ｇ）を水（６０ｇ
）に溶解し、その水溶液をステップ１のエタノール溶液
に撹拌しながら徐々に加えた； ３．シンバスタチン（１０．０ｇ）、微孔質セルロース
（アビセルｐＨ１０１）（１０．０ｇ）、ラクトース（
１２６．４６ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ
ＰＣ ＬＦ−ＮＦ）（４．０ｇ）及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースＥ４ＭＣＲ（メトセルＥ４ＭＣＲ
）（４０．０ｇ）を高剪断ミキサー内でブレンドした；
４．ステップ２の最終溶液をステップ３の粉末ミックス
にミキシング下で加えた； ５．湿潤顆粒を流動層乾燥により１時間乾燥した；６．
次いで乾燥顆粒を粉砕して大きな凝集塊を除去し、しか
る後ステアリン酸マグネシウム（２．０ｇ）とブレンド
し、錠剤プレスを用いて圧縮した。 ７．得られた錠剤をユニグラットカラムコーターにより
ＨＰＭＣ（６ｃｐｓ）（１．６５ｇ）、ＨＰＣ ＬＦ
−ＮＦ（１．６５ｇ）、二酸化チタン（１．５０ｇ）及
び精製タルク（０．６０ｇ）でフィルムコートした。 放出間隔は放出率８５％で約５時間であった。この実施
例１及び実施例１２〜１６におけるフィルムコーティン
グはシンバスタチンの放出を修正するために考えられた
わけではない。本明細書及び特許請求の範囲全体にわた
り、Ｋ１５ＣＲ又はＥ４ＭＣＲのようなＣＲ（制御放出
）グレードメトセルがＫ１５Ｍ又はＥ４Ｍのような非Ｃ
Ｒグレードの代わりに用いてよいと理解されるべきであ
る。 【００４３】実施例１２〜１４ 治療剤シンバスタチン含有マトリックスデリバリーシス
テムを用いた錠剤を実施例１１の操作に従い製造したが
、但し組成に関して下記量に代えた：
実施例
１２ 実施例１３ 実施例１４
──
──────────────────
（量ｇ） ＢＨＡ
０．０４
０．０７ ０．０７ エタノール
２０
３５ ３５
アスコルビン酸 ５
．０ １０．０ １０．０
クエン酸一水和物 ２．
５ ５．０ ５．０
水
６０ １０５
１０５ シンバスタチン
１０．０ ４０．０
４０．０ アビセルＰＨ１０１
１０．０ ２０．０ ２
０．０ ラクトース
８６．４６ １９４．４３ １０４．４
３ ＨＰＣ−ＬＦ−ＮＦ ４
．０ ７．０ ７．０
メトセルＥ４ＭＣＲ −
７０．０ −
メトセルＫ１５ＭＣＲ ８
０．０ − １６０．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
３．５ ３．５
コーティング ＨＰＭＣ ６ ｃｐｓ
１．６５ ３．３０ ３．３
０ ＨＰＣ−ＬＦ−ＮＦ １
．６５ ３．３０ ３．３０
二酸化チタン １
．５０ ３．００ ３．００
タルク
０．６０ １．２０ １．２
０実施例１２の処方は１５時間の放出率（８０％）を示
し、実施例１３の場合は８時間（８０％）であり、実施
例１４は１８時間（８０％）を示した。 【００４４】実施例１５〜１６ 治療剤シンバスタチン含有マトリックスデリバリーシス
テムを用いた錠剤を実施例１１の操作に従い製造するが
、但し組成に関して下記量に代える：
実
施例１５（ｇ） 実施例１６（ｇ）
──────────────────── ＢＨ
Ａ
０．０５ ０．０
５ エタノール
２５
２５ アスコルビン酸
５．０
５．０ クエン酸一水
和物 ２．５
２．５ 水
７５ ７
５ シンバスタチン
２０．０
２０．０ アビセルＰＨ１０１
１２．５
１２．５ ラクトース
１０２．４５
１５２．４５ ＨＰＣ−ＬＦ−ＮＦ
５．０
５．０ メトセルＫ１
５ＭＣＲ １００．０
− メトセル
Ｅ４ＭＣＲ −
５０．０
ステアリン酸マグネシウム ２．５
２．５
コーティング
ＨＰＭＣ ６ ｃｐｓ
１．６５
１．６５ ＨＰＣ−ＬＦ−Ｎ
Ｆ １．６５
１．６５ 二酸化チタン
１．５０
１．５０ タルク
０．６０ ０．６０
【００４５】当業者であれば、他の希釈剤、酸化防
止剤、結合剤及び滑沢剤が前実施例で具体的に記載され
た物質に代わり同等の結果で用いうると認識するであろ
う。このような希釈剤の例はラクトース、リン酸二カル
シウム、アビセル及びスクロースである。酸化防止剤／
安定剤はＢＨＡ、ＢＨＴ、アスコルビン酸及びクエン酸
から選択してもよい。可能な結合剤の例は前ゼラチン化
デンプン、ＰＶＰ、セルロース、デンプンペースト及び
スクロースである。滑沢剤はステアリン酸マグネシウム
、二酸化ケイ素、ステアリン酸及び水素添加植物油から
選択してもよい。 【００４６】単位投薬の重量に言及される場合、このよ
うな重量は活性剤、キャリアベース、希釈剤、酸化防止
剤、結合剤、滑沢剤及びあらゆるフィルムコーティング
を含めた単位投薬量の重量を意味する。
死亡及び不能の筆頭原因であるアテローム性動脈硬化症
及び冠状動脈疾患に関する主要リスク因子の１つである
ことが知られている。 【０００２】しかしながら、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ酵素の阻害でコレステロール生合成を制限することに
より機能する非常に活性な抗高コレステロール血症剤で
ある薬剤が知られている。これらの薬剤としてはメバス
タチン、ロバスタチン及びプラバスタチンのような天然
発酵産物並びにシンバスタチンのような半合成類縁体が
ある。 【０００３】活性剤としてロバスタチンを含むメバコア
（ＭＥＶＡＣＯＲ（商標））及び活性剤としてシンバス
タチンを含むゾコア（ＺＯＣＯＲ（商標））が抗高コレ
ステロール血症剤として使用のため現在市販されている
。有害作用の発生を減少すると予想される有効投薬量の
低下は、これらの薬物が高コレステロール血症の生涯治
療計画に関して極めて有益となるかどうかに関係してい
る。 【０００４】抗高コレステロール血症剤はヒトにおいて
動脈硬化症、アテローム性動脈硬化症、高脂血症、家族
性高コレステロール血症及び類似疾患の治療に有用であ
る。それらはカプセル、錠剤、注射製剤等の形で経口又
は非経口投与される。経口ルートを用いることが通常望
ましい。用量はヒト患者の年令、高コレステロール血症
の重篤度、体重及び他の条件に応じて様々であるが、但
し成人の１日量は約２〜２０００ｍｇ（好ましくは１０
〜１００ｍｇ）の範囲内であり、これは２〜４回に分け
て投与してもよい。更に高い用量でも必要に応じて用い
られることが好ましい。 【０００５】制御された又は持続化された放出技術を用
いた場合、所定１日投薬量の１回投与でピーク薬物血漿
レベルを低下しながら相当的又は改善的治療効果を発揮
するように長時間（即ち６〜２４時間）にわたり薬物を
患者に放出できる。応答は、肝臓がこれら抗高コレステ
ロール血症剤の作用部位であるため吸収された薬物の改
善された肝臓抽出により行われるようである。このアプ
ローチのもう１つの利点は循環薬物に伴う副作用の潜在
的減少である。 【０００６】治療活性剤の徐放用の制御デリバリー装置
は当業界で周知である。通常、これらの装置は拡散制御
システム、浸透分配装置、溶解制御マトリックス又は侵
食／分解性マトリックスとして特徴付けられる。 【０００７】米国特許第３，５３８，２１４号明細書で
は、活性成分含有錠剤コアが胃腸管内の外液に可溶性の
フィルム改質剤を含有した非水溶性コーティングで包囲
された拡散制御装置について開示している。 【０００８】放出手段を有する不溶半浸透性壁で封入さ
れた活性剤及び浸透有効溶質のコア組成物である浸透装
置の例が米国特許第３，８４５，７７０号及び第３，９
１６，８９９号明細書で記載されている。これらタイプ
のデリバリー装置に関する多数の修正がそれらの放出特
性を改善しようとする努力の結果当業界で記載されてき
た。米国特許第４，２５６，１０８号、第４，１６０，
４５２号、第４，２００，０９８号、第４，２８５，９
８７号、第４，３２７，７２５号及び第４，６１２，０
０８号明細書ではこのような改善されたデリバリー装置
について開示している。 【０００９】米国特許第４，８５１，２２８号明細書及
び１９８７年７月１５日付で出願された同時係属米国特
許出願第７３，７８１号明細書では、溶質及び外液の双
方に実質上浸透性である封入制御多孔壁物質で包囲され
た浸透活性組成物の内部コア区画を含むシステムについ
て開示している。これらのシステムは広範囲の治療活性
剤に関する浸透分配装置である。１９８９年５月１日付
で出願された同時係属米国特許出願第３４８，０９９号
明細書では、ドラッグデリバリー装置内に含有された制
御放出溶解モジュレーターの影響下で制御されるこのよ
うなデリバリーシステムについて開示している。米国特
許第４，７９５，６４４号明細書でもドラッグデリバリ
ー装置内に含有された非水溶非拡散性荷電樹脂の影響下
で制御されるこのようなデリバリーシステムについて開
示している。 【００１０】米国特許第４，７５５，１８０号明細書で
は有益剤及びその有益剤の溶解度を調節するポリマーコ
ート浸透有効溶質を含有した投薬形について開示してい
る。 【００１１】拡散制御及び浸食／分解性装置に関する多
数の例は、制御ドラッグデリバリー：基礎及び応用、第
２版，Ｊ．Ｒ．ロビンソン及びＶ．Ｈ．Ｌ．リー編集，
マーセル・デッカー社，ニューヨーク及びバーゼル，１
９８７年（Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ
ｅｒｙ：Ｆｕｎｄａｍｅｎｔａｌｓ ａｎｄ Ａｐｐｌ
ｉｃａｔｉｏｎｓ， ２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ｊ．
Ｒ．Ｒｏｂｉｎｓｏｎ ａｎｄＶ．Ｈ．Ｌ． Ｌｅｅ，
Ｅｄｓ．， Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ， Ｉｎｃ
．， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ ａｎｄ Ｂａｓｅｌ， １
９８７）及び制御ドラッグデリバリー：基本概念、第Ｉ
及びＩＩ巻，Ｓ．Ｄ．ブランク編集、ＣＲＣプレス社、
ボカ・レートン、Ｆ１，１９８３年（Ｃｏｎｔｒｏｌｌ
ｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ： Ｂａｓｉｃ Ｃ
ｏｎｃｅｐｔｓ， Ｖｏｌｓ Ｉ ａｎｄ ＩＩ， Ｓ
．Ｄ． Ｂｒｕｎｋ， Ｅｄ．， ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ
Ｉｎｃ．， Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ， Ｆ１．， １
９８３）で詳細に記載されている。 【００１２】本発明は血漿コレステロールレベルの低下
をそれが必要な対象において高めるための方法に関し、
その場合において上記対象に無毒性の治療上有効量のＨ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を時間制御投与するが
、その方法によれば血漿コレステロールレベルの相当的
又は改善的減少を意外にも示し、更に対象の血流中で循
環するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の量を有意に
減少させ、それにより慣用的急速放出剤形の経口投与が
利用された場合における同様のパラメーターと比較して
阻害剤に対する対象の末梢又は非肝臓接触を少くするこ
とができる。 【００１３】本発明の一態様は、使用環境への治療活性
成分の制御放出用にドラッグデリバリー装置を利用して
対象に無毒性の治療上有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤を時間制御投与することからなる、血漿コレ
ステロールレベルの低下をそれが必要な対象において高
めるための方法に関する。 【００１４】ここで用いられる“時間制御投与”という
表現は、広義には６〜２４時間にわたる使用環境中への
活性形又はプロドラッグ形におけるＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤の制御放出を意味する。治療有効量のＨ
ＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の時間制御投与は当業
者に公知の様々な製剤操作で行える。それらの操作には
拡散制御システム、浸透装置、溶解制御マトリックス及
び侵食／分解性マトリックスがあるが、但しこれがすべ
てではない。 【００１５】本方法で用いられるドラッグデリバリー装
置の１クラスとしては、（Ａ）（ａ）拡散水溶性ＨＭＧ
−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及び浸透性有効剤からなる
コア組成物並びに（Ｂ）コア組成物を包囲しかつ（ｉ）
水に浸透性であるが但し溶質に実質上非浸透性であるポ
リマー物質及び（ｉｉ） （ｉ）及び（ｉｉ） の総重
量に対して０．１〜７５重量％の全体に分散された少な
くとも１種の水浸出性孔形成添加剤から製造される非水
溶性壁又は（Ｃ）上記コア組成物を包囲しかつコア組成
物に実質上非浸透性で使用環境下における外液の通過に
対して浸透性である半浸透性物質から製造される実質上
無孔の非水溶性壁（前記壁は非水溶性壁から治療剤放出
用の手段を有する）からなるドラッグデリバリー装置が
ある。 【００１６】このクラスのドラッグデリバリー装置の例
は、ドラッグデリバリー装置のコア組成物が（ａ）非水
溶性非拡散性荷電樹脂及び（ｂ）上記樹脂と同様の荷電
を有する拡散水溶性イオン化ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤からなる装置である。 【００１７】このクラスのドラッグデリバリー装置の例
として、ドラッグデリバリー装置のコア組成物が（ａ）
（ｉ）全体に分散された少なくとも１種の孔形成添加剤
を含有する非水溶性コートで包囲され又は（ｉｉ）マト
リックス基質に分散された溶解度調節剤及び（ｂ）拡散
水溶性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤からなる装置
もある。 【００１８】本発明の第二態様は： ａ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びｂ）メトセ
ル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ） Ｋ１５Ｍ、Ｅ５、Ｅ４Ｍ、Ｋ
４Ｍ、Ｋ１００Ｍ及びＫ１００ＬＶ又はそれらの組合せ
のようなヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる
徐放性医薬組成物に関する。この態様の例は、ＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が下記のような式（Ｉ）及び
（ＩＩ）の化合物であって、ヒドロキシプロピルメチル
セルロースがメトセルＫ１５Ｍ、メトセルＥ５、メトセ
ルＥ４Ｍ又はそれらの組合せから選択される組成物であ
る。もう１つの本発明の例は、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤が単位投薬量の４〜１７重量％、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロースが１９〜４３重量％である組
成物である。 【００１９】１クラスにおいて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤が単位投薬量の約１６〜１７重量％、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが２８〜３４重量％で
ある組成物がある。更にこのクラスの例としてヒドロキ
シプロピルメチルセルロースが： ａ）約２０〜２１重量％のメトセルＥ５及び約８〜９重
量％のメトセルＫ１５Ｍ； ｂ）約８〜９重量％のメトセルＥ５及び約２４〜２５重
量％のメトセルＫ１５Ｍ；又は ｃ）約３３〜３４重量％のメトセルＫ１５Ｍ；から選択
される組成物がある。具体的には、このクラスの例は：
（ａ） 約１６〜１７重量％のロバスタチン、約２０〜
２１重量％のメトセルＫ１５Ｍ； （ｂ） 約１６〜１７重量％のロバスタチン、約８〜９
重量％のメトセルＥ５及び約２４〜２５重量％のメトセ
ルＫ１５Ｍ；又は （ｃ） 約１６〜１７重量％のロバスタチン及び約３３
〜３４重量％のメトセルＫ１５Ｍ；から選択される組成
物である。 【００２０】第二クラスにおいて、ＨＭＧ−ＣｏＡレダ
クターゼ阻害剤が単位投薬量の約４〜１２重量％、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが約１９〜４３重量％
である組成物がある。更にこのクラスの例として、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースが： （ａ） 約３８〜４０重量％のメトセルＫ１５Ｍ；（ｂ
） 約１９〜２０重量％のメトセルＥ４Ｍ；又は（ｃ）
約４２〜４３重量％のメトセルＫ１５Ｍ；から選択さ
れる組成物がある。具体的には、このクラスの例は：（
ａ） 約４〜５重量％のシンバスタチン及び約１９〜２
０重量％のメトセルＥ４Ｍ； （ｂ） 約４〜５重量％のシンバスタチン及び３８〜４
０重量％のメトセルＫ１５Ｍ； （ｃ） 約１１〜１２重量％のシンバスタチン及び約１
９〜２０重量％のメトセルＥ４Ｍ； （ｄ） 約１１〜１２重量％のシンバスタチン及び４２
〜４３重量％のメトセルＫ１５Ｍ； （ｅ） 約７〜８重量％のシンバスタチン及び３９〜４
０重量％のメトセルＫ１５Ｍ；又は （ｆ） 約７〜８重量％のシンバスタチン及び１９〜２
０重量％のメトセルＥ４Ｍ；から選択される組成物であ
る。 【００２１】本方法で利用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤としては下記構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）で
示される化合物： 【化２】 〔上記式中：Ｒ１ は（１） Ｃ１−１０アルキル（
２） 置換Ｃ１−１０アルキル（１以上の置換基は：（
ａ） ヒドロキシ （ｂ） Ｃ１−５ アルコキシカルボニル（ｃ） Ｃ１
−５ アシルオキシ （ｄ） Ｃ３−８ シクロアルキル （ｅ） フェニルから選択される） （３） Ｃ３−８ シクロアルキルである；Ｒ２ は（
１） メチル（２） 置換Ｃ１−１０アルキル（置換基
は：（ａ） ヒドロキシ （ｂ） Ｃ１−５ アシルオキシから選択される）（３
） Ｃ１−５ アルコキシカルボニル（４） ヒドロキ
シである；Ｒ３ は（１） 水素（２） Ｃ１−５ ア
ルキル （３） 置換Ｃ１−５ アルキル（置換基は：（ａ）
フェニル （ｂ） ジメチルアミノ （ｃ） アセチルアミノから選択される）（４） ２，
３−ジヒドロキシプロピルである；ａ，ｂ，ｃ及びｄは
各々単結合を表すか又はａ，ｂ，ｃ及びｄのうち１つは
二重結合を表すか又はａ及びｃ双方もしくはｂ及びｄ双
方は二重結合を表すが、但しａが二重結合である場合に
Ｒ２ はメチル、置換Ｃ１−１０アルキル又はＣ１−５
アルコキシカルボニルである〕又はその薬学上許容され
る塩がある。 【００２２】構造式（Ｉ）及びＲ３ が水素以外である
構造式（ＩＩ） で示される化合物は活性部分のプロド
ラッグ形、即ちＲ３ が水素である構造式（ＩＩ） で
示される化合物として記載されてきた。 【００２３】これらＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
の１クラスは：Ｒ１ がＣ１−１０アルキルである；Ｒ
２ が（１） メチル又は （２） ヒドロキシである；式（Ｉ）又は（ＩＩ） の
化合物である。 【００２４】このクラスの化合物の例は：（１） ７−
〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２
（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジ
メチルブチリルオキシ）ナフタレニル−１（Ｓ）〕−３
（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸； （２） ７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−
（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタレニル−１
（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン
酸； （３） ７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒドロキシ−
８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタ
レニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキ
シヘプタン酸；及び （４） ７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒドロキシ−
８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタ
レニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキ
シヘプタン酸；又はそれらの薬学上許容される塩、特に
トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩から
なる群より選択される化合物である。 【００２５】このクラスの化合物の例としては：（１）
６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブ
チリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，
２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−
１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，
５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（一般
名ロバスタチンとして知られる）；及び（２） ６（Ｒ
）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオ
キシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，
７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）
〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン（一般名シンバ
スタチンとして知られる）；からなる群より選択される
化合物がある。 【００２６】本方法で利用されるＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤は具体的に文献で記載された公知操作に従
い製造されることが都合よい。例えば米国特許第４，２
３１，９３８号、第４，３４２，７６７号、第４，４４
４，７８４号及び第４，３４６，２２７号明細書はロバ
スタチン、シンバスタチン及びその開環ジヒドロキシ酸
並びにプラバスタチンについて開示している。 【００２７】本発明の方法で利用できるドラッグデリバ
リー装置は、活性剤として前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤を利用することにより文献で具体的に開示さ
れた公知操作に従い製造されることが都合よい。例えば
米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６，８９
９号、第４，２５６，１０８号、第４，１６０，４５２
号、第４，２００，０９８号、第４，２８５，９８７号
、第４，３２７，７２５号、第４，６１２，００８号、
第４，８５１，２２８号及び第４，７９５，６４４号並
びに１９８７年７月１５日付で出願された同時係属米国
特許出願第７３，７８１号、１９８９年５月１日付で出
願された第３４８，０９９号明細書【００２８】下記実
施例は特許請求発明の方法及び本発明の方法で利用され
るドラッグデリバリー装置の製造について説明するが、
それらは特許請求の範囲で記載された発明を下記実施例
に限定すると解釈されるわけではない。 【００２９】実施例１ シンバスタチンの開環ジヒドロキシ酸であるＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害剤の７−〔１，２，６，７，８，
８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメ
チル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）
ナフタレニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒ
ドロキシヘプタン酸をアンモニウム塩として経口ボーラ
ス投薬（急速放出）又は２４時間にわたる継続的胃内注
入（シミュレート制御放出）でイヌに投与した。双方の
ケースにおいて、各イヌは上記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼ阻害剤の２８日間にわたる１０ｍｇ／ｋｇ／日の投
与をうけた。血漿コレステロールを全試験にわたり測定
し、薬物処理レベルを各イヌにおいてコントロールコレ
ステロールレベル（投薬前）と比較した。上記ＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の循環血漿レベルを各薬物投
与期間の１６日目に測定した。結果は表１で示されてい
る。 【００３０】表１：イヌにおける経口急速放出及び胃内
注入後の血漿コレステロール及び阻害剤レベル────
─────────────────────────
───── 血漿コレステ
ロールの ピーク循環血漿
平均最大減少率
薬物レベル
（％、平均値±ＳＤ） （ｎｇ／ｍ
ｌ、平均値±ＳＤ）────────────────
────────────────── 急速放出
３１ａ
３５７５ａ 胃内注入
６０±４．０ｂ
７５±１２．５ｂ ───────────────
─────────────────── ａｎ
＝イヌ１匹 ｂｎ＝イヌ４匹 【００３１】前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の
胃内注入（シミュレート制御放出）がコレステロールレ
ベルを改善低下し、急速放出投与と比較した場合に薬物
の循環レベルを減少させることは結果（表１）から明ら
かである。 【００３２】実施例２ 実施例１と同じＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を経
口ボーラス投薬（乾燥充填カプセル、急速放出）又は経
口制御放出製剤としてイヌに投与した。双方のケースに
おいて、各イヌは全１日量１００ｍｇで前記ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害剤の投与をうけた。下記実施例３
で製造されるような樹脂調節浸透ドラッグデリバリー装
置は６〜１０時間にわたり薬物をインビトロで制御放出
した。血清コレステロールを全試験にわたり測定し、薬
物処理レベルを各イヌにおいてコントロールコレステロ
ールレベル（投薬前）と比較した。循環阻害剤レベルを
各薬物投与期間の１６日目に測定した。結果は表２で示
されている。 【００３３】表２：イヌにおける経口急速放出及び制御
放出後の血清コレステロール及び血漿薬物レベル───
─────────────────────────
───── 血清コレステロー
ルの ピーク循環血漿薬物レベル
減少率％
（ｎｇ／ｍｌ）
────────────
──────────────イヌＮｏ．
急速放出 制御放出 急速放出
制御放出 ０１ ８
２６ ５７１
２０３ ０３ ２０
３０ １９４６
２１３ ３７ ２４
４４ ２４９ ２７
３ ６６ ８ ２
３ ５６５ １２７
８１ ２２ ４０
６５２ １１３
８４ １６ ２０
９８９ １８７ ８５
１５ ３５
３９４０ ３１９【００３４】こ
れらの結果（表２）は、前記ＨＭＧ−ＣｏＡレダクター
ゼ阻害剤の制御放出投与でコレステロール低下の一貫し
た改善を示し、慣用的急速放出経口ボーラス投薬と比較
した場合に循環薬物レベルを有意に減少させることを示
している。 【００３５】実施例３ ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤７−〔１，２，６，
７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ
）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリル
オキシ）ナフタレニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ
）−ジヒドロキシヘプタン酸トリス（ヒドロキシメチル
）メチルアンモニウム塩、ダウエックス（Ｄｏｗｅｘ）
５０Ｘ８−１００及び負荷電樹脂を含有した多数のドラ
ッグデリバリーシステムを製造した。１：４．１３：３
．９４：１．９７：０．９８：０．００２４比で混ぜら
れた７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒ
ドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２
，２−ジメチルブチリルオキシ）ナフタレニル−１（Ｓ
）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸ト
リス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩：トロ
メタミン遊離塩基：マンニトール：ダウエックス５０Ｘ
８−１００：ポリビニルピロリドン：ブチル化ヒドロキ
シアニソールを含有する湿潤顆粒を得た。乾燥した顆粒
をステアリン酸マグネシウム（０．５％ｗ／ｗ）で滑沢
化し、ストークス（Ｓｔｏｋｅｓ） Ｆ−プレス打錠機
の３／８″（０．９５ｃｍ）標準凹形打錠ダイで３０５
ｍｇコア区画に圧縮した。次いで３５０μｍ厚微孔質コ
ートをこれらのコアに適用した。アセチル含有率３９％
の酢酸セルロース５４ｇ及びアセチル含有率３２％の酢
酸セルロース１８ｇをジクロロメタン／メタノール溶媒
ブレンドに溶解した。これに水／メタノール溶媒ブレン
ドに溶解されたソルビトール５２ｇ及びポリエチレング
リコール４００ １４．４ｇを加えた。複合溶液は約
１：１０：１５比で水：メタノール：ジクロロメタンを
含有していた。この溶液をユニ−グラット（Ｕｎｉ−Ｇ
ｌａｔｔ）流動層コーティング機でコア上にスプレーし
た。これらの装置から双方とも塩化ナトリウムで等張化
された容量９００ｍｌの３７℃、ｐＨ１．２ＨＣｌ緩衝
液及びｐＨ８．０リン酸緩衝液中への７−〔１，２，６
，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（
Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリ
ルオキシ）ナフタレニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（
Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸トリス（ヒドロキシメチ
ル）メチルアンモニウム塩のインビトロ放出は５０ｒｐ
ｍ で一定撹拌下ＵＳＰディゾルーション・メソッド（
ＵＳＰ Ｄｉｓｓｌｕｔｉｏｎ Ｍｅｔｈｏｄ）＃２装
置を用いてモニターした。ｐＨ１．２で評価された装置
はヒト胃腸管の様々なｐＨ条件をシミュレートするため
４時間後にｐＨ８媒体中に移した。ＨＰＬＣを用いて薬
物に関し調べた。７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ
）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８
（Ｓ）−（２，２−ジメチルブチリルオキシ）ナフタレ
ニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシ
ヘプタン酸トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニ
ウム塩の放出は１４時間以上も続き、ほぼ一定の割合で
約７０％が放出された。 【００３６】実施例４ コア錠剤を実施例３で記載されたように製造したが、但
しダウエックス５０Ｘ８−１００の代わりにアニオン系
樹脂アンバーライト（Ａｍｂｅｒｌｉｔｅ）ＩＲＰ−６
４を用いた。コア（３００ｍｇ）をストークスＦ−プレ
スの３／８″標準凹形打錠ダイで圧縮した。微孔質コー
ティングを流動層コーティング技術でコアに適用した。 コーティング溶液は酢酸セルロース３９８−３０ ５
４ｇ、酢酸セルロース３２０Ｓ １８ｇ、ソルビトー
ル５２ｇ及びポリエチレングリコール４００ ７．２
ｇを含有した水：メタノール：塩化メチレン（１：１０
：１５）共溶媒中で調製した。約３７０μｍ厚の微孔質
壁を適用した。 【００３７】実施例５ 負荷電樹脂としてアンバーライトＩＲＰ−６４を含有し
た多数のドラッグデリバリーシステムを下記のように製
造する：各々１：４：４：２：１：０．００３で混ぜら
れたＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の７−〔１，２
，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），
６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−（２，２−ジメチルブ
チリルオキシ）ナフタレニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），
５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン酸トリス（ヒドロキシ
メチル）メチルアンモニウム塩、トロメタミン、マンニ
トール、アンバーライトＩＲＰ−６４、ポリビニルピロ
リドン及びブチル化ヒドロキシアニソールを含有する湿
潤顆粒を得る。コア錠剤は単一ステーションストークス
Ｆ−プレスの３／８″標準凹形打錠ダイで３００ｍｇ毎
に乾燥顆粒を圧縮することにより製造する。次いで半浸
透性壁をこれらのコアに適用する。アセチル含有率３２
％の酢酸セルロース１８ｇ及びアセチル含有率３９％の
酢酸セルロース５４ｇをジクロロメタン／メタノール溶
媒ブレンドに溶解する。これに水／メタノール溶媒ブレ
ンドに溶解されたポリエチレングリコール４００ ２
０ｇを流動増強剤／可塑剤として加える。複合溶液は約
１：１０：１５比で水：メタノール／ジクロロメタンを
含有している。この溶液を市販ユニ−グラット流動層コ
ーティング機でコアにスプレーする。１００〜２００ミ
クロン厚の壁を適用する。径０．１５ｍｍの孔を半浸透
性壁に設けて、コア組成物に放出手段を形成する。 【００３８】実施例６ 多数のドラッグデリバリー装置をＨＭＧ−ＣｏＡレダク
ターゼ阻害剤の７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）
−ヘキサヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（
Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタレニ
ル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘ
プタン酸トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウ
ム塩及び負荷電不溶性樹脂アンバーライトＩＲＰ−６４
で製造する。各々１：４：４：２：１：０．００３で混
ぜられた７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−
（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタレニル−１
（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン
酸トリス（ヒドロキシメチル）メチルアンモニウム塩、
トロメタミン、マンニトール、アンバーライトＩＲＰ−
６４、ポリビニルピロリドン及びブチル化ヒドロキシア
ニソールを含有する湿潤顆粒を得る。コア区画は実施例
３のように３／８″標準凹形打錠ダイで３００ｍｇ毎に
乾燥顆粒を圧縮することにより得る。次いで微孔質壁を
適用する。アセチル含有率３９％の酢酸セルロース３６
ｇ及びアセチル含有率３２％の酢酸セルロース３６ｇを
アセトン／メタノール溶媒ブレンドに溶解する。これに
メタノールに溶解されたニコチンアミド５４ｇを孔形成
剤として及びポリエチレングリコール４００ ４０ｇ
を流動増強剤／可塑剤として加える。この溶液をユニ−
グラット流動層コーティング機でコアにスプレーし、１
００μｍ厚の微孔質壁を形成する。次いでこの微孔質壁
を実施例５で記載されたように半浸透性壁でカバーし、
径０．１５ｍｍの孔を微孔質及び半浸透性壁の双方で設
ける。 【００３９】実施例７ 多数のコア錠剤を実施例３で記載されたように製造する
。これらのコアを実施例５で記載されたように０．１５
ｍｍ径の孔がある２００μｍ厚の半浸透性壁でコートす
る。次いで装置を１：２５重量比で混ぜたポリビニルピ
ロリドン及びソルビトールの水溶性混合物の１００μｍ
厚層でスプレーコートする。次いでこの層はアセチル含
有率３２％の酢酸セルロース、アセチル含有率３９％の
酢酸セルロース及びソルビトールの１：１：１ブレンド
のジクロロメタン：メタノール：水溶液をスプレーコー
トすることにより１００ミクロン厚微孔質壁でカバーす
る。ソルビトールは孔形成添加剤として配合する。 【００４０】実施例８治療剤ロバスタチン（６（Ｒ）−
〔２−〔８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ
）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，
８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エ
チル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３，４，５，６−テト
ラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン）含有マトリックス
デリバリーシステムを用いた錠剤を下記ステップ順序で
製造した：（所定量を用いて錠剤１０００個を製造した
） １．ブチル化ヒドロキシアニソール（０．０４ｇ）をＳ
Ｄ３Ａ無水アルコール（１２．６ｇ）に溶解した；２．
得られた溶液をアルコール対水の比率ｖ／ｖが２５／７
５となるような量の蒸留水と混ぜた；３．クルセルＬＦ
（４．８ｇ）をステップ２のアルコール／水混合液に分
散した； ４．下記粉末を遊星形ミキサーに連続的に加え、１５分
間ミックスした：ラクトース（１１５．２ｇ）、ロバス
タチン（４０ｇ）、アビセル１０１（１０ｇ）、メトセ
ルＥ５（５０ｇ）、メトセルＫ１５Ｍ（２０ｇ）；５．
ミキサー内で、ステップ３の溶液をステップ４の粉末ミ
ックスに１．５〜２分間かけて加えた；６．造粒を更に
８〜８．５分間続け、塊状粉末トレーを５０℃で一夜乾
燥した；７．次いで乾燥顆粒を粉砕し、ステアリン酸マ
グネシウム（２．４ｇ、＃６０メッシュスクリーンで篩
分け）で滑沢化した；８．滑沢化顆粒を１１／３２イン
チ（０．８７ｃｍ）パンチ及びダイを用いＦ−プレスで
錠剤に圧縮した。 放出間隔は放出率８５％で約８時間であった。メトセル
Ｅ５、Ｋ１５Ｍ、Ｅ４Ｍ、Ｋ４Ｍ、Ｋ１００Ｍ及びＫ１
００ＬＶのようなヒドロキシプロピルメチルセルロース
エーテルはダウ・ケミカル社（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａ
ｌ Ｃｏｍｐａｎｙ） から入手できる。この処方にお
いて他のすべての物質が市販されている。 【００４１】実施例９〜１０ 治療剤ロベスタチン含有マトリックスデリバリーシステ
ムを用いた錠剤を実施例８の操作に従い製造したが、但
し組成に関して下記量に代えた：
実施例９（ｇ） 実施例１０
（ｇ） ブチル化ヒドロキシアニソール
０．０４ ０．０４ ＳＤ３
Ａ
１８ ２０
クルセルＬＦ
４．８ ４．
８ ラクトース
９５．２ ７５
．２ ロバスタチン
４０
４０ アビセル１０１
２０
４０ メトセルＥ５
２０
−− メトセルＫ１５Ｍ
６０
８０ ステアリン酸
マグネシウム ２．４
２．４ 実施例９の処方は１４時間
の放出間隔（８５％）を有し、一方実施例１０の場合は
１８時間で８５％放出を示した。 【００４２】実施例１１ 治療剤シンバスタチン（６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（
Ｒ）−ジメチル−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘ
キサヒドロナフチル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−
ヒドロキシ−３，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−オン）含有マトリックスデリバリーシステム
を用いた錠剤を下記ステップ順序で製造した：（所定量
を用いて錠剤１０００個を製造した）１．ブチル化ヒド
ロキシアニソール（ＢＨＡ）（０．０４ｇ）をエタノー
ル（２０ｇ）に溶解した；２．アスコルビン酸（５．０
ｇ）及びクエン酸一水和物（２．５０ｇ）を水（６０ｇ
）に溶解し、その水溶液をステップ１のエタノール溶液
に撹拌しながら徐々に加えた； ３．シンバスタチン（１０．０ｇ）、微孔質セルロース
（アビセルｐＨ１０１）（１０．０ｇ）、ラクトース（
１２６．４６ｇ）、ヒドロキシプロピルセルロース（Ｈ
ＰＣ ＬＦ−ＮＦ）（４．０ｇ）及びヒドロキシプロ
ピルメチルセルロースＥ４ＭＣＲ（メトセルＥ４ＭＣＲ
）（４０．０ｇ）を高剪断ミキサー内でブレンドした；
４．ステップ２の最終溶液をステップ３の粉末ミックス
にミキシング下で加えた； ５．湿潤顆粒を流動層乾燥により１時間乾燥した；６．
次いで乾燥顆粒を粉砕して大きな凝集塊を除去し、しか
る後ステアリン酸マグネシウム（２．０ｇ）とブレンド
し、錠剤プレスを用いて圧縮した。 ７．得られた錠剤をユニグラットカラムコーターにより
ＨＰＭＣ（６ｃｐｓ）（１．６５ｇ）、ＨＰＣ ＬＦ
−ＮＦ（１．６５ｇ）、二酸化チタン（１．５０ｇ）及
び精製タルク（０．６０ｇ）でフィルムコートした。 放出間隔は放出率８５％で約５時間であった。この実施
例１及び実施例１２〜１６におけるフィルムコーティン
グはシンバスタチンの放出を修正するために考えられた
わけではない。本明細書及び特許請求の範囲全体にわた
り、Ｋ１５ＣＲ又はＥ４ＭＣＲのようなＣＲ（制御放出
）グレードメトセルがＫ１５Ｍ又はＥ４Ｍのような非Ｃ
Ｒグレードの代わりに用いてよいと理解されるべきであ
る。 【００４３】実施例１２〜１４ 治療剤シンバスタチン含有マトリックスデリバリーシス
テムを用いた錠剤を実施例１１の操作に従い製造したが
、但し組成に関して下記量に代えた：
実施例
１２ 実施例１３ 実施例１４
──
──────────────────
（量ｇ） ＢＨＡ
０．０４
０．０７ ０．０７ エタノール
２０
３５ ３５
アスコルビン酸 ５
．０ １０．０ １０．０
クエン酸一水和物 ２．
５ ５．０ ５．０
水
６０ １０５
１０５ シンバスタチン
１０．０ ４０．０
４０．０ アビセルＰＨ１０１
１０．０ ２０．０ ２
０．０ ラクトース
８６．４６ １９４．４３ １０４．４
３ ＨＰＣ−ＬＦ−ＮＦ ４
．０ ７．０ ７．０
メトセルＥ４ＭＣＲ −
７０．０ −
メトセルＫ１５ＭＣＲ ８
０．０ − １６０．０
ステアリン酸マグネシウム ２．０
３．５ ３．５
コーティング ＨＰＭＣ ６ ｃｐｓ
１．６５ ３．３０ ３．３
０ ＨＰＣ−ＬＦ−ＮＦ １
．６５ ３．３０ ３．３０
二酸化チタン １
．５０ ３．００ ３．００
タルク
０．６０ １．２０ １．２
０実施例１２の処方は１５時間の放出率（８０％）を示
し、実施例１３の場合は８時間（８０％）であり、実施
例１４は１８時間（８０％）を示した。 【００４４】実施例１５〜１６ 治療剤シンバスタチン含有マトリックスデリバリーシス
テムを用いた錠剤を実施例１１の操作に従い製造するが
、但し組成に関して下記量に代える：
実
施例１５（ｇ） 実施例１６（ｇ）
──────────────────── ＢＨ
Ａ
０．０５ ０．０
５ エタノール
２５
２５ アスコルビン酸
５．０
５．０ クエン酸一水
和物 ２．５
２．５ 水
７５ ７
５ シンバスタチン
２０．０
２０．０ アビセルＰＨ１０１
１２．５
１２．５ ラクトース
１０２．４５
１５２．４５ ＨＰＣ−ＬＦ−ＮＦ
５．０
５．０ メトセルＫ１
５ＭＣＲ １００．０
− メトセル
Ｅ４ＭＣＲ −
５０．０
ステアリン酸マグネシウム ２．５
２．５
コーティング
ＨＰＭＣ ６ ｃｐｓ
１．６５
１．６５ ＨＰＣ−ＬＦ−Ｎ
Ｆ １．６５
１．６５ 二酸化チタン
１．５０
１．５０ タルク
０．６０ ０．６０
【００４５】当業者であれば、他の希釈剤、酸化防
止剤、結合剤及び滑沢剤が前実施例で具体的に記載され
た物質に代わり同等の結果で用いうると認識するであろ
う。このような希釈剤の例はラクトース、リン酸二カル
シウム、アビセル及びスクロースである。酸化防止剤／
安定剤はＢＨＡ、ＢＨＴ、アスコルビン酸及びクエン酸
から選択してもよい。可能な結合剤の例は前ゼラチン化
デンプン、ＰＶＰ、セルロース、デンプンペースト及び
スクロースである。滑沢剤はステアリン酸マグネシウム
、二酸化ケイ素、ステアリン酸及び水素添加植物油から
選択してもよい。 【００４６】単位投薬の重量に言及される場合、このよ
うな重量は活性剤、キャリアベース、希釈剤、酸化防止
剤、結合剤、滑沢剤及びあらゆるフィルムコーティング
を含めた単位投薬量の重量を意味する。
Claims (30)
- 【請求項１】 血漿コレステロールレベルの低下をそ
れが必要な対象において高めるための方法であって、血
漿コレステロールレベルの相当的又は改善的減少を示し
、更に慣用的急速放出剤形の経口投与と比較した場合に
対象の血流中で循環するＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻
害剤の量を有意に減少させるように、上記対象に無毒性
の治療上有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤を
時間制御投与することからなる方法。 - 【請求項２】 時間制御投与が６〜２４時間にわたる
使用環境へのＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤の継続
的導入である、請求項１記載の方法。 - 【請求項３】 無毒性の治療上有効量のＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼ阻害剤の時間制御投与が使用環境中への
治療活性成分の制御放出のためにドラッグデリバリー装
置を用いて行われる、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】 ドラッグデリバリー装置が拡散制御シ
ステム、浸透装置、溶解制御マトリックス及び侵食／分
解性マトリックスからなる群より選択される、請求項３
記載の方法。 - 【請求項５】 ドラッグデリバリー装置が：（Ａ）（
ａ） 拡散水溶性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
及び （ｂ） 浸透性有効剤 からなるコア組成物；並びに （Ｂ） 上記コア組成物を包囲しかつ （ｉ） 水に浸透性であるが但し溶質に実質上非浸
透性であるポリマー物質及び （ｉｉ） （ｉ） 及び（ｉｉ）の総重量に対して０
．１〜７５重量％の全体に分散された 少なくとも１種の水浸出性孔形成添加剤から製造される
非水溶性壁；又は （Ｃ） 上記コア組成物を包囲しかつコア組成物に実
質上非浸透性で使用環境下における外液の通過に対して
浸透性である半浸透性物質から製造される実質上無孔の
非水溶性壁（前記壁は非水溶性壁から治療剤放出用の手
段を有する）；からなる、請求項４記載の方法。 - 【請求項６】 ドラッグデリバリー装置のコア組成物
が： （ａ） 非水溶性非拡散性荷電樹脂及び（ｂ） 上記樹
脂と同様の荷電を有する拡散水溶性イオン化ＨＭＧ−Ｃ
ｏＡレダクターゼ阻害剤からなる、請求項５記載の方法
。 - 【請求項７】 ドラッグデリバリー装置のコア組成物
が： （ａ）（ｉ） 全体に分散された少なくとも１種の孔
形成添加剤を含有する非水溶性コートで包囲され又は（
ｉｉ）マトリックス基質に分散された溶解度調節剤及び
（ｂ） 拡散水溶性ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターブ阻害剤
からなる、請求項５記載の方法。 - 【請求項８】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤が
下記構造式（Ｉ）及び（ＩＩ）の化合物：【化１】 〔上記式中：Ｒ１ は（１） Ｃ１−１０アルキル（２
） 置換Ｃ１−１０アルキル（１以上の置換基は：（ａ
） ヒドロキシ （ｂ） Ｃ１−５ アルコキシカルボニル（ｃ） Ｃ１
−５ アシルオキシ （ｄ） Ｃ３−８ シクロアルキル （ｅ） フェニルである） （３） Ｃ３−８ シクロアルキルである；Ｒ２ は（
１） メチル（２） 置換Ｃ１−１０アルキル（置換基
は：（ａ） ヒドロキシ （ｂ） Ｃ１−５ アシルオキシである）（３） Ｃ１
−５ アルコキシカルボニル（４） ヒドロキシである
；Ｒ３ は（１） 水素（２） Ｃ１−５ アルキル （３） 置換Ｃ１−５ アルキル（置換基は：（ａ）
フェニル （ｂ） ジメチルアミノ （ｃ） アセチルアミノである） （４） ２，３−ジヒドロキシプロピルである；ａ，ｂ
，ｃ及びｄは各々単結合を表すか又はａ，ｂ，ｃ及びｄ
のうち１つは二重結合を表すか又はａ及びｃ双方もしく
はｂ及びｄ双方は二重結合を表すが、但しａが二重結合
である場合にＲ２ はメチル、置換Ｃ１−１０アルキル
又はＣ１−５アルコキシカルボニルである〕又はその薬
学上許容される塩である、請求項１記載の方法。 - 【請求項９】 Ｒ１ はＣ１−１０アルキルである；
Ｒ２ はメチル又はヒドロキシである、請求項８記載の
方法。 - 【請求項１０】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
が： （１） ７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−
（２，２−ジメチルブチリルオキシ）ナフタレニル−１
（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン
酸； （２） ７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル−８（Ｓ）−
（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタレニル−１
（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキシヘプタン
酸； （３） ７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ）−メチル−６（Ｒ）−ヒドロキシ−
８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタ
レニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキ
シヘプタン酸；及び （４） ７−〔１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキ
サヒドロ−２（Ｓ）−メチル−６（Ｓ）−ヒドロキシ−
８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メチルブチリルオキシ）ナフタ
レニル−１（Ｓ）〕−３（Ｒ），５（Ｒ）−ジヒドロキ
シヘプタン酸；からなる群より選択される、請求項９記
載の方法。 - 【請求項１１】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
が： （１） ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２（Ｓ）−メ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル
−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
チル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
；及び （２） ６（Ｒ）−〔２−〔８（Ｓ）−（２，２−ジメ
チルブチリルオキシ）−２（Ｓ），６（Ｒ）−ジメチル
−１，２，６，７，８，８ａ（Ｒ）−ヘキサヒドロナフ
チル−１（Ｓ）〕エチル〕−４（Ｒ）−ヒドロキシ−３
，４，５，６−テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−オン
；からなる群より選択される、請求項９記載の方法。 - 【請求項１２】 ａ）請求項８記載の化合物から選択
されるＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤及びｂ）メト
セルＫ１５Ｍ、メトセルＥ５、メトセルＥ４Ｍ又はそれ
らの組合せから選択されるヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースからなる徐放性医薬組成物。 - 【請求項１３】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
が単位投薬量の４〜１７重量％、ヒドロキシプロピルメ
チルセルロースが１９〜４３重量％である、請求項１２
記載の組成物。 - 【請求項１４】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
が単位投薬量の約１６〜１７重量％、ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロースが約２８〜３４重量％である、請求
項１３記載の組成物。 - 【請求項１５】 ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スが： ａ）約２０〜２１重量％のメトセルＥ５及び約８〜９重
量％のメトセルＫ１５Ｍ； ｂ）約８〜９重量％のメトセルＥ５及び約２４〜２５重
量％のメトセルＫ１５Ｍ；又は ｃ）約３３〜３４重量％のメトセルＫ１５Ｍ；から選択
される、請求項１４記載の組成物。 - 【請求項１６】 約１６〜１７重量％のＨＭＧ−Ｃｏ
Ａレダクターゼ阻害剤、２８〜３４重量％のヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、４７〜５２重量％の希釈剤
、０．０１〜０．０２重量％の酸化防止剤、１．９〜２
．１重量％の結合剤及び約１重量％の滑沢剤からなる、
請求項１４記載の組成物。 - 【請求項１７】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
がロバスタチンである、請求項１５記載の組成物。 - 【請求項１８】 （ａ） 約１６〜１７重量％のロ
バスタチン、約２０〜２１重量％のメトセルＥ５及び約
８〜９重量％のメトセルＫ１５Ｍ； （ｂ） 約１６〜１７重量％のロバスタチン、約８〜９
重量％のメトセルＥ５及び約２４〜２５重量％のメトセ
ルＫ１５Ｍ；又は （ｃ） 約１６〜１７重量％のロバスタチン及び約３３
〜３４重量％のメトセルＫ１５Ｍ；から選択される、請
求項１７記載の組成物。 - 【請求項１９】 約１６〜１７重量％のロバスタチン
、４７〜４８重量％のラクトース、４．０〜４．２重量
％のアビセルＰＨ１０１、０．０１０〜０．０２０重量
％のブチル化ヒドロキシアニソール、２０．５〜２０．
７重量％のメトセルＥ５、８．２〜８．４重量％のメト
セルＫ１５Ｍ、１．９〜２．１重量％のクルセルＫＦ及
び約１重量％のステアリン酸マグネシウムからなる、請
求項１８記載の徐放性医薬組成物。 - 【請求項２０】 約１６〜１７重量％のロバスタチン
、３９〜４０重量％のラクトース、８．２〜８．４重量
％のアビセルＰＨ１０１、０．０１０〜０．０２０重量
％のブチル化ヒドロキシアニソール、８．２〜８．４重
量％のメトセルＥ５、２４．７〜２４．９重量％のメト
セルＫ１５Ｍ、１．９〜２．１重量％のクルセルＫＦ及
び約１重量％のステアリン酸マグネシウムからなる、請
求項１８記載の徐放性医薬組成物。 - 【請求項２１】 約１６〜１７重量％のロバスタチン
、３１〜３２重量％のラクトース、１６．４〜１６．６
重量％のアビセルＰＨ１０１、０．０１０〜０．０２０
重量％のブチル化ヒドロキシアニソール、３３〜３４重
量％のメトセルＫ１５Ｍ、１．９〜２．１重量％のクル
セルＫＦ及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムか
らなる、請求項１８記載の徐放性医薬組成物。 - 【請求項２２】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
が単位投薬量の約４〜１２重量％、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースが約１９〜４３重量％である、請求項
１３記載の組成物。 - 【請求項２３】 ヒドロキシプロピルメチルセルロー
スが： （ａ） 約３８〜４０重量％のメトセルＫ１５Ｍ；（ｂ
） 約１９〜２０重量％のメトセルＥ４Ｍ；（ｃ） 約
４２〜４３重量％のメトセルＫ１５Ｍ；から選択される
、請求項２２記載の組成物。 - 【請求項２４】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害剤
がシンバスタチンである、請求項２３記載の組成物。 - 【請求項２５】 （ａ） 約４〜５重量％のシンバス
タチン及び約１９〜２０重量％のメトセルＥ４Ｍ；（ｂ
） 約４〜５重量％のシンバスタチン及び３８〜４０重
量％のメトセルＫ１５Ｍ； （ｃ） 約１１〜１２重量％のシンバスタチン及び約１
９〜２０重量％のメトセルＥ４Ｍ； （ｄ） 約１１〜１２重量％のシンバスタチン及び４２
〜４３重量％のメトセルＫ１５Ｍ； （ｅ） 約７〜８重量％のシンバスタチン及び３９〜４
０重量％のメトセルＫ１５Ｍ；又は （ｆ） 約７〜８重量％のシンバスタチン及び１９〜２
０重量％のメトセルＥ４Ｍ；から選択される、請求項２
４記載の組成物。 - 【請求項２６】 約４〜１２重量％のシンバスタチン
、１９〜４３重量％のヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、３４〜６６重量％の希釈剤、３〜４．２重量％の
酸化防止剤／安定剤、約２重量％の結合剤及び約１重量
％の滑沢剤からなる、請求項２４記載の組成物。 - 【請求項２７】 約５重量％のシンバスタチン、約６
１〜６２重量％のラクトース、約５重量％のアビセルＰ
Ｈ１０１、約３〜４重量％の酸化防止剤／安定剤、約１
９〜２０重量％のメトセルＥ４Ｍ、約１．９〜２．１重
量％のクルセルＫＦ及び約１重量％のステアリン酸マグ
ネシウムからなる、請求項２４記載の徐放性医薬組成物
。 - 【請求項２８】 約５重量％のシンバスタチン、約４
２〜４３重量％のラクトース、約５重量％のアビセルＰ
Ｈ１０１、約３〜４重量％の酸化防止剤／安定剤、約３
８〜４０重量％のメトセルＫ１５Ｍ、約１．９〜２．１
重量％のクルセルＬＦ及び約１重量％のステアリン酸マ
グネシウムからなる、請求項２４記載の徐放性医薬組成
物。 - 【請求項２９】 約１１〜１２重量％のシンバスタチ
ン、約５３〜５５重量％のラクトース、約５〜６重量％
のアビセルＰＨ１０１、約４〜５重量％の酸化防止剤／
安定剤、約１９〜２０重量％のメトセルＥ４Ｍ、約１．
９〜２．１重量％のクルセルＬＦ及び約１重量％のステ
アリン酸マグネシウムからなる、請求項２４記載の徐放
性医薬組成物。 - 【請求項３０】 約１１〜１２重量％のシンバスタチ
ン、約２８〜３０重量％のラクトース、約５〜６重量％
のアビセルＰＨ１０１、約４〜５重量％の酸化防止剤／
安定剤、約４２〜４３重量％のメトセルＫ１５Ｍ、約１
．９〜２．１重量％のクルセルＬＦ及び約１重量％のス
テアリン酸マグネシウムからなる、請求項２４記載の徐
放性医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| JP2006298945A (ja) * | 1998-10-14 | 2006-11-02 | Novartis Ag | 徐放性医薬組成物および薬学的活性剤の放出の方法 |
| JP2005538097A (ja) * | 2002-07-25 | 2005-12-15 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | Ｈｍｇ−ｃｏａレダクターゼインヒビターを含む組成物 |
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