MXPA05002095A - Formulaciones farmaceuticas de pravastatina y metodos de su uso. - Google Patents

Abstract

La presente invencion se relaciona con formulaciones que comprenden una cantidad terapeuticamente efectiva de prevastatina, o una sal farmaceuticamente aceptable de la misma. Las formulaciones estan disenadas para prevenir la inactivacion de la prevastatina en el estomago, limitar la exposicion sistemica del cuerpo a la prevastatina y maximizar la absorcion hepatica especifica del farmaco. Las formulaciones de la presente invencion son particularmente utiles para tratar y prevenir las condiciones que se benefician al disminuir los niveles de lipidos y/o colesterol en el cuerpo.

Description

FORMULACIONES FARMACÉUTICAS DE PRAVASTATINA Y MÉTODOS DE SU USO SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reclama el beneficio de prioridad de la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. 60/407,269, presentada en Septiembre 3, 2002, la descripción total de la cual se incorpora aquí ahora. También la solicitud se relaciona con la Solicitud Provisional de los Estados Unidos No. de Serie 60/347,775, presentada en Enero 11, 2002, la descripción total de la cual se incorpora aquí.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La pravastatina es un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, que disminuye los niveles de lipidos en la sangre, reduciendo la biosintesis del colesterol en el hígado. Es un inhibidor competitivo de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-co-enzima ? (HMG-CoA) reductasa, que cataliza la conversión de la HMG-CoA al mevalonato, un paso inicial que limita la velocidad en la biosintesis del colesterol. La pravastatina (vendida como Pravachol®) está comercialmente disponible para la administración oral en tabletas de 10 mg, 20 mg, 40 mg y 80 mg. Se prescribe generalmente para disminuir los niveles de colesterol y de lipidos en la sangre. Se ha encontrado que el fármaco es útil para prevenir los eventos coronarios en los pacientes hipercolesterolémicos , que no tienen una enfermedad arterial coronaria; y como un preventivo secundario de los eventos cardiovasculares coronarios en los pacientes hipercolesterolémicos que tienen una enfermedad arterial coronaria. El fármaco se utiliza también como una terapia complementaria (a las restricciones dietarias y el ejercicio suplementarios) para reducir los niveles elevados de C-Total, LDL-C, Apo B y TG, y para incrementar los niveles de HDL-C en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mezclada (Fredrickson Tipo Illa y Ilb) , niveles elevados de triglicéridos en suero (Fredrickson Tipo IV) , y disbetalipoproteinemia primaria (Fredrickson Tipo III), en pacientes que no responden de manera adecuada a las restricciones dietarias. La pravastatina sódica se administra típicamente de manera oral en su forma activa. En los estudios de farmacología clínica en el hombre, la pravastatina se absorbe rápidamente, con niveles máximos en plasma del compuesto original alcanzados de 1 a 1.5 horas después de la ingestión. Basándose en la recuperación urinaria del fármaco radiomarcado, el promedio de la absorción oral de la pravastatina es del 34% y la biodisponibilidad absoluta es del 17%. Inserto del Paquete de Pravachol. Mientras que la presencia de alimento en el tracto gastrointestinal reduce la biodisponibilidad sistémica, los efectos que disminuyen los lipidos del fármaco, son similares cuando se toman con, o 1 hora antes de. las comidas. Inserto del Paquete de Pravachol . La pravastatina experimenta una extensa extracción de una primera pasada en el hígado (proporción de extracción de 0.66), que es su sitio primario de acción, y el sitio primario de la síntesis del colesterol y de la eliminación de LDL-C. Los estudios in vitro han demostrado que la pravastatina se transporta fácilmente en los hepatocitos, con sustancialmente menos captación en otras células. En vista del extenso metabolismo hepático de una primera pasada de la pravastatina, los niveles en plasma pueden no necesariamente correlacionarse perfectamente con la eficacia para disminuir los lipidos. Las concentraciones en plasma de la pravastatina (observadas como: área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) , punto máximo (Cmax) y mínimo en estado estacionario (Cmin) ) , son directamente proporcionales a la dosis administrada. La biodisponibilidad sistémica de la pravastatina administrada después de una dosis a la hora de acostarse (PM) disminuyó 60%, en comparación con la biodisponibilidad después de la dosis de la mañana (AM) .

A pesar de esta disminución en la biodisponibilidad sistémica, la eficacia de la pravastatina administrada en la tarde, fue marginalmente más efectiva que la eficacia de la dosis de la mañana. Este hallazgo sugiere que hay una extracción hepática mayor del fármaco cuando se administra en la tarde. La pravastatina, como otros inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tiene una biodisponibilidad variable. El coeficiente de variación, basado en la variabilidad entre sujetos, fue del 50% al 60% de la AUC. Aproximadamente 20% de una dosis oral radiomarcada se excreta en la orina y 70% en las heces. Después de la administración intravenosa de pravastatina radiomarcada a voluntarios sanos normales, aproximadamente 47% de la eliminación corporal total fue vía excreción renal y 53% mediante rutas no renales, es decir, excreción biliar y biotransformación. Puesto que son rutas de eliminación dobles, existe el potencial tanto para la excreción compensatoria mediante la ruta alterna, asi como para la acumulación del fármaco y/o los metabolitos en pacientes con insuficiencia renal o hepática. Las trayectorias de biotransformación dilucidadas para la pravastatina incluyen: (a) isomerización a la 6-epi pravastatina y al 3a-hidroxiisómero de la pravastatina (SQ 31,906), (b) hidroxilación del anillo enzimático a SQ 31,945, (c) oxidación ?-l de la cadena lateral del éster, (d) oxidación ß de la cadena lateral de carboxi, (e) oxidación del anillo, seguida por la aromatización, (f) oxidación de un grupo hidroxilo a un grupo ceto, y (g) conjugación. El producto de degradación principal es el metabolito 3a-hidroxi isomérico, que tiene de una décima a una cuarentava parte de la actividad inhibidora de la HMG-CoA reductasa del compuesto original. La pravastatina se absorbe del intestino mediante un mecanismo mediado por un portador. La absorción no es uniforme a través del tracto intestinal; se piensa que ocurre en el intestino delgado, pero la absorción es baja en el intestino delgado distal (íleo) y el colon (Lennernas & Fager, 1997) . La captación de pravastatina en el intestino tiene lugar mediante un mecanismo aparentemente saturable en la presencia de un gradiente de protones; y la captación se inhibe por los ácidos monocarboxilicos (Tamai et al. 1995) . Después de la absorción a través del intestino, la pravastatina es captada en el hígado por un mecanismo de transporte activo, que exhibe una alta proporción de extracción hepática (0.66) (Quion & Jones, 1994) o una proporción de extracción hepática razonablemente alta (0.45) (Lennernas & Pager. 1997), que se refiere a la proporción del fármaco que se extrae por el hígado. Esta captación de pravastatina en los hepatocitos puede estar mediada por un transportador de aniones multiespecífico (Yamazaki et at, 1993) , que se cree que es 0???2 (Hsiang et at, 1999) , y parece ser saturable (Nakai et al, 2001) . La pravastatina que no se absorbe por el sistema hepático es suministrada sistémicamente al resto del cuerpo y puede detectarse en el plasma sanguíneo. La pravastatina sistémica puede causar efectos no deseados en los tejidos no hepáticos. Por ejemplo, uno de los efectos adversos más significativos de los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, tales como la pravastatina, es la necrosis muscular, que se manifiesta como mialgia, debilidad de los miembros, elevación de la creatinina cinasa en el suero, y mioglobinuria (Rabdomilosis (Hunninghake, 1992) . Se ha observado miopatía severa en pacientes tratados con pravastatina (Schatke et al, 1992) . La pravastatina es un compuesto hidrofílico relativamente polar. La Figura 2 ilustra el destino de la pravastatina en el cuerpo. El fármaco muestra una estabilidad deficiente en condiciones ácidas, tales como el medio del estómago. Si se deja desprotegida, la pravastatina experimenta una conversión no enzimática en el estómago a un metabolito relativamente inactivo (Triscari et at, 1995) .

Pueden utilizarse recubrimientos entéricos para proteger el fármaco del medio ácido del estómago. Sin embargo, tales recubrimientos son con frecuencia ácidos. Como resultado, la pravastatina puede volverse menos activa por un recubrimiento ácido, reduciendo la eficacia general del tratamiento. Los recubrimientos entéricos pueden combinarse con excipientes que tengan un pH básico. Sin embargo, tales excipientes básicos evitan la absorción intestinal óptima, que ocurre a un pH ligeramente ácido de aproximadamente 5 en el intestino. Para compensar la absorción ineficiente que ocurre con los excipientes básicos, deben proporcionarse concentraciones más altas en cada dosis. En consecuencia, cada dosis es más cara y una porción significativa del ingrediente activo nunca llega al sitio de acción en el hígado. Así, existe la necesidad en la técnica, de nuevas formulaciones de pravastatina que sobrevivan al medio ácido del estómago, mientras que permitan una absorción más óptima en el intestino y a continuación en el hígado. La pravastatina inhibe la HMG-CoA reductasa, que es responsable de la conversión de la HMG-CoA en el mevalonato. La pravastatina interfiere con la síntesis del colesterol inhibiendo la formación del mevalonato, un precursor del colesterol. Sin embargo, el mevalonato es también un precursor de la ubiquinona (Coenzima Q) , un componente esencial de la cadena de transporte de electrones en la mitocondria (Goldstein & Brown, 1990) . La Figura 1 ilustra la biosintesis del colesterol y la ubiquinona. Asi, la pravastatina no sólo interfiere con la biosintesis del colesterol, sino también con otras trayectorias metabólicas que requieren el mevalonato. Asi, en los tejidos no hepáticos, la pravastatina puede ejercer efectos indeseados en trayectorias metabólicas importantes. Se cree que la miopatia mediada por la pravastatina resulta del empobrecimiento de los niveles de ubiquinona (coenzima Q) en el tejido muscular. Nuevamente, existe la necesidad en la técnica de formulaciones de pravastatina que limiten la exposición sistémica del cuerpo a la pravastatina, y maximicen la absorción hepática especifica del fármaco, incrementando asi la eficacia de los tratamientos con pravastatina y reduciendo los efectos laterales indeseados .

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra, la biosintesis del colesterol y la ubiquinona. La Figura 2 ilustra la farmacocinética de la pravastatina.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LAS MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN Como se utiliza aquí, la frase formulación o forma de dosificación de "liberación modificada", incluye una preparación farmacéutica que logra una liberación deseada del fármaco de la formulación. Por ejemplo, una formulación de liberación modificada puede extender la influencia o el efecto de una dosis terapéuticamente efectiva de un compuesto activo en un paciente. Tales formulaciones se refieren en la presente como formulaciones de liberación extendida. Además de mantener los niveles terapéuticos del compuesto activo, una formulación de liberación modificada también puede estar diseñada para retardar la liberación del compuesto activo durante un periodo especificado. Tales compuestos se refieren en la presente como formulaciones o formas de dosificación de "inicio retardado". Aún más, las formulaciones de liberación modificada pueden exhibir propiedades de ambas formulaciones de liberación retardada y extendida, y asi, se refieren como formulaciones de inicio retardado, de liberación extendida. Como se utiliza aqui, el término "pravastatina" incluye la pravastatina y cualesquier sales farmacéuticamente aceptables de la misma. Como se utiliza aqui, el término "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye ingredientes que son compatibles con los otros ingredientes en una formulación farmacéutica, en particular los ingredientes activos, y no dañinos para el paciente, cuando se administran en cantidades aceptables . Como se utiliza aquí, el término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales que son toleradas fisiológicamente por un paciente. Tales sales se preparan típicamente de un ácido inorgánico y/u orgánico. Los ejemplos de ácidos inorgánicos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, ácidos clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, nítrico, sulfúrico y fosfórico. Los ácidos orgánicos pueden ser ácidos alifáticos, carboxílicos aromáticos y/o sulfónicos. Los ácidos orgánicos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, fórmico, acético, pfopiónico, succínico, alcanforsulfónico, cítrico, fumárico, glucónico, láctico, málico, múcico, tartárico, para-toluensulfónico, glicólico, glucurónico, maleico, furoico, glutámico, benzoico, antranílico, salicílico, fenilacético, mandélico, pamoico, metansulfónico, etansulfónico, pantoténico, bencensulfónico (besilato) , esteárico, sulfanílico, algínico, galacturónico y lo similar . Los ácidos dicarboxílicos incluyen, de manera no exclusiva, los ácidos 2-etandioico (oxálico) , 3- propandioico (malónico) , 4-butandioico (succínico), 5-pentandioico (glutárico) , 6-hexandioico (adipico) , cis-butendioico (maleico) , trans-butendioico (fumárico) , 2,3-dihidroxibutandioico (tartárico), 2-hidroxi-l, 2, 3-propancarboxilico (cítrico) , pimélico, subérico, azelaico y sebásico . Los ácidos monocarboxílicos incluyen, de manera no exclusiva, los ácidos metanoico (fórmico) , etanoico (acético) , propanoico (propiónico) , butanoico (butírico) , pentanoico (valérico) , hexanoico (caproico) , heptanoico (enántico) , 1-hidroxipropanoico (láctico) , 3-bencil-2-propenoico (cinámico) y 2-oxopropanoico (pirúvico) . Como se utiliza aquí, la frase "cantidad terapéuticamente efectiva", incluye la cantidad de pravastatina (o la sal farmacéuticamente aceptable de la misma), que sola y/o en combinación con otros fármacos, proporciona un beneficio en la prevención, tratamiento y/o manejo de una o más condiciones o enfermedades que están asociadas con altos niveles de colesterol y/o de lipidos, o puede de otra manera beneficiarse de una disminución en los niveles de lipidos o los niveles de colesterol en la sangre. Tales condiciones o enfermedades incluyen, de manera no exclusiva, hipercolesterolemia, hiperlipidemia, infarto al miocardio, apoplejía, isquemia, aterosclerosis coronaria, muerte coronaria y/o mortalidad cardiovascular.

En una modalidad, una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina es la cantidad requerida para inhibir o reducir la actividad de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa hepática. La una o más enfermedades que pueden tratarse, manejarse y/o prevenirse por las formulaciones y/o métodos de la presente invención también incluyen enfermedad cardiovascular que no es secundaria a la hipercolesterolemia . La presente invención se relaciona con composiciones que comprenden una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina, o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, y métodos de su uso. Las composiciones pueden diseñarse para reducir al mínimo la liberación de pravastatina en el estómago, para evitar su conversión a los metabolitos inactivos antes de la absorción. Así, cuando se administran a , un paciente, las composiciones de la presente invención pueden retardar la liberación de cantidades sustanciales de pravastatina hasta que la composición ha pasado el estómago y va hacia el intestino. Las composiciones de la presente invención también pueden diseñarse para incrementar y/u optimizar la absorción hepática específica de la pravastatina desde el intestino, limitando así la exposición sistémica del cuerpo a la pravastatina y reduciendo al menos un efecto lateral indeseado que resulte de tal exposición, por ejemplo, cuando se administra una formulación convencional de pravastatina . Esto se logra suministrando la pravastatina al hígado en una manera que es suficiente para proporcionar un efecto que disminuye el colesterol para el sujeto que recibe el fármaco, sin inhibir la síntesis sistémica de la ubiquinona. En particular, la liberación de pravastatina de las composiciones está dirigida al intestino delgado superior (el sitio principal de absorción) , a una velocidad diseñada para evitar la saturación del aparato de absorción intestinal. Las composiciones inventivas también pueden lograr una velocidad más lenta de absorción que las formulaciones convencionales, lo cual mejora el suministro al hígado, de manera que la velocidad de suministro es más consistente con la velocidad de captación en los hepatocitos. Esto puede maximizar la captación de pravastatina y reducir al mínimo la extracción posterior por el hígado, proporcionando un efecto de dosis suplementaria. Esto puede reducir de manera significativa la cantidad de pravastatina desviada a la circulación sistémica. Aunque no .se desea apegarse a ninguna teoría particular, las composiciones de la presente invención pueden evitar el desarrollo de la miopatía asociada con el empobrecimiento indeseable de la ubiquinona en los tejidos periféricos. La optimización de la absorción hepática, también permite utilizar menos pravastatina en las composiciones de la presente invención, con relación a las cantidades requeridas en las formas convencionales del fármaco. Debido al suministro más eficiente de pravastatina alcanzado por las presentes composiciones, es posible disminuir la cantidad de pravastatina incluida por aproximadamente 10 a aproximadamente 90%, aproximadamente 10 a aproximadamente 80%, aproximadamente 10 a aproximadamente 70%, aproximadamente 20 a aproximadamente 70%, aproximadamente 20 a aproximadamente 60%, o aproximadamente 25 a aproximadamente 50%, con relación a la formulación convencional del fármaco. En una modalidad, la cantidad de pravastatina en la composición de la presente invención, puede reducirse por aproximadamente 25%, con relación a una dosis de PRAVACHOL®. La presente invención también proporciona ventajas en que pueden utilizarse dosis equivalentes o más altas, con mejor eficacia y/o menos efectos laterales observados. Por ejemplo, las formulaciones de pravastatina de la presente invención pueden incluir, por ejemplo, del 100% al 200% de la cantidad de pravastatina en las formulaciones convencionales. Sin embargo, incluso con estas dosis más altas, las formulaciones de la presente invención logran una mejor eficacia y menos efectos laterales . Las composiciones de la presente invención son adecuadas para tratar y/o prevenir condiciones o enfermedades que se benefician por la disminución de los niveles de lipidos y/o colesterol en el cuerpo. Tales condiciones incluye aquéllas que se tratan y/o previenen típicamente con las composiciones convencionales de pravastatina, tales como eventos coronarios en pacientes hipercolesterolémicos que carecen de enfermedad cardiaca coronaria clínicamente evidente; y eventos coronarios en paciente's hipercolesterolémicos que exhiben enfermedad arterial coronaria clínicamente evidente. Las presentes composiciones también pueden utilizarse como una terapia complementaria (a las restricciones dietarias y el ejercicio), para reducir los niveles elevados de colesterol (C-Total) , lipoproteína de baja densidad-colesterol (LDL-C) , apolipoproteína B (Apo B) , y triglicérido (TG) , y para incrementar los niveles de lipoproteína de alta densidad-colesterol (HDL-C) en sujetos con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mezclada (Fredrickson Tipo lia y Ilb) , niveles elevados de triglicéridos en suero (Fredrickson Tipo IV), y disbetalipoproteinemia primaria (Fredrickson Tipo III), en pacientes que no responden de manera adecuada a las restricciones dietarias. Las presentes composiciones y métodos pueden utilizarse también para tratar, manejar y/o prevenir una o más enfermedades cardiovasculares que no son secundarias a la hipercolesterolemia . Las composiciones de la presente invención pueden formularse en una forma de dosificación que modifique la liberación de pravastatina . Los ejemplos de formulaciones de liberación modificada adecuadas, que pueden utilizarse de acuerdo con la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, sistemas de matriz, bombas osmóticas y formas de dosificación controladas por membrana. Estas formulaciones de la presente invención' pueden comprender pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas, se discuten anteriormente. Cada uno de estos · tipos de formas de dosificación se describe brevemente a continuación. Una discusión más detallada de tales formas también puede encontrarse en, por ejemplo, The Handbook of Pharmaceutícal Controlled Reléase Technology, D. L. Wise (ed. ) , Marcel Dekker, Inc., New York (2000); y también en Treatise on Controlled Drug Delivery: Fundamentáis, Optimization, and Applications, A Kydoneius (ed. ) , Marcel Dekker, Inc., New York, (1992) , el contenido relevante de cada una de las cuales se incorpora aquí como referencia para este propósito.

Formas de Dosificación Basadas en Matriz En algunas modalidades, las formulaciones de liberación modificadas de la presente invención se proporcionan como formas de dosificación basadas en matriz. Las formulaciones de matriz de acuerdo con la invención pueden incluir polímeros hidrofílicos, por ejemplo, solubles en agua y/o hidrofóbicos, por ejemplo, insolubles en agua. Las formulaciones de matriz de la presente invención pueden prepararse opcionalmente con recubrimientos funcionales, que pueden ser entéricos, por ejemplo, exhibir una solubilidad dependiente del pH, o no entéricos, por ejemplo, - exhibir una solubilidad independiente del pH. Las formulaciones de matriz de la presente invención pueden prepararse utilizando, por ejemplo, compresión directa o granulación en húmedo. Un recubrimiento funcional, como se indicó anteriormente, puede aplicarse a continuación de acuerdo con la invención. Además, puede aplicarse una barrera o recubrimiento sellador sobre un núcleo de la tableta de matriz antes de la aplicación de un recubrimiento funcional. La barrera o recubrimiento sellador puede servir para el propósito de separar un ingrediente activo de un recubrimiento funcional, que puede interactuar con el ingrediente activo, o puede evitar que la humedad entre en contacto con el ingrediente activo. Los detalles de las barreras y los selladores , se proporcionan a continuación. En una forma de dosificación basada en matriz de acuerdo con la presente invención, la pravastatina y el excipiente farmacéuticamente aceptable opcional se dispersan dentro de una matriz polimérica, que comprende típicamente uno o más polímeros solubles en agua y/o uno o más polímeros insolubles en agua. El fármaco puede librarse de la forma de dosificación mediante difusión y/o erosión. Tales sistemas de matriz se describen con detalle por Wise y Kydonieus, supra. Los polímeros solubles en agua incluyen, de manera no exclusiva, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilirtetil celulosa o polietilenglicol y/o mezclas de los mismos. Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, de manera no exclusiva, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, triacetato de celulosa, poli (metacrilato de metilo), poli (metacrilato de etilo), poli (metacrilato de butilo) , poli (metacrilato de isobutilo) y poli (metacrilato de hexilo),' poli (metacrilato de isodecilo) , poli (metacrilato de laurilo) , poli (metacrilato de fenilo) , poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo) , poli (acrilato de isobutilo) , poli (acrilato de octadecilo) , poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), poli (éter vinil isobutilico) , poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo) o poliuretano y/o mezclas de los mismos. Los excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, de manera no exclusiva, portadores, tales como citrato de sodio y fosfato dicálcico; rellenos o extensores, tales como estearatos, sílices, yeso, almidones, lactosa, sucrosa, glucosa, manitol, talco y ácido silícico; aglutinantes, tales como hidroxipropil metilcelulosa, hidroximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sucrosa y acacia; humectantes, tales como glicerol; agentes desintegrantes, tales como agar, carbonato de calcio, almidón de papa y tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos, EXPLOTAB™, crospovidona y carbonato de sodio; agentes que retardan la solución, tales como parafina; aceleradores de la absorción, tales como compuestos cuaternarios de amonio: agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; absorbentes, tales como caolín y arcilla de bentonita; lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles del suelo y sulfato de laurilo sódico; estabilizantes, tales como ácido fumárico; agentes colorantes: agentes amortiguantes; agentes de dispersión; conservadores; ácidos orgánicos y bases orgánicas. Los excipientes mencionados anteriormente se dan como ejemplos únicamente y no pretenden incluir todas las selecciones posibles. Además, muchos excipientes pueden tener más de una función o papel, o estar clasificados en más de un grupo; las clasificaciones son descriptivas únicamente, y no pretenden limitar ningún uso de un excipiente particular. En una modalidad, una forma de dosificación basada en matriz, comprende pravastatina; un relleno, tal como almidón, lactosa o celulosa microcristalina (AVICEL™) un aglutinante/polímero de liberación controlada, tal como hidroxipropil metilcelulosa o polivinil pirrolidona; un desintegrante, tal como EXPLOTAB™, crospovidona o almidón; un lubricante, tal como estearato de magnesio o ácido esteárico; un tensoactivo, tal como sulfato de laurilo sódico o polisorbatos ; y un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal (AEROSIL™) o talco. Las cantidades y tipos de polímeros, y la proporción de polímeros solubles en agua a polímeros insolubles en agua en las formulaciones inventivas, se seleccionan generalmente para alcanzar un perfil de liberación deseado de pravastatina, como se describe a continuación. Por ejemplo, al incrementar la cantidad de polímero insoluole en agua con relación a la cantidad de polímero soluble en agua, la liberación del fármaco puede retardarse o hacerse más lenta. Esto es debido en parte, a una impermeabilidad incrementada de la matriz polimérica, y en algunos casos, a una velocidad disminuida de erosión durante el tránsito a través del tracto GI .

Formas de Dosificación de Bomba Osmótica En otra modalidad, las formulaciones de liberación modificada de la presente invención, se proporcionan como formas de dosificación con bomba osmótica. En una forma de dosificación con bomba osmótica, un núcleo que contiene la pravastatina y opcionalmente uno o más excipientes osmóticos, se encierran típicamente por una membrana semipermeable que tiene al menos un orificio. La membrana semipermeable es generalmente permeable al agua, pero impermeable al fármaco. Cuando el sistema se expone a los fluidos corporales, el agua penetra a través de la membrana semipermeable hacia el núcleo que contiene el fármaco, y los excipientes osmóticos opcionales. La presión osmótica se incrementa dentro de la forma de dosificación. En consecuencia, el fármaco se libera a través del orificio en un intento por igualar la presión osmótica a través de la membrana semipermeable.

En las bombas más complejas, la forma de dosificación puede contener dos compartimientos internos en el núcleo.' El primer compartimiento contiene el fármaco y el segundo compartimiento puede contener un polímero, el cual se hincha en contacto con el fluido acuoso. Después de la ingestión, este polímero se hincha en el compartimiento que contiene el fármaco, disminuyendo el volumen ocupado por el fármaco, suministrando por lo tanto el fármaco desde el dispositivo a una velocidad controlada durante un periodo de tiempo extendido. Tales formas de dosificación se utilizan con frecuencia cuando se desea un perfil de liberación del orden de cero. Las bombas osmóticas son bien conocidas en la técnica. Por ejemplo, las Patentes de los Estados Unidos Nos. 4, 088, 864, 4,200, 098 y 5,573,776, cada una de las cuales se incorpora aqui como referencia para este propósito, describen bombas osmóticas y los métodos de su fabricación. Las bombas osmóticas útiles de acuerdo con la presente invención, pueden formarse comprimiendo una tableta de un fármaco osmóticamente activo, o un fármaco osmóticamente inactivo en combinación con un agente osmóticamente activo y a continuación recubrimiento la tableta con una membrana semipermeable, que es permeable a un fluido basado en agua exterior, pero impermeable al fármaco y/o agente osmótico.

Uno o más orificios de suministro pueden perforarse a través de la pared de la membrana semipermeable. De manera alterna, uno o más orificios en la pared pueden formarse incorporando en la pared, materiales lixiviables que forman poros . En operación, el fluido basado en agua exterior se absorbe a través de la pared de la membrana semipermeable y entra en contacto con el fármaco para formar una solución o suspensión del fármaco. La solución o suspensión del fármaco se bombea a continuación a través del orificio conforme el fluido fresco se absorbe a través de la membrana semipermeable. Los materiales típicos para la membrana semipermeable incluyen polímeros semipermeables conocidos en la técnica por ser útiles en las membranas de osmosis y osmosis inversa, tales como acilato de celulosa, diacilato de celulosa, triacilato de celulosa, acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa, acetato de agar, triacetato de amilosa, acetato de beta glucano, dimetil acetato de acetaldehído, etil carbamato de acetato de celulosa, poliamidas, poliuretanos, poliestirenos sulfonados, ftalato de acetato de celulosa, metil carbamato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, dimetil aminoacetato de acetato de celulosa, etil carbamato de acetato de celulosa, cloracetato de acetato de celulosa, dipalmitato de celulosa, dioctanoato de celulosa, dicaprilato de celulosa, dipentanlato de celulosa, valeriato de acetato de celulosa, succinato de acetato de celulosa, succinato de propionato de celulosa, metil celulosa, p-toluen sulfonato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, derivados de poliestireno ligeramente reticulados, poli ( sulfonato de estireno sódico) reticulado, poli (cloruro de vinilbenciltrimetil amonio), acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa y/o mezclas de los mismos. Los agentes osmóticos que pueden utilizarse en la bomba, son típicamente solubles en el fluido que entra en el dispositivo después de la administración, resultando en un gradiente de presión osmótica a través de la pared semipermeable contra el fluido exterior. Los agentes osmóticos adecuados incluyen, de manera no exclusiva, sulfato de magnesio, sulfato de calcio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, cloruro de litio, sulfato de potasio, carbonato de sodio, sulfito de sodio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfato de sodio, d-manitol, urea, sorbitol, inositol, rafinosa, sucrosa, glucosa, polímeros hidrofílicos, tales como polímeros de celulosa y/o mezclas de los mismos. Como se discutió anteriormente, la forma de dosificación con bomba osmótica puede contener un segundo compartimiento que contiene un polímero que se hincha. Los polímeros que se hinchan adecuados, interactúan típicamente con agua y/o fluidos biológicos acuosos, que causan que se hinchen o expandan a un estado de equilibrio. Los polímeros aceptables exhiben la capacidad de hincharse en agua y/o fluidos biológicos acuosos, reteniendo una porción significativa de tales fluidos absorbidos dentro de u estructura polimérica, para incrementar la presión hidrostática dentro de la forma de dosificación. Los polímeros pueden hincharse o expandirse a un grado muy alto, usualmente exhibiendo un incremento de volumen de 2 a 50 veces. Los polímeros pueden ser no reticulados o reticulados . En una modalidad, los polímeros que se hinchan son polímeros hidrofílicos . Los polímeros adecuados incluyen, de manera no exclusiva, poli (metacrilato de hidroxi alquilo), que tiene un peso molecular de 30,000 a 5,000,000; kappa-carragenina y; polivinilpirrolidona, que tiene un peso molecular de 10,000 a 360,000; hidrogeles aniónicos y catiónicos; complejos polielectrolíticos; poli (alcohol vinílico) que tiene bajas cantidades de acetato, reticulado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído, y que tienen un grado de polimerización de 200 a 30,000; una mezcla que incluye metil celulosa, agar reticulado y carboximetil celulosa; un copolímero insoluble en agua, que se hincha en agua formando una dispersión de anhídrido maleico finamente dividido con estireno, etileno, propileno, butileno o isobutileno; polímeros que se hinchan en agua de N-vinil lactamas y/o mezclas de cualquiera de lo anterior. El término "orificio", como se utiliza aquí, comprende medios y métodos adecuados para liberar el fármaco de la forma de dosificación. La expresión incluye una o más aberturas u orificios que se han taladrado a través de la membrana semipermeable mediante procedimientos mecánicos. De manera alterna, un orificio puede formarse incorporando un elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina, en la membrana semipermeable. En tales casos, los poros de la membrana semipermeable forman un "pasaje" para el paso del fármaco. Tales formulaciones de "pasajes", se describen, por ejemplo, en las Patentes de los Estados Unidos Nos. 3,845,770 y 3,916,899, las descripciones relevantes de las cuales se incorporan aquí como referencia para este propósito. Las bombas osmóticas útiles de acuerdo con esta invención pueden fabricarse mediante técnicas conocidas en el campo. Por ejemplo, el fármaco y otros ingredientes pueden molerse juntos y prensarse en un sólido que tiene las dimensiones deseadas (por ejemplo, que corresponden al primer compartimiento) . El polímero que se hincha se forma a continuación, se coloca en contacto con el fármaco, y ambos son rodeados con el agente semipermeable. Si se desea, el componente del fármaco y el componente del polímero pueden prensarse juntos antes de aplicar la membrana semipermeable. La membrana semipermeable puede aplicarse mediante cualquier método adecuado, por ejemplo, mediante moldeo, rociado o inmersión.

Formas de Dosificación Controladas por Membrana Las formulaciones de liberación modificada de la presente invención pueden también proporcionarse como formulaciones controladas "por membrana. Las formulaciones controladas por membrana de la presente invención pueden hacerse preparando un núcleo de liberación rápida, que puede ser del tipo monolítico (por ejemplo, tableta), o de múltiples unidades (por ejemplo, gránulo) , y recubriendo el núcleo con una membrana. El núcleo controlado por membrana puede a continuación, recubrirse adicionalmente con un recubrimiento funcional. Entre el núcleo controlado por membrana y el recubrimiento funcional, puede aplicarse una barrera o sellador. Los detalles de las formas de dosificación controladas por membrana se proporcionan a continuación . En una modalidad, la pravastatina se proporciona en una formulación controlada por membrana multiparticulada . La pravastatina puede formarse en un núcleo activo aplicando el fármaco a una semilla coloreada, que tiene un diámetro promedio en el intervalo de de aproximadamente 0.4 a aproximadamente 1.1 mm o de aproximadamente 0.85 a aproximadamente 1.00 mm. La pravastatina puede aplicarse con o sin excipientes adicionales en los núcleos inertes, y puede rociarse desde una solución o suspensión utilizando un recubridor de lecho fluidizado (por ejemplo, recubrimiento de urster) o un sistema de recubrimiento en artesa. De manera alterna, la pravastatina puede aplicarse como un polvo en los núcleos inertes utilizando un aglutinante para unir la pravastatina a los núcleos. Los núcleos activos también pueden formarse mediante extrusión del núcleo con plastificantes adecuados (descritos a continuación) , y cualesquier otros auxiliares de procesamiento conforme sea necesario. Las formulaciones de' liberación modificada de la presente invención comprenden al menos un material polimérico, que se aplica como un recubrimiento de membrana a los núcleos que contienen el fármaco. Los polímeros solubles en agua adecuados incluyen, de manera no exclusiva, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, metilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetil celulosa o polietilenglicol y/o mezclas de los mismos. Los polímeros insolubles en agua adecuados incluyen, de manera no exclusiva, etilcelulosa, acetato de celulosa, propionato de celulosa, propionato de acetato de celulosa, butirato de acetato de celulosa, ftalato de acetato de celulosa, triacetato de celulosa, poli (metacrilato de metilo), poli (metacrilato de etilo), poli (metacrilato de butilo),, poli (metacrilato de isobutilo) y poli (metacrilato de hexilo) , poli (metacrilato de isodecilo) , poli (metacrilato de laurilo) , poli (metacrilato de fenilo) , poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo) , poli (acrilato de isobutilo), poli (acrilato de octadecilo) , poli (etileno) , poli (etileno) de baja densidad, poli (etileno) de alta densidad, poli (óxido de etileno), poli (tereftalato de etileno), poli (éter vinil isobutilico) , poli (acetato de vinilo) , poli (cloruro de vinilo) o poliuretano y/o mezclas de los mismos. Los polímeros de EUDRAGIT™ (disponibles de Rohm Pharma) , son sustancias de laca polimérica, basadas en acrilatos y/o metacrilatos . ün polímero adecuado que es permeable libremente al ingrediente activo y al agua es el EUDRAGIT™ RL. Un polímero adecuado que es ligeramente permeable al ingrediente activo y al agua es el EUDRAGIT™ RS . Otros polímeros adecuados que son ligeramente permeables al ingrediente activo y al agua, y que exhiben una permeabilidad dependiente del pH incluyen, de manera no exclusiva, EUDRAGIT™ L, EUDRAGIT1*1 S y EUDRAGIT™ E. El EUDRAGIT™ RL y el RS son resinas acrílicas que comprenden polímeros de ésteres del ácido acrílico y metacrilico con un bajo contenido de grupos amonio cuaternarios. Los grupos amonio están presentes como sales y dan lugar a la permeabilidad de las películas de laca. El EÜDRAGIT™ RL y RS son libremente permeables (RL) y ligeramente permeables (RS) , respectivamente, de manera independiente del pH. Los polímeros se hinchan en agua y los jugos digestivos, de una manera independiente del pH. En el estado hinchado, son permeables al agua y los compuestos activos disueltos. El EÜDRAGIT™ L es un polímero aniónico sintetizado a partir del ácido metacrilico y el éster metílico del ácido metacrilico. Es insoluble en ácido y en agua pura. Se vuelve soluble en condiciones neutras a débilmente alcalinas . La permeabilidad del EÜDRAGIT™ L es dependiente del pH. Por encima de un pH de 5.0, el polímero se vuelve permeable de manera incrementada. En una modalidad que comprende una forma de dosificación controlada por membrana, el material polimérico comprende copolímeros de ácido metacrilico, copolímeros de metacrilato de amonio o una mezcla de los mismos . Los copolímeros de ácido metacrilico tales como EÜDRAGIT™ S y EÜDRAGIT™ L (Rohm Pharma) , son particularmente adecuados para utilizarse en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son polímeros gastrorresistentes y enterosolubles . Sus películas poliméricas son insolubles en agua pura y en ácido diluidos. Se disuelven a pH más altos, dependiendo de su contenido de ácido carboxílico. El EUDRAGIT™ S y el EUDRAGIT™ L pueden utilizarse como componentes solubles en el recubrimiento polimérico o en combinación en cualquier proporción. Utilizando una combinación de los polímeros, el material polimérico puede exhibir una solubilidad a un pH entre los pH a los cuales el EUDRAGIT™ L y el EUDRAGIT™ S son solubles de manera separada. El recubrimiento de la membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (es decir, mayor que el 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente una proporción menor (L menor que 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables. De manera alterna, el recubrimiento de la membrana puede comprender un material polimérico que comprende una proporción mayor (es decir, mayor que el 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros insolubles en agua farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente una proporción menor (es decir, menor que el 50% del contenido polimérico total) de uno o más polímeros solubles en agua farmacéuticamente aceptables.

Los copolimeros de metacrilato de amonio, tales como el Eudragit RS y el Eudragit RL (Rohm Pharma) , son adecuados para utilizarse en las formulaciones de liberación controlada de la presente invención. Estos polímeros son insolubles en agua pura, ácidos diluidos, soluciones amortiguadoras o fluidos digestivos durante todo el intervalo de pH fisiológico. Los polímeros se hinchan en agua y los fluidos digestivos de manera independiente del pH. En el estado hinchado, son entonces permeables al agua y a los activos disueltos. La permeabilidad de los polímeros depende de la proporción de los grupos de acrilato de etilo (EA) , metacrilato de metilo (MMA) y cloruro de metacrilato de trimetilamonioetilo (TA CI) en el polímero. Aquellos polímeros que tienen proporciones de E :MM : AMCI de 1:2:0.2 (Eudragit RL) , son más permeables que aquéllos con proporciones de 1:2:0.1 (Eudragit RS) . Los polímeros de Eudragit RL son polímeros insolubles de alta permeabilidad, los polímeros de Eudragit RS son películas insolubles de baja permeabilidad. Los copolimeros de metacrilato de amonio pueden combinarse en cualquier proporción deseada. Por ejemplo, puede utilizarse una proporción de Eudragit RS: Eudragit RL (90:10). Las proporciones pueden ajustarse además para proporcionar un retardo en la liberación del fármaco. Por ejemplo, la proporción de Eudragit RS: Eudragit RL puede ser de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 80:20, de aproximadamente 100:0 a aproximadamente 90:10, o cualquier proporción intermedia. En tales formulaciones, el polímero menos permeable, el Eudragit RS, comprendería generalmente la mayoría del material polimérico. Los copolímeros de metacrilato de amonio pueden combinarse con los copolímeros de ácido metacrílico dentro del material polimérico, con el fin de lograr el retardo deseado en la liberación del fármaco. Pueden utilizarse proporciones del copolímero de metacrilato de amonio (por ejemplo, Eudragit RS) al copolímero de ácido metacrílico en el intervalo de aproximadamente 99:1 a aproximadamente 20:80. Los dos tipos de polímero también pueden combinarse en el mismo material polimérico, o proporcionarse como recubrimientos separados que se aplican al núcleo. Además de los polímeros de Eudragit descritos anteriormente, pueden utilizarse varios otros de tales polímeros para controlar la liberación del fármaco. Estos incluyen copolímeros del éster de metacrilato (por ejemplo, Eudragit NE 30D) . La información adicional con respecto a los polímeros de Eudragit puede encontrarse en "Chemistry and Application Properties of Polymethacrylate Coating Systems", en Aqueous Polymeric Coatxngs for Pharmaceutícal Dosage Forms, ed. James cGinity, Marcel Dekker Inc., New York pp. 109-114) .

La membrana de recubrimiento puede comprender además uno o más excipientes solubles para incrementar la permeabilidad del material polimérico. De manera adecuada, el excipiente soluble se selecciona entre un polímero soluble, un tensoactivo, una sal de metal alcalino, un ácido orgánico, un azúcar y un alcohol de azúcar. Tales excipientes solubles incluyen, de manera no exclusiva, polivinil pirrolidona, polietilenglicol, cloruro de sodio, tensoactivos tales como sulfato de laurilo sódico y polisorbatos, ácidos orgánicos, tales como ácido acético, ácido adípico, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido málico, ácido succínico y ácido tartárico, azúcares tales como dextrosa, fructosa, glucosa, lactosa y sucrosa, alcoholes de. azúcar, tales como lactitol, maltitol, manitol, sorbitol y xilitol, goma xantana, dextrinas y maltodextrinas . En algunas modalidades, puede utilizarse polivinil · pirrolidona, manitol y/o polietilenglicol como los excipientes solubles. Los excipientes solubles pueden utilizarse en una cantidad de aproximadamente 1% a aproximadamente 10% en peso, basado en el peso seco total del polímero. En otras modalidades, el material polimérico comprende uno o más polímeros insolubles en agua, que también son insolubles en los fluidos gastrointestinales, y uno o más compuestos que forman poros, solubles en agua.

Por ejemplo, el polímero Insoluble en agua puede comprender un terpolimero de cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo y/o alcohol pollvinílico . Los compuestos que forman poros, solubles en agua adecuados incluyen, de manera no exclusiva, sacarosa, cloruro de sodio, cloruro de potasio, polivinilpirrolldona y/o polietilenglicol . Los compuestos que forman poros pueden distribuirse de manera uniforme o aleatoria a. través del polímero insoluble en agua. Típicamente, los compuestos que forman poros comprenden de aproximadamente 1 parte a aproximadamente 35 partes por aproximadamente 1 a aproximadamente 10 de los polímeros insolubles en agua. Cuando las formas de dosificación entran en en contacto con el medio de disolución (por ejemplo, los fluidos intestinales) , los compuestos que forman poros dentro del material polimérico se disuelven para producir una estructura porosa a través de la cual se difunde el fármaco. Tales formulaciones se describen con más detalle en la Patente de los Estados Unidos No. 4,557,925, cuya parte relevante se incorpora aquí como referencia para este propósito. La membrana porosa también puede recubrirse con un recubrimiento entérico, como se describió aquí, para inhibir la liberación en el estómago. En una modalidad, tales formas de dosificación de liberación controlada que forman poros, comprenden pravastatina; un relleno, tal como almidón, lactosa o celulosa microcristalina (AVICEL™) ; un aglutinante/polímero de liberación controlada,- tal como hidroxipropil metilcelulosa o polivinil pirrolidona un desintegrante, tal como EXPLOTAB™, crospovidona o almidón; un lubricante, tal como estearato de magnesio o ácido esteárico; un tensoactivo, tal como sulfato de laurilo sódico o polisorbatos ; y un deslizante, tal como dióxido de silicio coloidal (AEROSIL™) o talco. El material polimérico también puede incluir uno o más agentes auxiliares, tales como rellenos, plastificantes y/o agentes antiespumantes . Los rellenos representativos incluyen talco, sílice fumante, monoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, estearato de calcio, caolín, sílice coloidal, yeso, sílice micronizada y trisilicato de magnesio. La cantidad de relleno utilizada varía típicamente de aproximadamente 2% a aproximadamente 300% en peso, y puede variar de aproximadamente 20 a aproximadamente 100%, basada en el peso seco total del polímero. En una modalidad, el talco es el relleno. Las membranas de recubrimiento, y también los recubrimientos funcionales, pueden incluir además un material que mejore el procesamiento de los polímeros. Tales materiales se refieren generalmente como plastificantes, e incluyen, por ejemplo, adipatos, azelato, benzoatos, citratos, isoebucatos, ftalatos, sebacatos, estearatos y glicoles. Los plastificantes representativos incluyen monoglicéridos acetilados, glicolato de butil ftalil butilo, tartrato de dibutilo, ftalato de dietilo, ftalato de dimetilo, glicolato de etil ftalil etilo, glicerina, etilenglicol, propilenglicol, citrato de triacetina, triacetina, tripropinoina, diacetina, ftalato de dibutilo, monoglicérido de acetilo, polietilenglicoles, aceite de ricino, citrato de trietilo, alcoholes polihidricos, ésteres de acetato, triacetato de glicerol, citrato de acetil trietilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butil octilo, ftalato de diisononilo, ftalato de butil octilo, azelato de dioctilo, ftalato epoxidado, trimetilato de triisoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de di-i-decilo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimetilato de tri-2-etilhexilo, adipato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexilo, sebacato de di-2-etilhexil azelato de dibutilo, monocaprilato de glicerilo y monocaprato de glicerilo. En una modalidad, el plastificante es sebacato de dibutilo. La cantidad de plastificante utilizada en el material polimérico varia típicamente de aproximadamente 10% a aproximadamente 50%, por ejemplo, de aproximadamente 10, , 30, 40 ó 50%, basándose en el peso del polímero seco. Los agentes antiespumantes, también pueden incluirse. En una modalidad, el agente antiespumante es simeticona. La cantidad de agente antiespumante utilizado típicamente comprende de aproximadamente 0% a aproximadamente 0.5% de la formulación final. La cantidad de polímero a ser utilizado en las formulaciones controladas por membrana, se ajusta típicamente para alcanzar las propiedades deseadas del suministro del fármaco, incluyendo la cantidad de fármaco a ser suministrado, la velocidad y ubicación del suministro del fármaco, el retardo y el tiempo de liberación del fármaco, y el tamaño de los multiparticulados en la formulación. La cantidad de polímero aplicado proporciona típicamente una ganancia en peso de aproximadamente 10 a aproximadamente 100% a los núcleos. En una modalidad, la ganancia en peso del material polimérico varía de aproximadamente 25 a aproximadamente 70%. La combinación de todos los componentes sólidos del material polimérico, incluyendo los copolímeros, rellenos, plastificantes y excipientes opcionales, y auxiliares de procesamiento, proporciona típicamente una ganancia en peso de aproximadamente 10 a aproximadamente 450% en los núcleos. En una modalidad, la ganancia en peso es de aproximadamente 30 a aproximadamente 160%.

El material polimérico puede aplicarse por cualquier método conocido, por ejemplo, rociando utilizando un recubridor de lecho fluidizado (por ejemplo, recubrimiento de urster) o un sistema de recubrimiento en artesa. Los núcleos recubiertos se secan o curan típicamente después de la aplicación del material polimérico. Curado significa que los multiparticulados se mantienen a una temperatura controlada durante un tiempo suficiente para proporcionar velocidades de liberación estables. El curado puede realizarse, por ejemplo, en un horno o en un secador de lecho fluido. El curado puede llevarse a cabo a cualquier temperatura por encima de la temperatura ambiente. También puede aplicarse un sellador o una barrera de recubrimiento polimérico. También puede aplicarse un sellador o capa de barrera al núcleo antes de aplicar el material polimérico. El sellador o capa de barrera no pretende modificar la liberación de pravastatina . Los selladores o barreras adecuados son agentes permeables o solubles, tales como hidroxipropil metilcelulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropil etilcelulosa y goma xantana . Otros agentes pueden agregarse para mejorar la procesabilidad del sellador o la capa de barrera. Tales agentes incluyen talco, sílice coloidal, alcohol polivinílico, dióxido de titanio, sílice micronizada, sílice fumante, monoestearato de glicerol, trisilicato de magnesio y estearato de magnesio o una mezcla de los mismos. El sellador o capa de barrera puede aplicarse desde una solución (por ejemplo, acuosa) o suspensión, utilizando cualquier medio conocido, tal como un recubrimiento de lecho fluidizado (por ejemplo, recubrimiento de Wurster) , o un sistema de recubrimiento con artesa. Los selladores o barreras adecuados incluyen, por ejemplo, OPADRY WHITE Y-l-7000 y OPADRY OY/B/28920 WHITE, cada uno de los cuales está disponible de Colorcon Limited, Inglaterra. La invención también proporciona una forma de dosificación oral que contiene una formulación de pravastatina multiparticulada, como se definió aquí anteriormente, en la forma de capletas, cápsulas, partículas para la suspensión antes de la dosificación, sachets o tabletas. Cuando al forma de dosificación está en la forma de tabletas, las tabletas pueden ser tabletas que se desintegran, tabletas que se disuelven rápidamente, tabletas efervescentes, tabletas que se funden rápidamente y/o minitabletas . La forma de dosificación puede ser cualquier forma adecuada para la administración oral de un fármaco, tal como esferoidal, con forma de cubo, oval o elipsoidal. Las formas de dosificación pueden prepararse a partir d multiparticulados en una manera conocida en la técnica, e incluyen los excipientes adicionales farmacéuticamente aceptables, conforme se desea.

Cápsulas de Gelatina Blanda Las formulaciones de la presente invención también pueden prepararse como líquidos, que pueden llenarse en cápsulas de gelatina blanda. Por ejemplo, el líquido puede incluir una solución, suspensión, emulsión, microemulsión, precipitado o cualquier otro medio líquido deseado que porte la estatina. El líquido puede diseñarse para mejorar la solubilidad de la estatinas tras la liberación, o puede diseñarse para formar una emulsión que contiene el fármaco o una fase dispersa tras la liberación. Los ejemplos de tales técnicas son bien conocidos en la técnica, las cápsulas de gelatina blanda pueden recubrirse, si se desea, con un recubrimiento funcional para retardar la liberación del fármaco. Todas las modalidades particulares descritas anteriormente, incluyendo, de manera no exclusiva, las formas basadas en matriz, basadas en una bomba osmótica, cápsulas de gelatina blanda y/o controladas por membrana, que pueden tomar además, la forma de formas de dosificación monolíticas y/o de múltiples unidades, pueden tener un recubrimiento funcional. Tales recubrimientos sirven generalmente para el propósito de retardar la liberación del fármaco durante un periodo predeterminado. Por ejemplo, tales recubrimientos pueden permitir que la forma de dosificación pase a través del estómago sin estar sometida al ácido estomacal o los jugos digestivos. Asi, tales recubrimientos pueden disolverse o erosionarse tras alcanzar un punto deseado en el tracto gastrointestinal, tal como el intestino superior. Tales recubrimientos funcionales pueden exhibir perfiles de solubilidad dependientes del pH o independientes del pH. Aquéllos con los perfiles independientes del pH generalmente se erosionan o disuelven después de un periodo predeterminado, y el periodo es generalmente directamente proporcional al espesor del recubrimiento. Aquéllos con perfiles dependientes del pH, por otra parte, pueden mantener su integridad mientras están en el pH ácido del estómago, pero se erosionan o disuelven rápidamente al entrar en el intestino superior más básico. Así, una formulación basada en matriz, basada en una bomba osmótica o controlada por membrana, puede recubrirse además, con un recubrimiento funcional que retarde la liberación .del fármaco. Por ejemplo, una formulación controlada por membrana puede recubrirse con un recubrimiento entérico que retarde la exposición de la formulación controlada por membrana hasta que se alcance el intestino superior. Tras dejar el estómago ácido y entrar en el intestino más básico, el recubrimiento entérico se disuelve. La formulación controlada por membrana se expone entonces al fluido gastrointestinal y a continuación libera la pravastatina durante un periodo extendido, de acuerdo con la invención. Los ejemplos de recubrimientos funcionales tales como éstos son bien conocidos en la técnica. En una modalidad, las formulaciones de pravastatina retardan inicialmente la liberación del' fármaco. Después del retardo, la formulación puede liberar rápidamente el fármaco. Tales formulaciones proporcionarían un efecto terapéutico más rápido y/o inmediato para el sujeto. Las formulaciones de la presente invención pueden comprender además, agentes que modifican el pH, por ejemplo, agentes que exhiben un pKa de aproximadamente 1 a aproximadamente 6.5. Tales agentes incluyen, de manera no exclusiva, ácidos dicarboxílicos . Los ácidos dicarboxílicos incluyen, de manera no exclusiva, los ácidos 2-etandioico (oxálico) , 3-propandioico (malónico) , 4-butandioico (succínico-) , 5-pentandioico (glutárico) , 6-hexandioico (adípico) , cis-butendioico (maleico) , trans-butendioico (fumárico) , 2 , 3-dihidroxibutandioico (tartárico), 2-hidroxi-1, 2, 3-propancarboxílico (cítrico), pimélico, subérico, azelaico y sebásico. En algunas modalidades, uno o más ácidos dicarboxilicos están incluidos en la formulación . En algunas modalidades, la formulación está sustancialmente libre de ácidos monocarboxilicos . Como se utiliza en este contexto "sustancialmente libre" significa que no son agregados ácidos monocarboxilicos a la formulación, pero pueden estar presentes de otra manera. Los ácidos monocarboxilicos incluyen, de manera no exclusiva, los ácidos metanoico (fórmico) , etanoico (acético) , propanoico (propiónico) , butanoico (butírico) , pentanoico (valérico) , hexanoico (caproico) , heptanoico (enántico) , 1-hidroxipropanoico (láctico) , 3-bencil-2-propenoico (cinámico) y 2-oxopropanoico (pirúvico) . Las formulaciones de la presente invención pueden incluir agentes que modifican el pH que crean un microambiente alrededor de la pravastatina cuando se expone a fluidos acuosos. Por ejemplo, estos agentes pueden crear un microambiente alrededor de la pravastatina, que tiene un pH de aproximadamente 3 a aproximadamente 6 o, por ejemplo, un pH de aproximadamente 5. Las formulaciones de la presente invención exhiben generalmente las siguientes características tras la administración al paciente: (i) liberación mínima o nula hasta por aproximadamente 2 horas, seguida por (ii) una liberación extendida durante 4 a 6 horas . La biodisponibilidad sistémica absoluta del PRAVACHOL® es de aproximadamente 20%. Utilizando las composiciones de la presente invención, la biodisponibilidad sistémica de la pravastatina puede reducirse por debajo de 20%, por ejemplo, aproximadamente 15%, 10%, 5% o 0%, o puede ser cualquier cantidad menor que 20%. La extracción hepática de la pravastatina del PRAVACHOL® varia de aproximadamente 45 a aproximadamente 65%. Utilizando las composiciones de la presente invención, la extracción hepática de la pravastatina puede incrementarse a más que aproximadamente 45-65%, por ejemplo, a 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% o 100%, o cualquier cantidad por encima de 45%. La variabilidad en la AUC del PRAVACHOL® es de aproximadamente 50 a aproximadamente 60%. Utilizando las composiciones de la presente invención, la variabilidad en la AUC puede reducirse por debajo de aproximadamente 50-60%, por ejemplo, de aproximadamente 40% a aproximadamente 50%, de aproximadamente 30% a aproximadamente 40%, o de aproximadamente 20% a aproximadamente 30%, o cualquier variabilidad menor que 60%.

El nivel terapéutico es la concentración mínima de pravastatina que es terapéuticamente efectiva en un paciente particular. Por supuesto, alguien con experiencia en la técnica reconocerá que el nivel terapéutico puede variar dependiendo del individuo siendo tratado, y de la severidad de la condición. Por ejemplo, la edad, el peso corporal y el historial medico del paciente individual puede afectar la eficacia terapéutica de la terapia. Un médico competente puede considerar estos factores y ajustar el régimen de dosificación para asegurar que la dosis está logrando el resultado terapéutico deseado, sin experimentación indebida. Nótese también que el clínico y/o el médico tratante sabrán cómo y cuándo interrumpir, ajustar y/o terminar la terapia, en conjunto con la respuesta del paciente individual. En general, la dosis diaria total de pravastatina en las formulaciones de la presente invención varía de aproximadamente 1 mg a aproximadamente 200 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 160 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 80 mg, de aproximadamente 1 a aproximadamente 40 mg, de aproximadamente 5 mg a aproximadamente 30 mg, o de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 20 mg, o cualquier número entero o cantidad fraccionaria intermedia. Una sola dosis puede formularse para que contenga aproximadamente 1, , 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 60, 80, 100, 120, 140 160, 180 ó 200 mg de pravastatina. En una modalidad, una sola dosis contiene 5, 10 ó 15 rag de pravastatina. El perfil de disolución in vitro de las composiciones de pravastatina de la presente invención puede corresponder a lo siguiente: (1) menos que aproximadamente 20% de la pravastatina se libera después de aproximadamente 2 horas; (2) de aproximadamente 20% a aproximadamente 80% se libera después de aproximadamente 4 horas; y (3) más que aproximadamente 80% se libera después de aproximadamente 6-8 horas. Alguien con experiencia en la técnica está familiarizado con las técnicas utilizadas para determinar tales perfiles de disolución. Pueden utilizarse las metodologías estándar expuestas en la Farmacopea de los Estados Unidos, metodologías las cuales se incorporan aquí como referencia en la parte relevante. Por ejemplo, el perfil de disolución puede medirse en los Aparatos Tipo I de la Farmacopea de los Estados Unidos (cestas) o en los Aparatos Tipo II de la Farmacopea de los Estados Unidos (paletas) . Para las formulaciones independientes del pH, las formulaciones pueden probarse en amortiguador de fosfato a pH 6.8 o mayor, 37°, y 50-100 rpm. Para las formulaciones dependientes del pH, las formulaciones pueden probarse en HC1 0.01-0.1 N durante las primeras 2 horas a 37 °C y 50-100 rpm, seguido por la transferencia a amortiguador de fosfato a pH 6.8 o mayor para el resto de la prueba. Otros sistemas amortiguadores adecuados para medir el perfil de disolución para las formulaciones dependientes del pH e independientes del pH son bien conocidos por aquéllos con experiencia en la técnica. Los perfiles de disolución de las presentes formulaciones de liberación modificada de pravastatina, pueden imitar sustancialmente uno o más de los perfiles proporcionados a continuación, basándose en las velocidades de liberación in vitro . La liberación del fármaco de las formulaciones puede retardarse en ácido durante 2 horas, a continuación, transferirse a un amortiguador a pH 6.8 o mayor para liberar el fármaco de una manera que sea consistente con el tránsito en el intestino delgado, el sitio de absorción de la pravastatina . Los perfiles de liberación se obtienen utilizando ya sea paletas a 50-75 rpm o cestos a 100 rpm.

Tiempo (horas) % Liberado ácido 2 < aproximadamente 10 pH 6.8 2.0 aproximadamente 20-40 4.0 aproximadamente 40-60 aproximadamente 60- 6.0 840 8.0 < aproximadamente 80 En algunas modalidades, las formulaciones de pravastatina pueden prepararse con un recubrimiento polimérico que exhibe un perfil de disolución dependiente del pH. Tales formulaciones pueden exhibir una velocidad de liberación de la pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo I, en un amortiguador a pH 6.8, de los siguiente: 1 hora: aproximadamente 0 a aproximadamente 50%; 2 horas: aproximadamente 30 a aproximadamente 70%; 4 horas: aproximadamente 50 a aproximadamente 90% y 6 horas: mayor o igual a aproximadamente 60%. Tales formulaciones pueden exhibir una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador a pH 6.8, como sigue: 1 hora: aproximadamente 20 a aproximadamente 40%; 2 horas: aproximadamente 40 a aproximadamente 60%; 4 horas: aproximadamente 60 a aproximadamente 80% y 6 horas: mayor o igual a aproximadamente 80%. Cuando se mide en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador de HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido por un amortiguador a pH 6.8 o mayor durante el resto de la prueba, las formulaciones de la invención con tales recubrimientos dependientes del pH pueden exhibir el siguiente perfil de disolución: 2 horas (en HC1) : menor o igual a aproximadamente 20%; 1 hora (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 0 a aproximadamente 50%; 2 horas (en pH 6.8 o mayor) : aproximadamente 30 a aproximadamente 70%; 4 horas (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 50 a aproximadamente 90% y 8 horas (en pH 6.8 o mayor): mayor o igual a aproximadamente 60%. Tales formulaciones pueden exhibir el siguiente perfil de disolución, cuando se mide en un aparato de disolución del Tipo II, en amortiguador de HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido por un amortiguador a pH 6.8 o mayor durante el resto de la prueba: 2 horas (en HC1) : menor o igual a aproximadamente 10%; 1 hora (en pH 6.8 o mayor) : aproximadamente 20 a aproximadamente 40%; 2 horas (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 40 a aproximadamente 60%; 4 horas (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 60 a aproximadamente 80% y 8 horas (en pH 6.8 o mayor): mayor o igual a aproximadamente 80%. En algunas modalidades, las formulaciones de pravastatina pueden prepararse con un recubrimiento polimérico que exhiba un perfil de disolución del pH (sic) . Tales formulaciones pueden exhibir una velocidad de liberación de la pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador a pH 6.8, como sigue: 1 hora: menor o igual a aproximadamente 20%; 2 horas: aproximadamente 0 a aproximadamente 50%; 4 horas: aproximadamente 30 a aproximadamente 70%; 6 horas: aproximadamente 50 a aproximadamente 90% y 8 horas: mayor o igual a aproximadamente 60%. Tales formulaciones pueden exhibir una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador a pH 6.8, como sigue: 1 hora: menor o igual a aproximadamente 10%; 2 horas : aproximadamente 20 aproximadamente 40%; 4 horas : aproximadamente 40 aproximadamente 60%; 6 horas : aproximadamente 60 aproximadamente 80% y 8 horas : mayor o igual aproximadamente 80%. Cualguiera de las composiciones farmacéuticas descritas anteriormente puede comprender uno o más compuestos farmacéuticamente activos diferentes a la pravastatina. Tales compuestos pueden proporcionarse para tratar la misma condición siendo tratada con la pravastatina o una diferente. Aquellos con experiencia en la técnica están familiarizados con los ejemplos o técnicas para incorporar ingredientes activos adicionales en las formulaciones de la presente invención. De manera alterna, tales compuestos farmacéuticos adicionales pueden proporcionarse en una formulación separada y coadministrarse a un paciente con una composición de pravastatina. Tales formulaciones separadas pueden administrarse antes, después o simultáneamente con la administración de la pravastatina. La invención está ilustrada adicionalmente con referencia a los siguientes ejemplos. Será evidente para aquellos con experiencia en la técnica, que pueden practicarse muchas modificaciones, tanto a los materiales como a los métodos, sin apartarse del propósito y alcance de la invención.

EJEMPLOS Ejemplo 1: Producción de Tabletas de Matriz de Pravatastina (Sódica) 10 de Liberación Modificada utilizando Methocel E4 Premium Las formulaciones de liberación modificada de pravastatina, que comprenden los componentes expuestos en la Tabla 1, se producen como sigue.

TABLA 1 Cantidad Cantidad Cantidad Ingrediente FUNCIÓN % (P/P) % (P/P) % (P/P) PRAVASTATINA Activa 5.56 5.56 5.56 LACTOSA ANHIDRA Diluyente (GRADO DE 58.74 53.74 48.74 COMPRESIÓN DIRECTA) CELULOSA Aglutinante/ MICROCRISTALINA diluyente 15.0 15.0 15.0 (AVICEL PH200) seco METHOCEL E4M Polímero de PREMIUM CR Liberación 20.0 25.0 30.0 Controlada DIOXIDO DE SILICIO Deslizante 0.20 0.20 0.20 COLOIDAL ESTEARATO DE MAGNESIO Lubricante 0.50 0.50 0.50 TOTAL 100 100 100 Cada ingrediente se pesa. El Avicel, la pravastatina sódica, el dióxido de silicio coloidal, el methocel y la lactosa se mezclan en una mezcladora durante 15 minutos. Se agrega el estearato de magnesio, y los ingredientes se mezclan durante 5 minutos adicionales. La mezcla se divide a continuación y se comprime en tabletas en una máquina para formar tabletas adecuada, utilizando herramientas ovales simples. El peso objetivo de cada tableta es 180 mg.

Ejemplo 2: Producción de Tabletas de Matriz de Pravastatina (Sódica) de 10 mg, de Liberación Modificada utilizando Methocel K100M Premium 2208 Las formulaciones expuestas en la Tabla 2 se produjeron de acuerdo al proceso del Ejemplo 1.

TABLA 2 Ejemplo 3: Producción de Tabletas de Matriz de Pravastatina (Sódica) de 10 mg, de Liberación Modificada utilizando Methocel KIOOLV Premium Las formulaciones expuestas en la Tabla produjeron de acuerdo al proceso del Ejemplo 1.

TABLA 3 Las pruebas de disolución in vitro se realizaron en las tabletas con núcleo de liberación modificada, basándose en los siguientes parámetros: USP (711); paleta @ 50 RPM; medio: amortiguador de fosfato a pH 6.8 y absorbancia UV a la longitud de onda apropiada. La disolución objetivo es como sigue: Hora % de Liberación 1.0 20-40 2.0 40-60 4.0 60-80 6.0 >80 Ejemplo 4: Tabletas Entéricas Recubiertas Las tabletas de matriz recubiertas entéricamente se prepararan recubriendo las tabletas de los Ejemplos 1-3 anteriores, con una suspensión de recubrimiento entérico. Con el fin de determinar la cantidad de recubrimiento entérico requerido en las tabletas de liberación modificada, se llevaron a cabo experimentos de recubrimiento. El ensayo de recubrimiento se llevó a cabo en un prototipo de formulación de concentración de 10 mg (Tamaño del lote de aproximadamente 2-3kg) . Detalles de la composición para la suspensión de recubrimiento entérico: PROCESO DE FABRICACIÓN El recubrimiento se aplica a las tabletas utilizando Eudragit L30 D55, al 5%, 10%, 15% y 20% de espesor de polímero de recubrimiento (es decir, por ciento de ganancia en peso en el recubrimiento de la tableta) . El recubrimiento es aplicado en los núcleos de la tableta de liberación modificada utilizando equipo de recubrimiento adecuado. Las pruebas de disolución in vitro se realizan en las tabletas de liberación modificada recubiertas entéricamente utilizando los siguientes parámetros: USP (711); paleta @ 50 RPM; medio: HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido por amortiguador de fosfato a pH 6.8 o mayor para el resto de la prueba; absorbancia de UV a la longitud de onda apropiada. Las muestras se recolectaron y se sometieron a pruebas de disolución. La disolución objetivo in vitro para las tabletas recubiertas entéricamente se muestra a continuación : Ejemplo 5: Núcleo de la Tableta de Liberación Rápida Los núcleos de la tableta de liberación rápida de pravastatina, que comprenden los componentes expuestos en la Tabla 4, se producen como sigue. Estos núcleos pueden utilizarse en las formulaciones controladas por membrana.

TABLA 4 Cada ingrediente se pesa. El Avicel, la pravastatina sódica, el dióxido de silicio coloidal, el methocel y la lactosa se mezclan en una mezcladora durante 30 minutos. Se agrega el estearato de magnesio, y los ingredientes se mezclan durante 5 minutos adicionales. La mezcla se divide" a continuación y se comprime en tabletas en una máquina para formar tabletas adecuada, utilizando herramientas ovales simples. El peso objetivo de cada tableta es 180 mg.

Ejemplo 6: Tabletas de Recubrimiento Entérico de Liberación Rápida (Controlada por Membrana) El conjunto de formulaciones . mostradas en el Ejemplo 5 anterior se recubrieron con los recubrimientos descritos en la Tabla 5.

TABLA 5 Polímero = terpolímero de cloruro de polivinilo, acetato de polivinilo y alcohol polivinílico (PVC/PVAc/PVOH) * El solvente se elimina durante el proceso.

E emplo 7 : Formulaciones de Recubrimiento Funcional Independientes del pH Cualquiera de las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención puede recubrirse con un recubrimiento independiente del pH, por ejemplo, como se proporciona en la Tabla siguiente.

Ingrediente FUNCIÓN g/Lote *EUDRAGIT RS 30D Polímero ¦ 200.00 TALCO Antiadherente 60.00 CITRATO DE TRIETILO Plastificante 12.00 EMULSIÓN DE SIMET1CONA Dispersante 1.00 AGUA Solvente 392.00 TOTAL 100.0 665 Ejemplo 8: Formulaciones de Recubrimiento Funcional Independientes del pH Cualquiera de las formas de dosificación de acuerdo con la presente invención puede recubrirse con un recubrimiento independiente del pH, por ejemplo, a continuación.

Las pruebas de disolución in vitro se realizaron en tabletas de liberación modificada con un recubrimiento funcional independiente del pH, utilizando los siguientes parámetros: USP (711); paletas @ 50 RPM; medio: amortiguador de fosfato a pH 6.8; y absorbancia UV a una longitud de onda apropiada.

La disolución objetivo in vitro para las tabletas cubrimiento no entérico se muestra a continuación: Ejemplo 9: Comparación de la Formulación de Pravastatina de Liberación Modificada y la Formulación de Pravastatina Convencional en la Disminución del Colesterol en un Paciente Para evaluar la eficacia de las formulaciones de liberación modificada de la presente invención, las formulaciones se prueban para la reducción del colesterol en pacientes con hipercolesterolemia primaria y dislipidemia mezclada, y se comparan con el PRAVACHOL® a la misma dosis. Las dosis bajas también se probaron para mostrar que las formulaciones presentes son más efectivas a dosis más bajas que el PRAVACHOL®. Las formulaciones presentes también se probaron por su efecto en el empobrecimiento de la ubiquinona sistémica, con relación al empobrecimiento causado por el PRAVACHOL®. Los resultados muestran que las formulaciones presentes causan significativamente menos empobrecimiento de la ubiquinona sistémica con relación a las formulaciones convencionales de pravastatina, tal como el PRAVACHOL®. El estudio empieza con un periodo con placebo de cuatro semanas, en donde los pacientes reciben consejo dietario. Los pacientes se aleatorizaron en grupos que reciben: A. 40 mg de pravastatina convencional (PRAVACHOL®) diariamente durante 6 semanas; incremento posterior a 80 mg diariamente durante 8 semanas, B. Formulación inventiva a 10 mg diariamente durante 6 semanas. Al final de ese periodo, los pacientes son aleatorizados para recibir ya sea 10 mg o 20 mg diariamente durante 6 semanas adicionales, C. Formulación inventiva a 20 mg diariamente durante 6 semanas. Al final de ese periodo, los pacientes son aleatorizados para recibir ya sea 20 mg o 40 mg diariamente durante 6 semanas adicionales, o D. Formulación inventiva a 40 mg durante 6 semanas. Al final de ese periodo, los pacientes son aleatorizados para recibir ya sea 40 mg u 80 mg diariamente durante 6 semanas adicionales. El Grupo A contiene 20 pacientes, mientras que los Grupos B, C y D, contienen cada uno 40 pacientes, para permitir la aleatorización en grupos de 20 pacientes en la semana 6. Este diseño permite un periodo con placebo, y una comparación dosis-respuesta de las presentes formulaciones con el producto convencional . Los niveles de colesterol se miden antes de la entrada al estudio, antes de la aleatorización (linea, de base), y en las semanas 1, 2, 4, 6, 8, 10 y 12. Los niveles de ubiquinona sistémica se miden antes de la aleatorización, y en las semanas 6 y 12, para determinar el empobrecimiento relativo de los niveles de ubiquinona sistémica. Las concentraciones de pravastatina para los análisis de la población se obtienen en las semanas 6 y 12. Los puntos finales de la eficacia incluyen el cambio de la linea de base en las proporciones de colesterol total (C) , LDL-C, Triglicéridos (TG) , HDL-C, VLDL-C y C-Total/HDL-C/HDL-C y LDL-C/HDL-C. El punto final primario de seguridad es el cambio de la linea base en los niveles de la ubiquinona sistémica.'

Claims (59)

1. REIVINDICACIONES : 1. Un método para tratar la hipercolesterolemia, que comprende administrar a un sujeto en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina en una formulación farmacéutica, en donde la formulación inhibe la liberación de la pravastatina en el estómago del sujeto, y permite la liberación de la pravastatina en el intestino del sujeto, en donde la formulación comprende un recubrimiento polimérico que inhibe el perfil de disolución independiente del pH.
2. 2. El método según la reivindicación 1, en donde el recubrimiento polimérico es un recubrimiento erosionable o de disolución controlada.
3. 3. El método según la reivindicación 1, en donde la formulación comprende al menos un compuesto que tiene un pKa que varia de aproximadamente 1 a aproximadamente 6.5.
4. 4. El método según la reivindicación 3, en donde la formulación comprende al menos un ácido dicarboxilico .
5. 5. El método según la reivindicación 4, en donde la formulación está sustancialmente libre de ácidos monocarboxilicos . 6. El método según la reivindicación 1, en donde la formulación exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, como se mide en un aparato de disolución del Tipo I, en un amortiguador a pH
6. 6.8, como sigue: 1 hora: menor que o igual a aproximadamente 20% 2 horas: aproximadamente 0 a aproximadamente 50% 4 horas: aproximadamente 30 a aproximadamente 70% 6 horas: aproximadamente 50 a aproximadamente 90% 8 horas: mayor que o igual a aproximadamente 60%.
7. 7. El método según la reivindicación 1, en donde la formulación exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, como se midió en un aparato de disolución del Tipo I, en un amortiguador a pH 6.8, como sigue: 1 hora: menor que o igual a aproximadamente 10% 2 horas: aproximadamente 20 a aproximadamente 40% 4 horas : aproximadamente 40 a aproximadamente 60% 6 horas: aproximadamente 60 a aproximadamente 80% 8 horas: mayor que o igual a aproximadamente 80%.
8. 8. El método según la reivindicación 1, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia de aproximadamente I a aproximadamente 200 mg.
9. 9. El método según la reivindicación 8, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg.
10. 10. El método según la reivindicación 9, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg.
11. 11. El método según la reivindicación 1, en donde la formulación se administra al sujeto para tratar una o más enfermedades cardiovasculares que son secundarias a la hipercolesterolemia.
12. 12. El método según la reivindicación 1, en donde los niveles en suero de lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-C) del sujeto, son reducidos después de la administración de la formulación.
13. 13. El método según la reivindicación 1, en donde los niveles en suero de la lipoproteina de alta densidad-colesterol (HDL-C) del sujeto, son incrementados después de la administración de la formulación.
14. 14. Un método para tratar una o más enfermedades cardiovasculares que no son secundarias a la hipercolesterolemia, que comprende administrar a un sujeto, en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina en una formulación farmacéutica, en donde la formulación inhibe la liberación de la pravastatina en el estómago del sujeto, y permite la liberación de la pravastatina en el intestino del sujeto.
15. 15. Un método para incrementar la disponibilidad hepática de la pravastatina, que comprende administrar a un sujeto aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg de pravastatina en una formulación farmacéutica que exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador de HC1 0.1 N durante 2 horas, .seguido por un amortiguador a pH de 6.8 o mayor durante el resto de la prueba, como sigue: 2 horas (en HC1) : menor que o igual a aproximadamente 20% 1 hora (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 0 a aproximadamente 50% 2 horas (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 30 a aproximadamente 70% 4 horas (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 50 a aproximadamente 90% 8 horas (en pH 6.8 o mayor) : mayor que aproximadamente 60%; en donde la formulación comprende al menos un ácido dicarboxilico .
16. 16. El método según la reivindicación 15, en donde la formulación está sustancialmente libre de ácidos monocarboxílicos .
17. 17. El método según la reivindicación 15, en donde la formulación farmacéutica exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo I, en un amortiguador de HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido por un amortiguador a pH de 6.8 o mayor durante el resto de la prueba, como sigue: 2 horas (en HC1) : menor que o igual a aproximadamente 10% 1 hora (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 20 a aproximadamente 40% 2 horas (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 40 a aproximadamente 60% 4 horas (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 60 a aproximadamente 80% 8 horas (en pH 6.8 o mayor) : mayor que aproximadamente 80%; en donde la formulación comprende al menos un ácido dicarboxilico .
18. 18. El método según la reivindicación 17, en donde la formulación está sustancialmente libre de ácidos monocarboxilicos .
19. 19. Una formulación para la administración oral, que comprende : una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina; medios para inhibir la liberación de la pravastatina en el estómago; y medios para optimizar la captación de la pravastatina .
20. 20. La formulación según la reivindicación 19, en donde los medios para inhibir la liberación de la pravastatina en el estómago comprenden" un recubrimiento polimérico .
21. 21. La formulación según la reivindicación 20, en donde el recubrimiento polimérico exhibe un perfil de disolución dependiente del pH.
22. 22. La formulación según la reivindicación 21, en donde el recubrimiento polimérico es un recubrimiento entérico.
23. 23. La formulación según la reivindicación 20, en donde el recubrimiento polimérico exhibe un perfil de disolución independiente del pH.
24. 24. La formulación según la reivindicación 23, en donde en donde el recubrimiento polimérico es un recubrimiento erosionable o de disolución controlada.
25. 25. La formulación según la reivindicación 19, en donde los medios para optimizar la captación de la pravastatina comprenden al menos un compuesto que" tiene un pka que varia de aproximadamente 1 a aproximadamente 6.5.
26. 26. La formulación según la reivindicación 25, en donde los medios para optimizar la captación de la pravastatina comprende al menos un ácido dicarboxilico .
27. 27. La formulación según la reivindicación 26, en donde la formulación está sustancialmente libre de ácidos monocarboxilicos .
28. 28. La formulación según la reivindicación 23, en donde la formulación exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador a pH 6.8, como sigue: 2 horas: aproximadamente 0 a aproximadamente 50% 4 horas: aproximadamente 30 a aproximadamente 70% 6 horas: aproximadamente 50 a aproximadamente 90% 8 horas: mayor que o igual a aproximadamente 60%.
29. 29. La formulación según la reivindicación 28, en donde la formulación exh-ibe una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador a pH 6.8, como sigue: 2 horas: aproximadamente 20 a aproximadamente 40% 4 horas; aproximadamente 40 a aproximadamente 60% 6 horas: aproximadamente 60 a aproximadamente 80% 8 horas: mayor que o igual a aproximadamente 80%.
30. 30. La formulación según la reivindicación 21, en donde la formulación exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador de HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido por un amortiguador a pH de 6.8 o mayor durante el resto de la prueba, como sigue: 2 horas (en HC1) : menor que o igual a aproximadamente 20% 1 hora (en pH.6.8 o mayor): aproximadamente 0 a aproximadamente 50% 2 horas (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 30 a aproximadamente 70% 4 horas (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 50 a aproximadamente 90% 8 horas (en pH 6.8 o mayor) : mayor que o igual a aproximadamente 60%.
31. 31. La formulación según la reivindicación 30, en donde la formulación exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo I, en un amortiguador de HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido por un amortiguador a pH de 6.8 o mayor durante el resto de la prueba, como sigue: 2 horas (en HC1) : menor que o igual a aproximadamente 10% 1 hora (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 20 a aproximadamente 40% 2 horas (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 40 a aproximadamente 60% 4 horas (en pH 6.8 o mayor): aproximadamente 60 a aproximadamente 80% 8 horas (en pH 6.8 o mayor): mayor que o igual a aproximadamente 80%.
32. 32. La formulación según la reivindicación 23, en donde la formulación exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador a pH 6.8, como sigue: 1 hora: menor que o igual a aproximadamente 20% 2 horas: aproximadamente 0 a aproximadamente 50% 4 horas: aproximadamente 30 a aproximadamente 70% 6 horas: aproximadamente 50 a aproximadamente 90% 8 horas: mayor que o igual a aproximadamente 60%.
33. 33. La formulación según la reivindicación 32, en donde la formulación exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador a pH 6.8, como sigue: 1 hora: menor que o igual a aproximadamente 10% 2 horas: aproximadamente 20 a aproximadamente 40% 4 horas: aproximadamente 40 a aproximadamente 60% 6 horas: aproximadamente 60 a aproximadamente 80% 8 horas: mayor que o igual a aproximadamente 80%.
34. 34. La formulación según la reivindicación 19, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg.
35. 35. La formulación según la reivindicación 34, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg.
36. 36. La formulación según la reivindicación 35, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg.
37. 37. La formulación según la reivindicación 19, en donde la formulación reduce los niveles de la lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-C) en un sujeto, después de la administración de la formulación.
38. 38. La formulación según la reivindicación 19, en donde la formulación incrementa los niveles de la lipoproteina de alta densidad-colesterol (HDL-C) en un sujeto, después de la administración de la formulación.
39. 39. Una formulación que comprende: una matriz que comprende una cantidad terapéuticaménte efectiva de pravastatina, al menos un ácido dicarboxilico, y al menos un polimero soluble en .agua o permeable al agua.
40. 40. La formulación según la reivindicación 39, en donde la formulación está sustancialmente libre de ácidos monocarboxilicos .
41. 41. ün método para incrementar la disponibilidad hepática de la pravastatina, que comprende administrar a un sujeto aproximadamente 200 mg de pravastatina en una formulación farmacéutica que exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador a pH 6.8, como sigue : 1 hora: menor que o igual a aproximadamente 20% 2 horas: aproximadamente 0 a aproximadamente 50% 4 horas: aproximadamente 30 a aproximadamente 70% 6 horas: aproximadamente 50 a aproximadamente 90% 8 horas: mayor . que o igual a aproximadamente 60% en donde la formulación comprende al menos un ácido dicarboxilico .
42. 42. El método según la reivindicación 41, en donde la formulación está sustancialmente libre de ácidos monocarboxílicos .
43. 43. El método según la reivindicación 41, en donde la formulación exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador a pH 6.8, como sigue: 1 hora: menor que o igual a aproximadamente 10% 2 horas: aproximadamente 20 a aproximadamente 40% 4 horas: aproximadamente 40 a aproximadamente 60% 6 horas: aproximadamente 60 a aproximadamente 80% 8 horas: mayor que o igual a aproximadamente 80%; en donde la formulación Gomprende al menos un ácido dicarboxilico.
44. 44. El método según la reivindicación 43, en donde la formulación está sustancialmente libre de ácidos monocarboxílicos.
45. 45. Un método para tratar la hipercolesterolemia, que comprende administrar a un sujeto, en necesidad de tal tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina en una formulación farmacéutica, en donde la formulación inhibe la liberación de la pravastatina en el estómago del sujeto, y permite la liberación de la pravastatina en el intestino del sujeto, y en donde la formulación comprende un recubrimiento polimérico qué exhibe un perfil de disolución dependiente del pH, y en donde la formulación exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo I, en un amortiguador de HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido por un amortiguador a pH 6.6 o mayor, durante el resto de la prueba, como sigue: 2 horas (en HC1) : menor que o igual a aproximadamente 20% 1 hora (en pH 6.8 o mayor) : aproximadamente 0 a aproximadamente 50% 2 horas (en pH 6.8 o mayor) : aproximadamente 30 a aproximadamente 70% 4 horas (en pH 8.8 o mayor): aproximadamente 50 a aproximadamente 90% 8 horas (en pH 6.8 o mayor) : mayor que o igual a aproximadamente 60%.
46. 46. El método según la reivindicación 45, en donde la formulación comprende al menos un ácido dicarboxilico .
47. 47. El método según la reivindicación 46, en donde la formulación está sustancialmente libre de ácidos monocarboxilicos .
48. 48. El método según la reivindicación 45, en donde la formulación exhibe una velocidad de liberación de pravastatina, medida en un aparato de disolución del Tipo II, en un amortiguador de HC1 0.1 N durante 2 horas, seguido por un amortiguador a pH de 6.8 o mayor durante el resto de la prueba, como sigue: 2 horas (en HC1) : menor que o igual a aproximadamente 10% 1 hora (en pH 6.8 o mayor) : aproximadamente 20 a aproximadamente 40% 2 horas (en pH 6.8 o mayor) : aproximadamente 40 a aproximadamente 60% 4 horas (en pH 6.8 o mayor) : aproximadamente 60 a aproximadamente 80% 8 horas (en pH 6.8 o mayor) : mayor que o igual a aproximadamente 80%.
49. 49. El método según la reivindicación 48, en donde la formulación comprende al menos un ácido dicarboxilico .
50. 50. El método según la reivindicación 49, en donde la formulación está sustancialmente libre de ácidos monocarboxilicos .
51. 51. El método según la reivindicación 45, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia de aproximadamente 1 a aproximadamente 200 mg.
52. 52. El método según la reivindicación 51, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia de aproximadamente 5 a aproximadamente 80 mg.
53. 53. El método según la reivindicación 52, en donde la cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina varia de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 mg.
54. 54. Una formulación que comprende: un núcleo que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina y al menos un ácido dicarboxilico; y un recubrimiento polimérico controlado por membrana que comprende menos que 50% en peso de al menos un polímero soluble en agua o permeable al agua y más que 50% en peso de al menos un polímero insoluble en agua o un polímero impermeable al agua.
55. 55. La formulación según la reivindicación 54, en donde la formulación está sustancialmente libre de ácidos monocarboxilicos .
56. 56. Un método para reducir uno o más efectos laterales asociados con la administración de pravastatina, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente efectiva de pravastatina en una formulación farmacéutica a un sujeto en necesidad de tal reducción en los efectos laterales, en donde la formulación inhibe la liberación de la pravastatina en el estómago del sujeto, y permite la liberación de la pravastatina en el intestino del sujeto, y en donde uno o más efectos laterales se reducen con relación a aquéllos que resultan de la administración de una cantidad equivalente de una formulación convencional de pravastatina.
57. 57. El método según la reivindicación 45, en donde la formulación se administra al sujeto para tratar una o más enfermedades cardiovasculares que son secundarias a la hipercolesterolemia .
58. 58. El método según la reivindicación 45, en donde los niveles en suero de la lipoproteina de baja densidad-colesterol (LDL-C) del sujeto, son reducidos después de la administración de la formulación.
59. 59. El método según la reivindicación 45, en donde los niveles en suero de la lipoproteina de alta densidad-colesterol (HDL-C) del sujeto,- son incrementados después de la administración de la formulación.