JP2722220B2 - ピペリジノアルカノール誘導体の製剤組成物 - Google Patents
ピペリジノアルカノール誘導体の製剤組成物Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明はピペリジノアルカノール誘導体類の製剤組成
物に関する。
物に関する。
種々のピペリジノアルカノール誘導体が米国特許3,87
8,217、4,254,129、及び4,285,957に抗ヒスタミン剤、
抗アレルギー剤、及び気管支拡張剤として有用な化合物
として開示されている。これらの一般式で定義されたピ
ペリジノアルカノールの範囲内にα−〔４−（1,1−ジ
メチルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキシジフェニ
ルメチル）−１−ピペリジンブタノールが含まれてお
り、これは季節的なアレレギー性の鼻炎の徴候を有する
患者の治療に固体単位投与形で製剤組成物として市販さ
れている。
8,217、4,254,129、及び4,285,957に抗ヒスタミン剤、
抗アレルギー剤、及び気管支拡張剤として有用な化合物
として開示されている。これらの一般式で定義されたピ
ペリジノアルカノールの範囲内にα−〔４−（1,1−ジ
メチルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキシジフェニ
ルメチル）−１−ピペリジンブタノールが含まれてお
り、これは季節的なアレレギー性の鼻炎の徴候を有する
患者の治療に固体単位投与形で製剤組成物として市販さ
れている。
一般に、これらのピペリジノアルカノール誘導体は水
中にわずかしか溶けないので、１又はそれ以上のこれら
の化合物を含有している製剤組成物中の治療上不活性の
成分は、経口投与の後それらの化合物の効率的且つ即座
の吸収及び生物への利用可能性のために非常に重要であ
る。
中にわずかしか溶けないので、１又はそれ以上のこれら
の化合物を含有している製剤組成物中の治療上不活性の
成分は、経口投与の後それらの化合物の効率的且つ即座
の吸収及び生物への利用可能性のために非常に重要であ
る。
経口投与の後でこれらの化合物の効率的且つ迅速な吸
収及び生物利用性を可能とする新規な製剤組成物が提供
される。
収及び生物利用性を可能とする新規な製剤組成物が提供
される。
本発明はすべての各々の特許の開示が参照により本明
細書に取り入れられる米国特許3,878,217、4,254,129、
及び4,285,957に開示されている種々のピペリジノアル
カノール誘導体類の経口投与のための製剤組成物に関す
る。これらの化合物は抗ヒスタミン剤、抗アレルギー
剤、及び気管支拡張剤として有用であり、式（１）、
（２）、及び（３）によって開示される。
細書に取り入れられる米国特許3,878,217、4,254,129、
及び4,285,957に開示されている種々のピペリジノアル
カノール誘導体類の経口投与のための製剤組成物に関す
る。これらの化合物は抗ヒスタミン剤、抗アレルギー
剤、及び気管支拡張剤として有用であり、式（１）、
（２）、及び（３）によって開示される。
式（１）の化合物は次の式に対応するもの又は製薬上
受け入れられるその酸付加塩である 〔式中R1は水素又はヒドロキシであり、R2は水素である
か、又はR1及びR2は一緒にR1とR2を有している炭素原子
の間の第二の結合を形成し、ｎは１〜３の正の整数であ
り、Ｚはチエニル、フェニル又は置換フェニルであり、
ここで置換フェニルの置換基は置換フェニル環のオル
ソ、メタ、又はパラ位置に結合しており、置換基はハロ
ゲン原子、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級ア
ルキル鎖、１〜４個の炭素原子の低級アルコキシ基、ジ
（低級）アルキルアミノ基、又はピロリジノ、ピペリジ
ノ、モノホリノ、又はＮ−（低級）アルキルピペリジノ
からなる群から選ばれる飽和単環式複素環である〕。
受け入れられるその酸付加塩である 〔式中R1は水素又はヒドロキシであり、R2は水素である
か、又はR1及びR2は一緒にR1とR2を有している炭素原子
の間の第二の結合を形成し、ｎは１〜３の正の整数であ
り、Ｚはチエニル、フェニル又は置換フェニルであり、
ここで置換フェニルの置換基は置換フェニル環のオル
ソ、メタ、又はパラ位置に結合しており、置換基はハロ
ゲン原子、１〜４個の炭素原子の直鎖又は分枝鎖低級ア
ルキル鎖、１〜４個の炭素原子の低級アルコキシ基、ジ
（低級）アルキルアミノ基、又はピロリジノ、ピペリジ
ノ、モノホリノ、又はＮ−（低級）アルキルピペリジノ
からなる群から選ばれる飽和単環式複素環である〕。
式（２）の化合物は、以下の式に対応するもの及び製
薬上受け入れられるその塩及びその個々の光学異性体類
である 〔式中R1は水素又はヒドロキシをあらわし、R2は水素を
あらわすか、又はR1及びR2は一緒にR1とR2を有している
炭素原子間の第二の結合を形成し、ｍは１〜５の整数で
あり、R3は−CH3、又は−CH2OHであり、Ａ及びＢの各々
は水素又はヒドロキシであるが、但しＡ又はＢの少なく
とも一つは水素であり、Ａ又はＢの一つはR3が−CH3の
ときには水素以外のものである〕。
薬上受け入れられるその塩及びその個々の光学異性体類
である 〔式中R1は水素又はヒドロキシをあらわし、R2は水素を
あらわすか、又はR1及びR2は一緒にR1とR2を有している
炭素原子間の第二の結合を形成し、ｍは１〜５の整数で
あり、R3は−CH3、又は−CH2OHであり、Ａ及びＢの各々
は水素又はヒドロキシであるが、但しＡ又はＢの少なく
とも一つは水素であり、Ａ又はＢの一つはR3が−CH3の
ときには水素以外のものである〕。
式（３）の化合物は以下の式に対応するもの及び製薬
上受け入れられるその塩及びその光学的異性体類である 〔式中R1は水素又はヒドロキシをあらわし、R2は水素を
あらわすか、R1及びR2は一緒にR1とR2を有している炭素
原子の間の第二の結合を形成し、ｍは１〜５の整数であ
り、R4は−COOH又は−COOアルキルであり、ここでアル
キル部分は１〜６個の炭素原子を有しており、直鎖又は
分枝鎖であり、Ａ及びＢの各々は水素又はヒドロキシで
あるが、但しＡ又はＢの少なくとも一つは水素であ
る〕。
上受け入れられるその塩及びその光学的異性体類である 〔式中R1は水素又はヒドロキシをあらわし、R2は水素を
あらわすか、R1及びR2は一緒にR1とR2を有している炭素
原子の間の第二の結合を形成し、ｍは１〜５の整数であ
り、R4は−COOH又は−COOアルキルであり、ここでアル
キル部分は１〜６個の炭素原子を有しており、直鎖又は
分枝鎖であり、Ａ及びＢの各々は水素又はヒドロキシで
あるが、但しＡ又はＢの少なくとも一つは水素であ
る〕。
本発明によって提供される経口投与のための製剤組成
物は式（１）、（２）、又は（３）の化合物の少なくと
も一種の治療上有効量及びこれと組み合わせて組成物の
約２〜50重量％の範囲の量の炭酸カルシウム、及び組成
物の約0.1〜約６重量％の範囲のノニオン性表面活性剤
を含んでいる。更に、本発明の製剤組成物は任意付加的
に１又はそれ以上の他の治療上不活性の成分を製剤科学
技術に於いて良く知られ認められているように含むこと
が出来る。
物は式（１）、（２）、又は（３）の化合物の少なくと
も一種の治療上有効量及びこれと組み合わせて組成物の
約２〜50重量％の範囲の量の炭酸カルシウム、及び組成
物の約0.1〜約６重量％の範囲のノニオン性表面活性剤
を含んでいる。更に、本発明の製剤組成物は任意付加的
に１又はそれ以上の他の治療上不活性の成分を製剤科学
技術に於いて良く知られ認められているように含むこと
が出来る。
本発明の製剤組成物は錠剤、被覆錠剤、粉剤、ドラッ
ギー、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジ
ョン、又は懸濁液の形態で経口的に投与される。好まし
い本発明の製剤組成物は錠剤、被覆錠剤及びカプセルな
どの固体単位投与形である。単位投与物とは個々に投与
される製剤組成物の量である。
ギー、硬質又は軟質ゼラチンカプセル、溶液、エマルジ
ョン、又は懸濁液の形態で経口的に投与される。好まし
い本発明の製剤組成物は錠剤、被覆錠剤及びカプセルな
どの固体単位投与形である。単位投与物とは個々に投与
される製剤組成物の量である。
式（１）、（２）、又は（３）の化合物の治療上有効
量は、単一又は複数投与レギメンに従って経口投与され
たときに所望の治療応答を（即ち、抗ヒスタミン、抗ア
レルギー、又は気管支拡張効果）を生じる量である。有
効量は投与量当り体重キログラム当り約0.01〜約20mgの
広い範囲にわたって変化し得る。単位投与量当り約10mg
〜約150mgを与える製剤組成物が好ましい。単位投与量
当り約40mg〜約70mg、そして約110mg〜約130mgを与える
製剤組成物は特に好ましい。α−〔４−（1,1−ジメチ
ルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキシジフェニルメ
チル）−１−ピペリジンブタノールが好ましい治療上活
性成分である。
量は、単一又は複数投与レギメンに従って経口投与され
たときに所望の治療応答を（即ち、抗ヒスタミン、抗ア
レルギー、又は気管支拡張効果）を生じる量である。有
効量は投与量当り体重キログラム当り約0.01〜約20mgの
広い範囲にわたって変化し得る。単位投与量当り約10mg
〜約150mgを与える製剤組成物が好ましい。単位投与量
当り約40mg〜約70mg、そして約110mg〜約130mgを与える
製剤組成物は特に好ましい。α−〔４−（1,1−ジメチ
ルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキシジフェニルメ
チル）−１−ピペリジンブタノールが好ましい治療上活
性成分である。
本発明の従って「ノニオン性表面活性剤」という用語
は、比較的親水性のそして比較的疎水性の領域を含んで
いる種々のノニオン性化合物を含めた製剤科学技術に於
いて知られている製薬上受け入れられるノニオン性表面
活性剤を意味し、含んでいる。典型的にはこれらの表面
活性剤は、疎水性のアミン類、酸又はアルコールのアル
コキシレートである。例えば、「製薬上受け入れられる
ノニオン性表面活性剤」という用語は、その範囲に次の
製剤を含むことが考えられる。ポリソルベート80（ツィ
ーン80としても知られている）などのポリオキシエチレ
ンソルビタンの種々の長鎖脂肪酸エステル類、プルロニ
ック−F68などの種々のプロキサマー類又はプルロニッ
ク類、種々の平均分子量のポリエチレングリコール類、
及びその誘導体類、例えばポリオキシエチレン脂肪酸エ
ステル類（例えばポリエチレングリコールモノステアレ
ート）、又はこれらの混合物。本発明の製剤組成物中の
好ましいノニオン性表面活性剤は、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類及びポリエチレングリコー
ル（平均分子量約4000〜約9000）である。ポリソルベー
ト80及びポリエチレングリコール（平均分子量約8000）
が特に好ましい。
は、比較的親水性のそして比較的疎水性の領域を含んで
いる種々のノニオン性化合物を含めた製剤科学技術に於
いて知られている製薬上受け入れられるノニオン性表面
活性剤を意味し、含んでいる。典型的にはこれらの表面
活性剤は、疎水性のアミン類、酸又はアルコールのアル
コキシレートである。例えば、「製薬上受け入れられる
ノニオン性表面活性剤」という用語は、その範囲に次の
製剤を含むことが考えられる。ポリソルベート80（ツィ
ーン80としても知られている）などのポリオキシエチレ
ンソルビタンの種々の長鎖脂肪酸エステル類、プルロニ
ック−F68などの種々のプロキサマー類又はプルロニッ
ク類、種々の平均分子量のポリエチレングリコール類、
及びその誘導体類、例えばポリオキシエチレン脂肪酸エ
ステル類（例えばポリエチレングリコールモノステアレ
ート）、又はこれらの混合物。本発明の製剤組成物中の
好ましいノニオン性表面活性剤は、ポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステル類及びポリエチレングリコー
ル（平均分子量約4000〜約9000）である。ポリソルベー
ト80及びポリエチレングリコール（平均分子量約8000）
が特に好ましい。
本発明の製剤組成物中のノニオン性又は表面活性剤の
量は、約0.1〜約６重量％で変化し得る。好ましい量は
約0.5〜４重量％であり、約１〜約３重量％が最も好ま
しい。
量は、約0.1〜約６重量％で変化し得る。好ましい量は
約0.5〜４重量％であり、約１〜約３重量％が最も好ま
しい。
本発明の製剤組成物中に存在する炭酸カルシウムの量
は、約２〜約50重量％で変化し得る。好ましい炭酸カル
シウムの量は、約２〜約25重量％であり、約12〜約15重
量％が最も好ましい。当業者には炭酸カルシウムが全部
又は一部他の製薬上受け入れられる炭酸塩又は重炭酸
塩、例えば重炭酸ナトリウムで置き換えられ得ることが
容易にわかる。炭酸カルシウムは、有利な取り扱い特性
のために好ましい（即ち、高い湿度に敏感でない）。
は、約２〜約50重量％で変化し得る。好ましい炭酸カル
シウムの量は、約２〜約25重量％であり、約12〜約15重
量％が最も好ましい。当業者には炭酸カルシウムが全部
又は一部他の製薬上受け入れられる炭酸塩又は重炭酸
塩、例えば重炭酸ナトリウムで置き換えられ得ることが
容易にわかる。炭酸カルシウムは、有利な取り扱い特性
のために好ましい（即ち、高い湿度に敏感でない）。
本発明の製剤組成物は任意付加的に１又はそれ以上の
製剤上不活性の成分であってこの技術で良く知られ認め
られているものを含有することが出来る。そのような治
療上不活性の成分には結合剤、例えば予備ゼラチン化澱
粉、ポビドン（povidone）、メチルセルロース，ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを含めたセルロース誘導
体類など、慣用の担体及び充填剤、例えば乳糖、トウモ
ロコシ澱粉、微結晶セルロースなど、潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸亜鉛、ステアリン酸、滑石、水素添加植物油
など、滑剤、例えば二酸化珪素など、崩壊剤、例えばト
ウモロコシ澱粉誘導体類（例えば、ナトリウム澱粉グリ
コレート）など、甘味剤、着色剤、香味剤、抗酸化剤、
などが含まれる。これらの追加的な成分は全体の組成物
重量の約95％迄の量で存在し得る。特定の成分又は複数
の成分の選択及び使用量は、選ばれる特定の投与形態に
関して標準の手順及び実施形態を参照して当業者により
容易に決定され得る。固体単位投与形のための好ましい
追加的成分の組み合わせは、予備ゼラチン化トウモロコ
シ澱粉、微結晶セルロース、ナトリウム澱粉グリコレー
ト、及びステアリン酸マグネシウムを約25〜45％、20〜
40％、１〜10％、及び0.1〜1.0％、それぞれ好ましい量
で含んでおり、それぞれ30％、35％、５％、及び0.55％
が最も好ましい。固体単位投与形に対する追加的な成分
の別の好ましい組み合わせは、それぞれ微結晶セルロー
ス、メトキシル含量約28〜30％そしてヒドロキシプロピ
ル含量約７〜12％そして粘度約5cpsを有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、及び無定形二酸化珪素を好ましい量の約50％〜70
％、１％〜５％、0.5〜２％、及び0.1％〜１％の量でそ
れぞれ含んでいるものであり、それぞれ59％、３％、１
％及び0.3％含んでいるものが最も好ましい。上の量は
組成物の重量パーセントを表わしている。
製剤上不活性の成分であってこの技術で良く知られ認め
られているものを含有することが出来る。そのような治
療上不活性の成分には結合剤、例えば予備ゼラチン化澱
粉、ポビドン（povidone）、メチルセルロース，ヒドロ
キシプロピルメチルセルロースを含めたセルロース誘導
体類など、慣用の担体及び充填剤、例えば乳糖、トウモ
ロコシ澱粉、微結晶セルロースなど、潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ス
テアリン酸亜鉛、ステアリン酸、滑石、水素添加植物油
など、滑剤、例えば二酸化珪素など、崩壊剤、例えばト
ウモロコシ澱粉誘導体類（例えば、ナトリウム澱粉グリ
コレート）など、甘味剤、着色剤、香味剤、抗酸化剤、
などが含まれる。これらの追加的な成分は全体の組成物
重量の約95％迄の量で存在し得る。特定の成分又は複数
の成分の選択及び使用量は、選ばれる特定の投与形態に
関して標準の手順及び実施形態を参照して当業者により
容易に決定され得る。固体単位投与形のための好ましい
追加的成分の組み合わせは、予備ゼラチン化トウモロコ
シ澱粉、微結晶セルロース、ナトリウム澱粉グリコレー
ト、及びステアリン酸マグネシウムを約25〜45％、20〜
40％、１〜10％、及び0.1〜1.0％、それぞれ好ましい量
で含んでおり、それぞれ30％、35％、５％、及び0.55％
が最も好ましい。固体単位投与形に対する追加的な成分
の別の好ましい組み合わせは、それぞれ微結晶セルロー
ス、メトキシル含量約28〜30％そしてヒドロキシプロピ
ル含量約７〜12％そして粘度約5cpsを有するヒドロキシ
プロピルメチルセルロース、ステアリン酸マグネシウ
ム、及び無定形二酸化珪素を好ましい量の約50％〜70
％、１％〜５％、0.5〜２％、及び0.1％〜１％の量でそ
れぞれ含んでいるものであり、それぞれ59％、３％、１
％及び0.3％含んでいるものが最も好ましい。上の量は
組成物の重量パーセントを表わしている。
本発明に従う製剤組成物の成分は、慣用の処方及び製
造技術を用いて製薬科学技術に於いて良く知られる標準
の実施方法及び手順に従って経口投与のための投与形態
に混合される。
造技術を用いて製薬科学技術に於いて良く知られる標準
の実施方法及び手順に従って経口投与のための投与形態
に混合される。
本発明の好ましい具体例に於いて固体投与単位は、次
の手順を用いて錠剤形に処方され製造される。
の手順を用いて錠剤形に処方され製造される。
ノニオン性表面活性剤の水溶液及び他の水溶性成分
（例えばHPMC）を活性成分（例えばα−〔４−（1,1−
ジメチルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキシジフェ
ニルメチル）−１−ピペリジンブタノール）、微結晶セ
ルロース、炭酸カルシウム（全量又は一部）、及び予備
ゼラチン化トウモロコシ澱粉（もし有るとき）の混合物
と混合する。このようにして生じた顆粒を乾燥し、粉砕
して均一な寸法にし、次に残りの成分、例えば炭酸カル
シウムの残り部分、二酸化珪素の無定形物、予備ゼラチ
ン化トウモロコシ澱粉、ナトリウム澱粉グリコレート、
及びステアリン酸マグネシウムと混合する。全体の混合
物を次に慣用の条件下で慣用の錠剤機中で錠剤化に供す
る。
（例えばHPMC）を活性成分（例えばα−〔４−（1,1−
ジメチルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキシジフェ
ニルメチル）−１−ピペリジンブタノール）、微結晶セ
ルロース、炭酸カルシウム（全量又は一部）、及び予備
ゼラチン化トウモロコシ澱粉（もし有るとき）の混合物
と混合する。このようにして生じた顆粒を乾燥し、粉砕
して均一な寸法にし、次に残りの成分、例えば炭酸カル
シウムの残り部分、二酸化珪素の無定形物、予備ゼラチ
ン化トウモロコシ澱粉、ナトリウム澱粉グリコレート、
及びステアリン酸マグネシウムと混合する。全体の混合
物を次に慣用の条件下で慣用の錠剤機中で錠剤化に供す
る。
本発明に従って製造される錠剤は、一般的に使用さ
れ、製剤科学技術で良く知らている標準の成分及び手順
を用いてフィルム被覆又は糖被覆され得ることがもちろ
ん理解される。そのように被覆された錠剤も本発明の範
囲内であることが意図されている。
れ、製剤科学技術で良く知らている標準の成分及び手順
を用いてフィルム被覆又は糖被覆され得ることがもちろ
ん理解される。そのように被覆された錠剤も本発明の範
囲内であることが意図されている。
本発明の製剤組成物は、迅速に放出するやり方で治療
上の活性成分が効率的に生物に利用されることを組成物
が提供しているということを示す受け入れられるインビ
トロの溶解特性を示す。本発明に従って「迅速放出」と
いう用語は、遅れた放出特性のないことを示す生物製剤
概念を意図している。
上の活性成分が効率的に生物に利用されることを組成物
が提供しているということを示す受け入れられるインビ
トロの溶解特性を示す。本発明に従って「迅速放出」と
いう用語は、遅れた放出特性のないことを示す生物製剤
概念を意図している。
次の実施例は本発明の好ましい具体例を説明し、いか
なることがあっても本発明の範囲を制限することを意図
していない。
なることがあっても本発明の範囲を制限することを意図
していない。
実施例 １ 経口投与のための60mg錠剤 360gのα−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニ
ル〕−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペ
リジンブタノール、1150gの微結晶セルロース、495gの
炭酸カルシウム（重質）、及び743gの予備ゼラチン化ト
ウモロコシ澱粉を一緒にし、ミキサー中で10分間ブレン
ドする。この混合物に99gのポリソルベート80の純水1.9
l中の溶液を加え、良好な顆粒が形成されるまで混合を
続ける。
ル〕−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペ
リジンブタノール、1150gの微結晶セルロース、495gの
炭酸カルシウム（重質）、及び743gの予備ゼラチン化ト
ウモロコシ澱粉を一緒にし、ミキサー中で10分間ブレン
ドする。この混合物に99gのポリソルベート80の純水1.9
l中の溶液を加え、良好な顆粒が形成されるまで混合を
続ける。
顆粒を10メッシュのふるいに通し、40ボルトで20分間
の測定条件下でオーハウス水分計によって測定される水
分含量約2.0％〜約2.5％まで120゜F（49℃）で約17時間
乾燥する。乾燥した顆粒を14メッシュのふるいに通す。
の測定条件下でオーハウス水分計によって測定される水
分含量約2.0％〜約2.5％まで120゜F（49℃）で約17時間
乾燥する。乾燥した顆粒を14メッシュのふるいに通す。
顆粒に264gの予備ゼラチントウモロコシ澱粉、165gの
ナトリウム澱粉グリコレート、及び18.15gのステアリン
酸マグネシウムを加え約２分間混合する。
ナトリウム澱粉グリコレート、及び18.15gのステアリン
酸マグネシウムを加え約２分間混合する。
錠剤プレスを用いて550ミリグラムの重量約９〜10キ
ロボンド（kp）の硬度に於いて、13/32インチ、丸型、
平坦表面、縁が傾斜した型押しで錠剤を圧縮した。
ロボンド（kp）の硬度に於いて、13/32インチ、丸型、
平坦表面、縁が傾斜した型押しで錠剤を圧縮した。
この手順によって次の組成の錠剤約6000を生じた。
上の方法によって作られた錠剤の溶解特性を測定する
ためにU.S.P.パドル法を使用した。37５℃に保った脱
気0.1N塩酸の900ml中の50rpmにセットしたU.S.P.回転パ
ドル装置中に錠剤を入れる。60分後溶解媒体の一部を取
り出し、高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）によっ
てα−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−４
−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブ
タノールについて検定する。
ためにU.S.P.パドル法を使用した。37５℃に保った脱
気0.1N塩酸の900ml中の50rpmにセットしたU.S.P.回転パ
ドル装置中に錠剤を入れる。60分後溶解媒体の一部を取
り出し、高性能液体クロマトグラフィー（HPLC）によっ
てα−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−４
−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブ
タノールについて検定する。
６個の錠剤について平均した溶解の結果は、60分後8
7.8％のα−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕
−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジ
ンブタノールが溶解媒体中に放出されたことを示した
（86.1％〜89.2％の範囲）。
7.8％のα−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕
−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジ
ンブタノールが溶解媒体中に放出されたことを示した
（86.1％〜89.2％の範囲）。
実施例 ２ 経口投与のための120mgの錠剤 4.32kgのα−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニ
ル〕−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペ
リジンブタノール、10.57kgの微結晶セルロース及び1.4
4kgの炭酸カルシウム（重質）を一緒にし、ミキサー中
で７分間チョッパーを用いてブレンドする。この混合物
にゆっくりと7.91の純水中の0.54kgのヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（2910 5cps）及び0.18kgのポリエ
チエレングリコール（8000粉末）の溶液を混合を続けな
がら加える。混合を約２分間続け、ゆっくりと純粋を十
分量加え、良好な顆粒を与える（18kgバッチ当り約0.5
l）。更に３分間混合を続ける。
ル〕−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペ
リジンブタノール、10.57kgの微結晶セルロース及び1.4
4kgの炭酸カルシウム（重質）を一緒にし、ミキサー中
で７分間チョッパーを用いてブレンドする。この混合物
にゆっくりと7.91の純水中の0.54kgのヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース（2910 5cps）及び0.18kgのポリエ
チエレングリコール（8000粉末）の溶液を混合を続けな
がら加える。混合を約２分間続け、ゆっくりと純粋を十
分量加え、良好な顆粒を与える（18kgバッチ当り約0.5
l）。更に３分間混合を続ける。
70℃で流動床乾燥機中で顆粒を115℃でコンピュータ
ック水分分析計によって測定して約1.0％〜2.0％の水分
含量に乾燥した。乾燥した顆粒を2A.125スクリーンを透
過させる。乾燥顆粒を約５分間20メッシュスクリーンを
通過させた0.054kgの無定形二酸化珪素及び0.72kgのCaC
O3の混合物とブレンドする。40メッシュスクリーンを通
過させた0.18kgのステアリン酸マグネシウムを上記の混
合物に加え５分間ブレンドする。
ック水分分析計によって測定して約1.0％〜2.0％の水分
含量に乾燥した。乾燥した顆粒を2A.125スクリーンを透
過させる。乾燥顆粒を約５分間20メッシュスクリーンを
通過させた0.054kgの無定形二酸化珪素及び0.72kgのCaC
O3の混合物とブレンドする。40メッシュスクリーンを通
過させた0.18kgのステアリン酸マグネシウムを上記の混
合物に加え５分間ブレンドする。
錠剤を適当な錠剤プレスを用いて500mg及び約12〜15k
pの硬度で圧縮する。
pの硬度で圧縮する。
この手順は次の組成の1000個の錠剤を生じた。
上記の方法で作った錠剤の溶解特性を測定するために
U.S.P.パドル法を用いた。37±５℃に保った0.1N脱気塩
酸900ml中の50rpmにセットしたU.S.P.回転パドル装置中
に錠剤を入れた。45分後溶解媒体の一部を抜き出し、α
−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−４−
（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタ
ノールについてHPLCによって検定した。
U.S.P.パドル法を用いた。37±５℃に保った0.1N脱気塩
酸900ml中の50rpmにセットしたU.S.P.回転パドル装置中
に錠剤を入れた。45分後溶解媒体の一部を抜き出し、α
−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−４−
（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタ
ノールについてHPLCによって検定した。
６つの錠剤に対する平均の溶解結果は45分後80.0％の
α−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−４−
（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタ
ノールが溶解媒体中に放出されたことを示す（78.3％〜
85.9％の範囲）。
α−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−４−
（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタ
ノールが溶解媒体中に放出されたことを示す（78.3％〜
85.9％の範囲）。
HPMC（2910、5cps）が1.6重量％そして微結晶セルロ
ースが60.1重量％であること以外は上と同じ組成の錠剤
を上記と類似の方法で製造した。そのような錠剤６個に
対して平均した溶解結果は、45分後81.7％のα−〔４−
（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキ
シジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールが溶
解媒体中に放出されたことを示す（78.5％〜85.5％の範
囲）。
ースが60.1重量％であること以外は上と同じ組成の錠剤
を上記と類似の方法で製造した。そのような錠剤６個に
対して平均した溶解結果は、45分後81.7％のα−〔４−
（1,1−ジメチルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキ
シジフェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールが溶
解媒体中に放出されたことを示す（78.5％〜85.5％の範
囲）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ファラネー アッターチ アメリカ合衆国 46077 インディアナ 州 ザイオンスビル クレイ コート 35 (56)参考文献 特開 昭55−141469（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−60613（ＪＰ，Ａ) 特開 昭57−88117（ＪＰ，Ａ) 特開 昭58−77810（ＪＰ，Ａ) 特開 昭60−36424（ＪＰ，Ａ) 井口定男編「新製剤開発システム総合 技術−基剤・添加物篇」（昭60−７− 12）Ｒ＆Ｄ プランニング Ｐ．150− 176，197−212，368−370，372，425− 429
Claims (13)
- 【請求項１】ａ）治療上有効量の少なくとも一種のピペ
リジノアルカノール化合物又は製薬上受け入れられるそ
の塩、ｂ）組成物の0.1重量％〜６重量％の量の一種又
はそれ以上のノニオン性表面活性剤、及びｃ）組成物の
２〜50重量％の量の炭酸カルシウムを含む固体単位投与
形の製剤組成物。 - 【請求項２】ピペリジノアルカノールがα−〔４−（1,
1−ジメチルエチル）フェニル〕−４−（ヒドロキシジ
フェニルメチル）−１−ピペリジンブタノールである特
許請求の範囲第１項に記載の製剤組成物。 - 【請求項３】α−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェ
ニル〕−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピ
ペリジンブタノールが60mgの量で存在する特許請求の範
囲第２項に記載の組成物。 - 【請求項４】α−〔４−（1,1−ジメチルエチル）フェ
ニル〕−４−（ヒドロキシジフェニルメチル）−１−ピ
ペリジンブタノールが120mgの量で存在する特許請求の
範囲第２項に記載の組成物。 - 【請求項５】ノニオン性表面活性剤が組成物の0.5〜４
重量％の量で存在する特許請求の範囲第３項又は第４項
に記載の組成物。 - 【請求項６】ノニオン性表面活性剤が組成物の１〜３重
量％の量で存在する特許請求の範囲第３項又は第４項に
記載の組成物。 - 【請求項７】ノニオン性表面活性剤がポリソルベート80
である特許請求の範囲第３項に記載の組成物。 - 【請求項８】ノニオン性表面活性剤がポリエチレングリ
コールである特許請求の範囲第４項に記載の組成物。 - 【請求項９】炭酸カルシウムが組成物の２〜25重量％の
量で存在する特許請求の範囲第３項又は第４項に記載の
組成物。 - 【請求項１０】炭酸カルシウムが組成物の12〜15重量％
の量で存在する特許請求の範囲第３項又は第４項に記載
の組成物。 - 【請求項１１】それぞれ組成物の３重量％及び15重量％
のポリソルベート80及び炭酸カルシウムを含み、更にそ
れぞれ組成物の35重量％、30.5重量％、５重量％、及び
0.55重量％の微結晶セルロース、予備ゼラチン化したト
ウモロコシ澱粉、ナトリウム澱粉グリコレート及びステ
アリン酸マグネシウムを含んでいる特許請求の範囲第３
項に記載の組成物。 - 【請求項１２】それぞれポリエチレングリコール及び炭
酸カルシウムを組成物の１重量％及び12重量％含んでお
り、更に微結晶セルロース、HPMC、ステアリン酸マグネ
シウム、及び二酸化珪素を組成物の60.4重量％、1.6重
量％、１重量％及び0.3重量％含んでいる特許請求の範
囲第４項に記載の組成物。 - 【請求項１３】ポリエチレングリコール、炭酸カルシウ
ム、微結晶セルロース、HPMC、ステアリン酸マグネシウ
ム、及び二酸化珪素をそれぞれ組成物の１重量％、12重
量％、59重量％、３重量％、１重量％及び0.3重量％含
んでいる特許請求の範囲第４項に記載の組成物。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US10592887A | 1987-10-07 | 1987-10-07 | |
| US11716687A | 1987-11-04 | 1987-11-04 | |
| US15268988A | 1988-02-05 | 1988-02-05 | |
| US152,689 | 1988-02-05 | ||
| US105,928 | 1988-02-05 | ||
| US117,166 | 1988-02-05 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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| JP2722220B2 true JP2722220B2 (ja) | 1998-03-04 |
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
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| AU (1) | AU615950B2 (ja) |
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| DE (1) | DE3873011T2 (ja) |
| DK (1) | DK172383B1 (ja) |
| ES (1) | ES2051809T3 (ja) |
| FI (1) | FI92148C (ja) |
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| IE (1) | IE60323B1 (ja) |
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| HU223774B1 (hu) * | 1992-05-11 | 2005-01-28 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Terfenadinszármazékok alkalmazása antihisztamin hatású gyógyszerkészítmények előállítására |
| BE1006990A5 (nl) * | 1993-04-22 | 1995-02-07 | Univ Gent | Werkwijze en samenstelling om een aktief bestanddeel in een vaste toedieningsvorm te brengen. |
| EP0812195B1 (en) * | 1995-02-28 | 2002-10-30 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Pharmaceutical composition for piperidinoalkanol compounds |
| IL133420A (en) * | 1997-08-26 | 2004-07-25 | Aventis Pharma Inc | Tablet-shaped pharmaceutical preparation containing a combination of piperidinoalkanol and antihistamines and reduces symptomatic congestion |
| SE9802973D0 (sv) * | 1998-09-03 | 1998-09-03 | Astra Ab | Immediate release tablet |
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| JP5798544B2 (ja) * | 2007-09-06 | 2015-10-21 | 富士フイルム株式会社 | サラシア属植物の抽出物とフラボノイドを含有する食品 |
| JP5648265B2 (ja) * | 2008-10-20 | 2015-01-07 | ニプロ株式会社 | 錠剤の製造方法 |
| JP5710663B2 (ja) * | 2013-02-19 | 2015-04-30 | 富士フイルム株式会社 | 錠剤またはカプセル剤の食品。 |
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|---|---|---|---|---|
| US3878217A (en) * | 1972-01-28 | 1975-04-15 | Richardson Merrell Inc | Alpha-aryl-4-substituted piperidinoalkanol derivatives |
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| US4285957A (en) * | 1979-04-10 | 1981-08-25 | Richardson-Merrell Inc. | 1-Piperidine-alkanol derivatives, pharmaceutical compositions thereof, and method of use thereof |
| JPS5788117A (en) * | 1980-11-21 | 1982-06-01 | Smithkline Corp | Gelatin capsule containing triamterene |
| JPS5877810A (ja) * | 1981-11-01 | 1983-05-11 | Taiho Yakuhin Kogyo Kk | ポリグリセロ−ル不飽和脂肪酸エステルを含む経口薬剤組成物 |
| ZA845180B (en) * | 1983-07-07 | 1986-02-26 | American Home Prod | Pharmaceutical composition containing a liquid lubricant |
| DK164642C (da) * | 1984-08-30 | 1992-12-14 | Merrell Dow Pharma | Farmaceutisk middel indeholdende terfenadin i form af en varmsmelte paafyldt paa kapsler |
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