RU2336903C2 - КОМПОЗИЦИЯ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ДЛЯ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents

КОМПОЗИЦИЯ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ДЛЯ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDF

Info

Publication number
RU2336903C2
RU2336903C2 RU2006139748/15A RU2006139748A RU2336903C2 RU 2336903 C2 RU2336903 C2 RU 2336903C2 RU 2006139748/15 A RU2006139748/15 A RU 2006139748/15A RU 2006139748 A RU2006139748 A RU 2006139748A RU 2336903 C2 RU2336903 C2 RU 2336903C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
sustained release
hmg
release composition
composition
agent
Prior art date
Application number
RU2006139748/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2006139748A (ru
Inventor
Дзонг-Соо ВОО (KR)
Дзонг-Соо Воо
Хонг-Ги ЙИ (KR)
Хонг-Ги ЙИ
Моон-Хиук ЧИ (KR)
Моон-Хиук Чи
Дзае-Кук РИУ (KR)
Дзае-Кук РИУ
Си-Янг ДЗУНГ (KR)
Си-Янг ДЗУНГ
Йонг-Ил Ким (KR)
Йонг-Ил КИМ
Original Assignee
Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ханми Фарм. Ко., Лтд. filed Critical Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Publication of RU2006139748A publication Critical patent/RU2006139748A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2336903C2 publication Critical patent/RU2336903C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/366—Lactones having six-membered rings, e.g. delta-lactones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к композиции пролонгированного высвобождения для перорального введения ингибитора HMG-CoA редуктазы. Предложена композиция, которая содержит твердый диспергирующий агент, включающий ингибитор HMG-CoA редуктазы, растворяющий агент и стабилизирующий агент; составной носитель пролонгированного высвобождения; и ускоритель гидратации геля, где составной носитель пролонгированного высвобождения является смесью альгината натрия и ксантановой камеди, а ускорителем гидратации геля является смесь альгината сложного эфира пропиленгликоля и гидроксипропилметилцеллюлозы. Предложен способ получения указанной композиции, включающий стадии: смешивания ингибитора HMG-CoA редуктазы, растворяющего агента и стабилизирующего агента в растворителе с получением твердого диспергирующего агента; однородного перемешивания составного носителя пролонгированного высвобождения и ускорителя гидратации геля с твердым диспергирующим агентом с получением первой смеси; добавления фармацевтически приемлемых добавок к первой смеси с получением второй смеси; и сухого смешивания и составления второй смеси в твердую композицию. Композиция по настоящему изобретению может быть легко и экономично получена и способна поддерживать постоянный уровень лекарственного средства в крови посредством медленного высвобождения ингибитора HMG-CoA редуктазы с однородной скоростью в течение 24 часов. Соответственно композиция пролонгированного высвобождения по настоящему изобретению может быть эффективно использована для снижения уровня холестерина и триглицеридов в крови. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 6 табл., 6 ил.

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции пролонгированного высвобождения для перорального введения ингибитора 3-гидрокси-3-метилглютарилкоэнзим А (HMG-CoA) редуктазы, которая включает твердое диспергирующее вещество, составной носитель пролонгированного высвобождения и ускоритель гидратации геля, где твердое диспергирующее вещество включает ингибитор HMG-CoA редуктазы, растворяющий агент и стабилизирующий агент; и способ для ее получения.
Предшествующий уровень техники изобретения
Гиперлипидемия или повышенный уровень липидов в крови является главной причиной сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза. Характерными примерами гиперлипидемии является гиперхолестеринемия, семейная дисбеталипопротеинемия, диабетическая дислипидемия, нефротическая дислипидемия и семейная смешанная гиперлипидемия.
Были разработаны несколько типов агентов для снижения уровня липидов в крови для лечения гиперлипидемии или гиперхолестеринемии. Обычно такие агенты снижают синтез липопротеинов или липидов в сыворотке, или облегчают удаление липопротеинов или липидов из сыворотки или плазмы. Среди таких агентов ингибиторы HMG-CoA редуктазы, фермента, ограничивающего скорость пути биосинтеза холестерина, были разработаны для снижения концентрации липопротеинов или липидов в сыворотке. Примерными ингибиторами HMG-CoA редуктазы являются: мевастатин (патент США № 3983140), ловастатин, также называемый мевинолином (патент США № 4231938), лактон правастатина (патент США № 4448979), велостатин и симвастатин, также называемый как синвинолин (патенты США №№ 4448784 и 4450171), ривастатин, аторвастатин и церивастатин.
Ингибиторы HMG-CoA редуктазы широко используют для лечения гиперлипидемии в течение нескольких десятилетий для снижения общей концентрации холестерина и холестерина ЛПНП in vivo (Grundi S.M., et al., N. Engl. J. Med. 319(1): 24-32, 25-26 и 31, 1998). Синтез мевалоната под действием HMG-CoA является ранней стадией в пути биосинтеза холестерина, и ингибитор HMG-CoA редуктазы снижает общую концентрацию холестерина и холестерина ЛПНП в сыворотке путем ингибирования синтеза мевалоната (Grundi S.M., et al., N. Engl. J. Med. 319(1): 24-32, 25-26 и 31, 1998).
Однако большинство таких ингибиторов HMG-CoA редуктазы вводят в форме композиций быстрого высвобождения, которые вызывают побочные эффекты, такие как гепатотоксичность, мышечные расстройства и рабдомиолиз (Garnet W.R., et al., Am. J. Cardiol. 78: 20-25, 1996; The lovastatin pravastatin study group, Am. J. Cardiol. 71: 810-815, 1993; Duzovne, C.A. et al., Am. J. Med. 91: 25S-30S, 1991; и Mantel G.M. et al., Am. J. Cardiol. 66: 11B-15B, 1990).
Соответственно существует необходимость в разработке композиции с пролонгированным высвобождением ингибитора HMG-CoA редуктазы для предотвращения или облегчения побочных эффектов, индуцированных быстрым высвобождением ингибитора HMG-CoA редуктазы.
Многочисленные исследования композиции с пролонгированным высвобождением ингибитора HMG-CoA редуктазы предположили, что большинство ингибиторов HMG-CoA редуктазы, абсорбирующихся в организме, метаболизируются в печени (85% и более), тогда как только 5% или менее составляют переносимые в систему общей циркуляции. Следовательно, биодоступность ингибитора HMG-CoA редуктазы в систему системной циркуляции является низкой. Также, так как ингибитор HMG-CoA редуктазы проявляет свою ферментативную активность преимущественно в печени, важно понимать фармакокинетику в печени, а также его биодоступность. Композиция с быстрым высвобождением ингибитора HMG-CoA редуктазы проявляет дозо-зависимую нелинейную фармакокинетику, но не может поддерживать его терапевтический эффект в течение длительного времени из-за продолжительного клиренса периода полужизни, вызванного феноменом насыщения (ограниченной емкости), присутствующим во время метаболизма в печени. Однако при введении композиции с пролонгированным высвобождением ингибитора HMG-CoA редуктазы, хотя концентрация в крови ингибитора HMG-CoA редуктазы может быть более низкой, чем таковая композиции быстрого высвобождения из-за метаболизма в печени, нет развития насыщения из-за низкой концентрации в крови. В соответствии с последними исследованиями сообщается, что композиция пролонгированного высвобождения ингибитора HMG-CoA редуктазы проявляет равную или немного меньшую биодоступность, чем композиция быстрого высвобождения и при кислом и при лактоновом типе. Однако показано, что ее эффективность в доставке лекарственного средства к месту мишени является большей, чем таковая композиции быстрого высвобождения (John R., Amer. J. Cardio. 89: 15, 2002). Соответственно композиция с пролонгированным высвобождением способна более эффективно снижать уровень холестерина ЛПНП в крови, чем композиция с быстрым высвобождением (Monique P., Am. J. Drug. Deliv. 1(4): 287-290, 2003).
Авторы настоящего изобретения, следовательно, постарались решить ранее описанные проблемы композиции с быстрым высвобождением ингибитора HMG-CoA редуктазы и разработать новую композицию с пролонгированным высвобождением ингибитора HMG-CoA редуктазы, имеющую улучшенную биодоступность с минимальными побочными эффектами посредством поддержания количества ингибитора HMG-CoA редуктазы на постоянном уровне в крови посредством медленного и однородного механизма его высвобождения.
Сущность изобретения
Соответственно задачей настоящего изобретения является разработка композиции пролонгированного высвобождения для перорального введения ингибитора HMG-CoA редуктазы для лечения гиперлипидемии, которая способна медленно высвобождать ингибитор HMG-CoA редуктазы с однородной скоростью в течение длительного времени.
Другой задачей настоящего изобретения является разработка способа для получения указанной композиции.
В соответствии с одним аспектом настоящее изобретение относится к композиции с пролонгированным высвобождением для перорального введения ингибитора HMG-CoA редуктазы, которая включает твердый диспергирующий агент, содержащий ингибитор HMG-CoA редуктазы, растворяющий агент и стабилизирующий агент; составной носитель пролонгированного высвобождения; и ускоритель гидратации геля.
В соответствии с другим аспектом настоящее изобретение относится к способу получения композиции с пролонгированным высвобождением для перорального введения ингибитора HMG-CoA редуктазы, который включает стадии:
(1) смешивания ингибитора HMG-CoA редуктазы, растворяющего агента и стабилизирующего агента в растворителе для получения твердого диспергирующего агента;
(2) однородного перемешивания составного носителя с пролонгированным высвобождением и ускорителя гидратации геля с твердым диспергирующим агентом для получения первой смеси;
(3) добавления по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой добавки к первой смеси для получения второй смеси; и
(4) сухого смешивания и составления второй смеси в твердую композицию.
Краткое описание чертежей
Вышеуказанные и другие задачи и характеристики настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания изобретения в сочетании с сопутствующими чертежами, которые соответственно изображают:
фиг.1 показывает диаграмму, сравнивающую растворимость твердых диспергирующих агентов, полученных в примерах 1-3;
фиг.2 иллюстрирует графики, представляющие собой скорости элюции композиций с пролонгированным высвобождением, полученных в примере 4, графики показаны для каждого числа оборотов;
фиг.3 представляет собой диаграмму, сравнивающую скорости элюции композиций с пролонгированным высвобождением, полученных в примерах 4-6, в зависимости от количества ксантановой камеди;
фиг.4 изображает диаграмму сравнения скоростей элюции композиций с пролонгированным высвобождением, полученных в примерах 7-9, в зависимости от количества HPMC 2208;
фиг.5 представляет диаграмму, представляющую собой изменение уровня симвастатина в крови после перорального введения композиции с пролонгированным высвобождением, полученной в примере 5;
фиг.6 иллюстрирует диаграмму, представляющую собой вид распределения и экскреции симвастатина в желчи после перорального введения композиции с пролонгированным высвобождением, полученной в примере 5.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к композиции с пролонгированным высвобождением для перорального введения ингибитора HMG-CoA редуктазы, которая включает твердый диспергирующий агент, содержащий ингибитор HMG-CoA редуктазы, растворяющий агент и стабилизирующий агент; составной носитель с пролонгированным высвобождением; и ускоритель гидратации геля.
Композиция с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению может быть получена следующими стадиями:
(1) смешивания ингибитора HMG-CoA редуктазы, растворяющего агента и стабилизирующего агента в растворителе для получения твердого диспергирующего агента;
(2) однородного перемешивания составного носителя с пролонгированным высвобождением и ускорителя гидратации геля с твердым диспергирующим агентом для получения первой смеси;
(3) добавления по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой добавки к первой смеси для получения второй смеси; и
(4) сухого смешивания и составления второй смеси в твердую композицию.
Так как композиция с пролонгированным высвобождением для перорального введения по настоящему изобретению медленно высвобождает ингибитор HMG-CoA редуктазы в кровь с однородной скоростью, она способна поддерживать постоянный уровень лекарственного средства в крови. Соответственно композиция с пролонгированным высвобождением для перорального введения может быть эффективно использована для профилактики и лечения гиперлипидемии и артериосклероза пероральным введением один раз в день в однократной дозе.
Далее компоненты композиции с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению описаны детально, как указано ниже.
(i) Фармакологически активный ингредиент
Ингибитор HMG-CoA редуктазы является лекарственным средством, используемым для лечения гиперлипидемии и артериосклероза посредством снижения уровня липопротеинов или липидов в крови. Их характерные примеры могут включать мевастатин (патент США № 3983140), ловастатин (патент США № 4231938), правастатин (патенты США №№ 4346227 и 4410629), лактон правастатина (патент США № 4448979), велостатин, симвастатин (патенты США №№ 4448784 и 4450171), ривастатин, флувастатин, аторвастатин, церивастатин и их фармацевтически приемлемые соли. Среди вышеупомянутых ингибиторов HMG-CoA редуктазы симвастатин или его фармацевтически приемлемая соль является предпочтительным.
(ii) Растворяющий агент
Так как биодоступность лекарственных средств, плохо растворимых в воде, снижается пропорционально снижению их растворимости, исследования для растворения лекарственного средства и увеличения его растворимости являются необходимыми для разработки композиции с пролонгированным высвобождением лекарственного средства, плохо растворимого в воде. Так как большинство ингибиторов HMG-CoA редуктазы являются соединениями, плохо растворимыми в воде, растворяющие агенты служат для увеличения растворимости лекарственного средства в настоящем изобретении. Характерные примеры растворяющих агентов могут включать витамин Е TPGS (d-α-токоферилполиэтиленгликоль 1000 сукцинат: Eastman), сложный эфир полиоксиэтилена и стеариновой кислоты (например, Myrj: ICI), полиэтиленгликоль, блоксополимер полиоксипропилен-полиоксипропилена (например, Poloxamer: BASF) и подобные. Композиция с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению включает растворяющий агент в количестве, варьирующем от 0,05 до 20 массовых частей, предпочтительно от 0,1 до 10 массовых частей на основании 1 массовой части фармакологически активного ингредиента.
(iii) Стабилизирующий агент
Стабилизирующий агент для применения в настоящем изобретении может быть любым из обычных стабилизирующих агентов, которые предохраняют лекарственное средство от окисления. Примерами стабилизирующих агентов являются бутилированный гидрокситолуол (ВНТ), бутилированный гидроксианизол (ВНА), эриторбовая кислота, аскорбиновая кислота и подобные. Композиция пролонгированного высвобождения по настоящему изобретению включает стабилизирующий агент в количестве, варьирующем от 0,01 до 0,5 массовых частей, предпочтительно от 0,02 до 0,1 массовых частей на основании 1 массовой части фармакологически активного ингредиента.
В настоящем изобретении получают твердый диспергирующий агент, имеющий улучшенную растворимость, смешиванием фармакологически активного ингредиента, растворяющего агента и стабилизирующего агента в соответствии с обычным способом, таким как метод распылительной сушки, метод выпаривания растворителя, метод мелкой пульверизации-увлажнения, метод расплавления и метод сублимационной сушки.
В случае составления посредством метода распылительной сушки твердый диспергирующий агент по настоящему изобретению может дополнительно содержать фармацевтически приемлемый растворяющий носитель. Фармацевтически приемлемый растворяющий носитель делает твердый диспергирующий агент с небольшим размером частиц однородно распределенным для улучшения его растворимости. Характерные примеры растворяющего носителя могут включать крахмал и его производные (например, декстрин, карбоксиметилкрахмал); целлюлозу и ее производные (метилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу); сахариды (лактозу, сахар, глюкозу); кремниевую кислоту и силикаты (натуральную алюмокремниевую кислоту, магний-кремниевую кислоту);, карбонат (карбонат кальция, карбонат магния, гидрокарбонат натрия); производные полиоксиэтилена; глицерилмоностеарат и подобные.
(iv) Составной носитель пролонгированного высвобождения
В настоящем изобретении составной носитель пролонгированного высвобождения, служащий для образования гидрогеля, является предпочтительно смесью альгината натрия (Keltone® HVCR, Keltone® LVF, Kelcosol®, Kelset®: ISP, USA) и ксантановой камеди (Keltrol® F; Kelco®, USA), и смесь может кроме того включать смолу плодоворожкового дерева (Cesagum® LN1, LR 200; Cesalpinia, Italy). Обычно эффекты компонентов являются следующими: альгинат натрия подавляет возникновение эффекта исходного выброса; ксантановая камедь вносит вклад в фиксацию конфигурации, что минимизирует различия в скорости элюции из-за физических сил, таких как желудочно-кишечная подвижность; и смола плодоворожкового дерева может сильнее фиксировать конфигурацию в комбинации с ксантановой камедью. Если вышеупомянутые ингредиенты - носители используют в смеси в определенном соотношении смешивания, исходный эффект выброса и различия в скорости элюции из-за физических сил могут быть уменьшены. В композиции с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению составной носитель с продолжительным высвобождением может быть использован в количестве, варьирующем от 3 до 30 массовых частей, предпочтительно от 5 до 25 массовых частей на основании 1 массовой части фармакологически активного ингредиента. В случае применения смеси альгината натрия и ксантановой камеди в качестве составного носителя с пролонгированным высвобождением ксантановую камедь используют в количестве, варьирующем от 0,1 до 10 массовых частей, предпочтительно от 3 до 6 массовых частей на основании 1 массовой части альгината натрия. Далее в случае использования смеси альгината натрия, ксантановой камеди и смолы плодоворожкового дерева в качестве составного носителя с пролонгированным высвобождением ксантановую камедь используют в количестве, варьирующем от 0,2 до 10 массовых частей, предпочтительно от 3 до 6 массовых частей, и смолу плодоворожкового дерева используют в количестве, варьирующем от 0,1 до 5 массовых частей, предпочтительно от 0,5 до 5 массовых частей на основании 1 массовой части альгината натрия.
(v) Ускоритель гидратации геля
Ускоритель гидратации геля, используемый в настоящем изобретении, играет ключевую роль в образовании одиночного гомогенного желатинизированного ядра без образования не-желатинизированного ядра. Когда композиция пролонгированного высвобождения по настоящему изобретению приходит в контакт с водной средой in vivo, ускоритель гидратации геля индуцирует ее быструю гидратацию и пропускает воду во внутреннее ядро композиции равным и быстрым образом. В настоящем изобретении ускорителем гидратации геля является предпочтительно смесь альгината сложного эфира пропиленгликоля и гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMC). В вышеуказанной смеси предпочтительно, чтобы HPMC имела вязкость, варьирующую от 4000 до 100000 сП, и альгинат сложного эфира пропиленгликоля использовался в количестве, варьирующем от 0,05 до 20 массовых частей, предпочтительно от 0,1 до 10 массовых частей на основании 1 массовой части НРМС.
В композиции с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению ускоритель гидратации геля используют в количестве, варьирующем от 0,1 до 20 массовых частей, предпочтительно от 0,5 до 15 массовых частей на основании 1 массовой части фармакологически активного ингредиента.
Кроме того, композиция пролонгированного высвобождения по настоящему изобретению может также включать по меньшей мере одну фармацевтически приемлемую добавку для получения твердой композиции для перорального введения. Характерными примерами фармацевтически приемлемой добавки являются вяжущее вещество, смазывающий агент, подсластитель, вспомогательное вещество и подобные. Вяжущим веществом для применения в получении твердой композиции может быть любое из фармацевтически приемлемых вяжущих веществ, таких как поливинилпирролидон (PVP), желатин, гидроксипропилцеллюлоза, кофовидон (Kollidon VA64: BASF, Germany) и подобные.
Смазывающий агент для применения в настоящем изобретении может быть любым из фармацевтически приемлемых смазывающих агентов, которые увеличивают текучесть. Их характерные примеры могут включать легкую безводную кремниевую кислоту, соли стеарата цинка или магния и подобные.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу получения композиции с пролонгированным действием для перорального введения ингибитора HMG-CoA редуктазы.
Способ по настоящему изобретению включает следующие стадии:
(1) смешивание ингибитора HMG-CoA редуктазы, растворяющего агента и стабилизирующего агента в растворителе для получения твердого диспергирующего агента;
(2) однородное смешивание составного носителя с пролонгированным высвобождением и ускорителя гидратации геля с твердым диспергирующим агентом для получения первой смеси;
(3) добавление по меньшей мере одной фармацевтически приемлемой добавки к первой смеси для получения второй смеси; и
(4) сухое смешивание и составление второй смеси в твердую композицию.
Кроме того, способ по настоящему изобретению может также включать стадию покрытия оболочкой поверхности твердой композиции, полученной на стадии (4) любым из фармацевтически приемлемых агентов для покрытия оболочкой. Характерные примеры агента для покрытия оболочкой могут включать гидроксипропилметилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, поливиниловый спирт и подобные.
На стадии (1) твердый диспергирующий агент может быть получен обычным способом, таким как способ распылительной сушки, способ выпаривания растворителя, способ мелкой пульверизации-увлажнения, способ расплавления и способ сублимационной сушки, и предпочтительно имеет размер частиц, варьирующий от 5 до 200 мкм в диаметре. Растворителем, используемым для растворения ингибитора HMG-CoA редуктазы, растворяющего агента и стабилизирующего агента, является предпочтительно вода, этанол или метиленхлорид.
Сухая смесь, полученная на стадии (4), может быть рецептирована в мягкие и твердые капсулы в соответствии с обычной методикой. В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения вторая смесь со стадии (4) может быть прессована в таблетку в соответствии с непосредственным способом получения таблеток или рецептирована в таблетку после прессования и распыления.
Обычная суточная доза композиции с пролонгированным высвобождением для перорального введения ингибитора HMG-CoA редуктазы может быть в форме одной дозы или разделенных доз.
Следующие примеры предназначены для дальнейшей иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Примеры 1-3. Получение твердых диспергирующих агентов
Симвастатин (Hanmi Fine Chemical Co., Ltd., Korea), витамин Е TPGS (Eastman, USA), BHT (UENO Fine Chemical, USA) и НРМС 2910 (Shin-Etsu, Japan) растворяли в этаноле в соответствии со следующим количеством, как описано в таблице 1 (примеры 1-3; экспериментальные группы), и каждую из полученных смесей подвергали распылительной сушке для получения твердого диспергирующего агента, имеющего средний размер частиц 100 мкм и меньше. В качестве сравнительной группы твердый диспергирующий агент получали смешиванием только симвастатина и НРМС 2910 в этаноле (Сравнительный пример 1).
Таблица 1
Композиция (мг/диспергирующего агента) Симвастатин Витамин Е TPGS ВНТ НРМС 2910
Сравнительный пример 1 40 х х 100
Пример 1 40 80 2 100
Пример 2 40 40 2 100
Пример 3 40 40 2 50
Примеры 4-12. Получение композиции с пролонгированным высвобождением для перорального введения
Симвастатин, витамин Е TPGS, Myrj, BHT и НРМС 2910 смешивали для получения твердых диспергирующих агентов в соответствии с таким же способом, как описано в примере 1. Затем каждый из твердых дипергирующих агентов смешивали с альгинатом натрия (ISP, USA), ксантановой камедью (Kelco, USA), смолой плодоворожкового дерева (Cesalpinia, Italy), альгинатом сложного эфира пропиленгликоля (ISP, USA), НРМС 2208 (Shin-Etsu, Japan) и кофовидоном (BASF, Germany) в течение около 30 мин. Порошки стеарата магния и легкой безводной кремниевой кислоты (мельче, чем сито 40) добавляли к смеси и смешивали в течение 5 мин. Полученную смесь измельчали в массу с использованием сборочного устройства для формования, и массу разрушали на частицы, имеющие размер ячеек, варьирующий от 20 до 80. Затем частицы рецептировали в таблетки обычным прессованием в приборе для составления рецептур. Затем получали композиции с пролонгированным высвобождением для перорального введения по примерам 5-12 в соответствии с таким же способом, как описано выше. Количество каждого ингредиента показано в таблицах 2-4. В таком случае НРМС 2208, используемая во всех примерах, имела вязкость 100000 сП, и в примерах 11 и 12 использовали ловастатин и флувастатин в качестве фармакологически активного ингредиента вместо использования симвастатина соответственно.
Таблица 2
Компонент (мг/таблет-ку) Пример 4 Пример 5 Пример 6 Пример 7 Пример 8 Пример 9 Пример 10
Симвастатин 40 40 40 40 40 40 40
Витамин Е TPGS 40 40 40 40 40 40 0
Myrj 0 0 0 0 0 0 40
ВНТ 2 2 2 2 2 2 2
НРМС 2910 50 50 50 50 50 50 50
Альгинат натрия 36 36 36 36 36 36 36
Ксантановая камедь 100 120 160 160 160 160 120
Смола плодоворожкового дерева 60 60 60 60 60 60 60
Альгинат сложного эфира пропиленгликоля 36 36 36 36 36 36 36
НРМС 2208 160 160 160 40 80 120 160
Кофовидон 35 35 35 35 35 35 35
Легкая безводная кремниевая кислота 10 10 10 10 10 10 10
Стеарат магния 2 2 2 2 2 2 2
Таблица 3
Компонент (мг/таблетку) Пример 11
Ловастатин 60
Витамин Е TPGS 20
ВНТ 2
НРМС 2910 50
Альгинат натрия 36
Ксантановая камедь 150
Смола плодоворожкового дерева 50
Альгинат сложного эфира пропиленгликоля 30
НРМС 2208 110
Кофовидон 35
Легкая безводная кремниевая кислота 10
Стеарат магния 2
Таблица 4
Компонент (мг/таблетку) Пример 12
Флувастатин 80
Витамин Е TPGS 60
ВНТ 2
НРМС 2910 60
Альгинат натрия 40
Ксантановая камедь 150
Смола плодоворожкового дерева 80
Альгинат сложного эфира пропиленгликоля 35
НРМС 2208 110
Кофовидон 35
Легкая безводная кремниевая кислота 10
Стеарат магния 2
Пример исследования 1. Тест растворимости твердых диспергирующих агентов
Твердые диспергирующие агенты сравнительного примера 1 и примеров 1-3 и неочищенного порошка симвастатина в качестве контрольной группы подвергали исследованию растворимости в дистиллированной воде с использованием системы тестирования растворения в следующих условиях в соответствии с методом 1 Basket, описанным в Корейской Фармакопее.
Система тестирования растворения: Erweka DT 80 (Erweka, Germany)
Отток: 900 мл дистиллированной воды
Температура оттока: 37 ±0,5°С
Количество оборотов: 50, 100 и 150 об/мин
Аналитический метод: жидкостная хроматография
- Колонка: Cosmosil C18 (Nacalai Tesque)
- Подвижная фаза ацетонитрил/буферный раствор рН 4,0*
- Скорость потока: 1,5 мл/мин
- Датчик: ультрафиолетовый спектрофотометр (238 нм)
- Объем введения: 20 мкл.
* Буферный раствор с рН 4,0 получали смешиванием 3 мл ледяной уксусной кислоты с 1 л дистиллированной воды и доведением рН смеси до 4,0 с помощью NaOH.
Как можно видеть из фиг.1, было обнаружено, что твердые диспергирующие агенты по примерам 1-3, полученные распылительной сушкой смеси симвастатина, витамина Е TGPC и НРМС, показали более высокую растворимость, чем твердый диспергирующий агент сравнительного примера 1, полученный смешиванием только симвастатина и НРМС и неочищенным порошком симвастатина, и их растворимость была скорее пропорциональна количеству витамина Е TGPC, чем НРМС.
Пример исследования 2. Исследование растворимости для количества оборотов
Композицию, полученную в примере 5, подвергали исследованию растворимости in vitro в следующих условиях в соответствии с 1 методом Paddle, описанным в Корейской Фармакопее. Количество симвастатина, элюированное из композиции во время исследования, измеряли жидкостной хроматографией через 1, 2, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 20 и 24 часа после введения. Каждый образец оставляли с 40 мг заранее промытого MnO2 (под USP Симвастатин Таблетка 1) для реакции с ним в течение 30 мин и центрифугировали при 3000 об/мин в течение 5 мин. Затем поглощение каждого образца измеряли с использованием ультрафиолетового спектрофотометра и их реальное поглощение рассчитывали вычитанием поглощения при 257 нм из таковой при 247 нм.
Система тестирования растворения: Erweka DT 80
Отток: 0,01 М буферного раствора фосфата натрия (рН 7,0), содержащего 5% лаурилсульфат натрия (SLS)
Температура оттока: 37 ±0,5°С
Количество оборотов: 50, 100 и 150 об/мин
Аналитический метод: ультрафиолетовый спектрофотометр (247 нм и 257 нм)
Расчет элюированного количества: Количество общего высвобождения
Как показано на фиг. 2, было обнаружено, что композиция симвастатина по настоящему изобретению не проявляет какого-либо значительного различия в скорости растворения при изменении количества оборотов, показывая, что биодоступность является воспроизводимой.
Пример исследования 3. Исследование растворимости для количества ксантановой камеди
Композиции, полученные в примерах 4-6, подвергали исследованию растворения in vitro при 100 об/мин в соответствии с таким же методом, как описано в примере исследования 2.
Результаты на фиг.3 показывают, что скорость растворения лекарственного средства является обратно пропорциональной количеству ксантановой камеди, что предполагает, что ксантановая камедь действует как носитель пролонгированного высвобождения. Соответственно может быть заключено, что гидрогель, имеющий большую плотность, образуется путем увеличения количества ксантановой камеди.
Пример исследования 4. Исследование растворимости для количества НРМС 2208
Композиции, полученные в примерах 7-9, подвергали исследованию растворения in vitro при 100 об/мин в соответствии с таким же методом, как описано в примере исследования 2.
Как показано на фиг.4, было обнаружено, что скорость растворения лекарственного средства является пропорциональной количеству НРМС, пока количество НРМС не достигнет определенной концентрации, после которой она становится обратно пропорциональной количеству НРМС. Такие результаты показывают, что НРМС действует как ускоритель гидратации геля, она может быть способна действовать как носитель пролонгированного высвобождения при добавлении в высокой концентрации.
Пример исследования 5. Исследования скорости всасывания и распределения/экскреции в желчь при пероральном применении
С целью сравнения биодоступности и эффекта пролонгированного высвобождения вводимой перорально композиции по настоящему изобретению и изучения его терапевтического эффекта на печень, как мишень ингибитора HMG-CoA редуктазы, проводили исследования биодоступности и распределения/экскреции в желчь при пероральном введении крысам, как указано ниже. В этот раз композицию пролонгированного высвобождения, полученную в примере 5, использовали в качестве тестируемого образца и ZOCOR® (Korea MSD Ltd.), известный как композиция быстрого высвобождения симвастатина, использовали в качестве контрольного образца.
Самцов крыс линии Sprague Dawley в возрасте 14-15 недель (средняя масса тела 250 г) делили на две группы, каждая состоящая из 5 крыс. Крысы осваивались в течение более чем 4 дней со свободным доступом к пище и воде. И затем крысы голодали в течение периода 48 часов, тогда как им позволяли свободный доступ к воде. Перед введением каждого образца крысам давали эфир, связывали передние и задние лапы и затем подвергали хирургической операции для вставления трубки в артерию и вену бедренной области и желчный проток для получения крови и желчи в одно и то же время соответственно. Потерю жидкости тела восполняли введением физиологического солевого раствора через трубку, вставленную в вену. После этого каждый из тестируемых и контрольных образцов заполняли в капсулу для перорального введения крысам в количестве, соответствующем 10 мг/кг симвастатина, и вводили перорально крысам с использованием соответствующего устройства для введения соответственно. Образцы крови получали из трубок, вставленных в артерию и вену крыс, до введения и через 0,5, 1, 1,5, 3, 5, 7, 9, 12 и 24 часа после введения. Образцы желчи получали из трубки, вставленной в желчный проток крыс, через 1, 2, 3, 5, 7, 9, 12 и 24 часа после введения.
Концентрацию в крови и тип распределения в желчи симвастатина анализировали следующим.
К каждым 100 мкл образцов желчи и крови добавляли 200 мкл метанола в качестве внутреннего стандарта, и смесь встряхивали для получения экстракта. Экстракт центрифугировали при 3000 об/мин в течение 10 мин для получения надосадочной жидкости, и надосадочную жидкость фильтровали через фильтровальную бумагу, имеющую размер пор 0,22 мкм. Затем фильтрат подвергали анализу ЖХ-МС в следующих условиях. Результаты анализа показаны на фиг. 5 и 6.
Колонка: Waters Oasis HLB (2,1 х 50 мм)
Подвижная фаза: система градиентов концентраций ацетонитрила, воды и 10 мМ NH4OAc (доведение рН до 4,5 муравьиной кислотой)
Объем введения: 50 мкл
Скорость тока: 0,3 мл/мин
Определение: вид SIR m/z: 419,4 (симвастатин), 435,3 (симвастатиновая кислота).
Как показано на фиг.5, композиция пролонгированного высвобождения по настоящему изобретению показала Сmax 79,4 нг/мл и AUC 249,0 нг ч/мл, которые были немного ниже, чем таковые композиции быстрого высвобождения (88,1 нг/мл Сmax и 266,2 нг ч/мл AUC), но проявляла желаемый уровень эффекта пролонгированного высвобождения. Кроме того, результаты на фиг.6 показывают, что обнаружено, что большинство композиций с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению присутствуют и метаболизируются в печени, что указывает на тот факт, что композиция пролонгированного высвобождения была более эффективной для печени, чем композиция быстрого высвобождения. Учитывая, что ингибитор HMG-CoA редуктазы создан для эффекта в печени, где более чем 95% их метаболизируется, композиция пролонгированного высвобождения по настоящему изобретению является наиболее подходящей композицией для перорального введения ингибитора HMG-CoA редуктазы.
Пример исследования 6. Эффект снижения уровня холестерина и триглицеридов
С целью изучения терапевтического эффекта композиции пролонгированного высвобождения ингибитора HMG-CoA редуктазы на гиперлипидемию, вызванную высокохолестериновой диетой, композицию пролонгированного действия по настоящему изобретению вводили крысам с индуцированной гиперлипидемией и измеряли изменения концентрации в крови холестерина и триглицеридов.
В частности, получение высокохолестеринового питания, используемого для индуцирования гиперлипидемии и получения патологической модели, проводили в соответствии со способом, описанным Niiho et al (Ykugaku Zasshi 110: 604-611, 1991). Высокохолестериновое питание получали измельчением обычного питания для животных для нормального питания, пропуская его через сито 40 и смешивая с 5% холестерина, 0,25% фолиевой кислоты и 2,5% оливкового масла.
В следующих исследованиях использовали двадцать четыре самца крыс линии Sprague Dawley в возрасте 4-5 недель. После взвешивания крыс и их равномерного распределения по средней массе тела, их делили на четыре группы, каждая состоящая из 6 крыс, имеющих среднюю массу тела 20-25 г. Крысы акклиматизировались в клетках, установленных при комнатной температуре 23 ±2°С и относительной влажности 55 ±5%.
Первая группа была контрольной группой, которая получала высокохолестериновое питание в течение эксперимента без лечения терапевтическими препаратами; и вторая группа получала высокохолестериновую диету с введением ZOCOR® один раз в сутки в количестве, соответствующем 5 мг/кг симвастатина. 3-я Группа получала высокохолестериновую диету с введением композиции с пролонгированным высвобождением, полученной в примере 5, один раз в сутки в количестве, соответствующем 5 мг/кг симвастатина; и 4-я группа была нормальной, без истории потребления высокохолестериновой диеты и терапевтического лекарственного средства.
Через две недели после введения крыс умерщвляли и в каждой группе получали образцы сыворотки. Концентрацию общего холестерина и триглицеридов измеряли в соответствии с методом обычной ферментной реакции, и результаты показаны в таблицах 5 и 6.
Таблица 5
Группа животных Общий холестерин * (мг/дл) Соотношение уровня холестерина к контролю (%)
1-я группа (контроль) 671,5 ±84,1 100
2-я группа (ZOCOR®) 567,9 ±93,2 84,6
3-я группа (композиция пролонгированного высвобождения Примера 5) 453,0 ±77,0 67,5
4-я группа (нормальная) 81,0 ±8,2 -
*средняя концентрация общего холестерина ± стандартное отклонение
Таблица 6
Группа животных Триглицериды * (мг/дл) Соотношение уровня триглицеридов к контролю (%)
1я группа (контроль) 242,4 ±12,6 100
2-я группа (ZOCOR®) 187,0 ±24,6 77,1
3-я группа (композиция пролонгированного высвобождения Примера 5) 157,0 ±18,0 64,8
4-я группа (нормальная) 120,3 ±10,1 -
* средняя концентрация трглицеридов ± стандартное отклонение
Как показано в таблицах 5 и 6, концентрация в крови холестерина и триглицеридов 1-й группы превышала в 8 раз и в 2 раза выше, чем таковая 4-й группы (контроль), соответственно, из-за введения высокохолестериновой диеты в течение 2 недель. Во 2-й (ZOCOR®) и 3-й (композиция пролонгированного высвобождения примера 5) группах, при воздействии высокохолестериновой диеты и лекарственного средства в течение 2 недель концентрация в крови общего холестерина и триглицеридов была значительно ниже, чем таковая контрольной группы. В частности, композиция с пролонгированным высвобождением по настоящему изобретению проявляла более сильный ингибирующий эффект на увеличение концентрации в крови общего холестерина и триглицеридов, чем предшествующие композиции быстрого высвобождения симвастатина, что возникает в результате пролонгированного действия композиции пролонгированного высвобождения в печени.
Так как изобретение было описано в отношении вышеуказанных специфических вариантов осуществления изобретения, необходимо понимать, что различные модификации и изменения могут быть сделаны в изобретении специалистом в области техники, которые тоже попадают в рамки изобретения, что определяют приложенной формулой изобретения.

Claims (15)

1. Композиция пролонгированного высвобождения для перорального введения ингибитора HMG-CoA редуктазы, включающая твердый диспергирующий агент, включающий ингибитор HMG-CoA редуктазы, растворяющий агент и стабилизирующий агент; составной носитель пролонгированного высвобождения; и ускоритель гидратации геля, где составной носитель пролонгированного высвобождения является смесью альгината натрия и ксантановой камеди, а ускорителем гидратации геля является смесь альгината сложного эфира пропиленгликоля и гидроксипропилметилцеллюлозы.
2. Композиция пролонгированного высвобождения по п.1, где растворяющий агент составляет от 0,05 до 20 мас. ч.; стабилизирующий агент составляет от 0,01 до 0,1 мас. ч.; составной носитель пролонгированного высвобождения составляет от 3 до 30 мас. ч.; и ускоритель гидратации геля составляет от 0,1 до 5 мас. ч. в расчете на 1 мас. ч. ингибитора HMG-CoA редуктазы.
3. Композиция пролонгированного высвобождения по п.1, где ингибитор HMG-CoA редуктазы выбирают из группы, состоящей из мевастатина, ловастатина, правастатина, лактона правастатина, велостатина, симвастатина, ривастатина, флувастатина, аторвастатина, церивастатина и их фармацевтически приемлемых солей.
4. Композиция пролонгированного высвобождения по п.3, где ингибитором HMG-CoA редуктазы является симвастатин или его фармацевтически приемлемая соль.
5. Композиция пролонгированного высвобождения по п.1, где растворяющий агент выбирают из группы, состоящей из сукцината d-α-токоферилполиэтиленгликоля 1000, сложного эфира полиоксиэтилена и стеариновой кислоты, полиэтиленгликоля и блоксополимера полиоксипропилена-полиоксипропилена.
6. Композиция пролонгированного высвобождения по п.1, где стабилизирующий агент выбирают из группы, состоящей из бутилированного гидрокситолуола, бутилированного гидроксианизола, эриторбовой кислоты и аскорбиновой кислоты.
7. Композиция пролонгированного высвобождения по п.1, где твердый диспергирующий агент дополнительно содержит фармацевтически приемлемый растворяющий носитель.
8. Композиция пролонгированного высвобождения по п.1, где составной носитель пролонгированного высвобождения включает от 0,1 до 10 мас. ч. ксантановой камеди в расчете на 1 мас. ч. альгината натрия.
9. Композиция пролонгированного высвобождения по п.1, где составной носитель пролонгированного высвобождения дополнительно содержит смолу плодоворожкового дерева.
10. Композиция пролонгированного высвобождения по п.9, где составной носитель пролонгированного высвобождения включает от 0,1 до 5 мас. ч. смолы плодоворожкового дерева в расчете на 1 мас. ч. альгината натрия.
11. Композиция пролонгированного высвобождения по п.1, где ускоритель гидратации геля включает от 0,05 до 20 мас. ч. альгината сложного эфира пропиленгликоля в расчете на 1 мас. ч. гидроксипропилметилцеллюлозы.
12. Композиция пролонгированного высвобождения по п.11, где гидроксипропилметилцеллюлоза имеет вязкость в диапазоне от 4000 до 100000 сП.
13. Композиция пролонгированного высвобождения по п.1, дополнительно включающая фармацевтически приемлемую добавку, выбираемую из группы, состоящей из связующего, смазывающего агента, подслащающего агента и эксципиента.
14. Способ получения композиции пролонгированного высвобождения по п.1, включающий стадии (1) смешивания ингибитора HMG-CoA редуктазы, растворяющего агента и стабилизирующего агента в растворителе с получением твердого диспергирующего агента; (2) однородного перемешивания составного носителя пролонгированного высвобождения и ускорителя гидратации геля с твердым диспергирующим агентом с получением первой смеси; (3) добавления фармацевтически приемлемых добавок к первой смеси с получением второй смеси и (4) сухого смешивания и составления второй смеси в твердую композицию.
15. Способ по п.14, где твердый диспергирующий агент получают способом, выбираемым из группы, состоящей из способа распылительной сушки, способа выпаривания растворителя, способа влажной пульверизации, способа расплавления и способа сублимационной сушки.
RU2006139748/15A 2004-04-10 2005-04-08 КОМПОЗИЦИЯ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ДЛЯ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ RU2336903C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2004-0024734 2004-04-10
KR1020040024734A KR100598326B1 (ko) 2004-04-10 2004-04-10 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제의 경구투여용 서방형 제제및 이의 제조방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2006139748A RU2006139748A (ru) 2008-05-20
RU2336903C2 true RU2336903C2 (ru) 2008-10-27

Family

ID=35124845

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2006139748/15A RU2336903C2 (ru) 2004-04-10 2005-04-08 КОМПОЗИЦИЯ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ДЛЯ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ

Country Status (15)

Country Link
US (1) US8475840B2 (ru)
EP (1) EP1744782A4 (ru)
JP (1) JP4740945B2 (ru)
KR (1) KR100598326B1 (ru)
CN (1) CN1946426B (ru)
AU (1) AU2005230362B2 (ru)
BR (1) BRPI0509710A8 (ru)
CA (1) CA2562418C (ru)
IL (1) IL178475A (ru)
MX (1) MXPA06011517A (ru)
NO (1) NO20065152L (ru)
NZ (1) NZ550326A (ru)
RU (1) RU2336903C2 (ru)
WO (1) WO2005097194A1 (ru)
ZA (1) ZA200609291B (ru)

Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1968558B1 (en) * 2005-12-27 2016-12-28 MonoSol Rx, LLC Ph modulated films for delivery of actives
CN101426478A (zh) * 2006-02-24 2009-05-06 特瓦制药工业有限公司 氟伐他汀钠药物组合物
KR100791256B1 (ko) * 2006-03-17 2008-01-03 주식회사 대웅제약 약학적으로 유용하고 안정한 아토바스타틴 고체분산체 및이를 포함하는 조성물
GB0613925D0 (en) * 2006-07-13 2006-08-23 Unilever Plc Improvements relating to nanodispersions
EP1911441A3 (en) * 2006-10-11 2008-08-06 Lupin Limited Controlled release color stable pharmaceutical dosage form of HMG-COA reductase inhibitors, free of alkalizing or buffering agents
IS8612A (is) * 2007-02-19 2008-08-20 Actavis Group Ptc Ehf. Stöðugar statínlyfjasamsetningar
TR200800634A2 (tr) * 2008-01-30 2009-02-23 Takka Sevgi̇ Uzatılmış salım sağlayan fluvastatin tablet.
US8282977B2 (en) 2008-03-20 2012-10-09 Virun, Inc. Compositions containing non-polar compounds
ES2664729T3 (es) * 2009-12-30 2018-04-23 Bcworld Pharm. Co. Ltd. Composición farmacéutica que comprende metformina y rosuvastatina
KR101622441B1 (ko) * 2010-03-23 2016-05-18 버런, 아이엔씨. 자당 지방산 에스테르를 포함하는 나노에멀전
US9351517B2 (en) 2013-03-15 2016-05-31 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and compositions containing same
US9861611B2 (en) 2014-09-18 2018-01-09 Virun, Inc. Formulations of water-soluble derivatives of vitamin E and soft gel compositions, concentrates and powders containing same
WO2022129003A1 (en) * 2020-12-15 2022-06-23 Dsm Ip Assets B.V. Multiparticulate solid oral dosage form comprising statin and vitamin e

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5612114B2 (ru) 1974-06-07 1981-03-18
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
DK149080C (da) 1980-06-06 1986-07-28 Sankyo Co Fremgangsmaade til fremstilling af derivater af ml-236b-carboxylsyre
SE8601624D0 (sv) * 1986-04-11 1986-04-11 Haessle Ab New pharmaceutical preparations
US5135757A (en) * 1988-09-19 1992-08-04 Edward Mendell Co., Inc. Compressible sustained release solid dosage forms
JPH04234812A (ja) 1990-03-16 1992-08-24 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 持続性製剤用顆粒
EP0465096A1 (en) 1990-06-26 1992-01-08 Merck & Co. Inc. Plasma cholesterol level lowering composition
US5543154A (en) * 1991-12-27 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Controlled release nifedipine delivery device
US5433951A (en) * 1993-10-13 1995-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Sustained release formulation containing captopril and method
US5582838A (en) * 1994-12-22 1996-12-10 Merck & Co., Inc. Controlled release drug suspension delivery device
SI9500173B (sl) 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
IE80467B1 (en) 1995-07-03 1998-07-29 Elan Corp Plc Controlled release formulations for poorly soluble drugs
US5916595A (en) 1997-12-12 1999-06-29 Andrx Pharmaceutials, Inc. HMG co-reductase inhibitor
US20040029962A1 (en) * 1997-12-12 2004-02-12 Chih-Ming Chen HMG-COA reductase inhibitor extended release formulation
UA73092C2 (ru) * 1998-07-17 2005-06-15 Брістол-Майерс Сквібб Компані Таблетки с энтеросолюбильным покрытием и способ их получения
SI20109A (sl) 1998-12-16 2000-06-30 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Stabilna farmacevtska formulacija
US6569461B1 (en) * 1999-03-08 2003-05-27 Merck & Co., Inc. Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors
US20020028240A1 (en) * 2000-04-17 2002-03-07 Toyohiro Sawada Timed-release compression-coated solid composition for oral administration
US20020044962A1 (en) 2000-06-06 2002-04-18 Cherukuri S. Rao Encapsulation products for controlled or extended release
JP2001233766A (ja) 2000-11-15 2001-08-28 Ohara Yakuhin Kogyo Kk プラバスタチンナトリウムの錠剤
US6524615B2 (en) * 2001-02-21 2003-02-25 Kos Pharmaceuticals, Incorporated Controlled release pharmaceutical composition
US20030091630A1 (en) * 2001-10-25 2003-05-15 Jenny Louie-Helm Formulation of an erodible, gastric retentive oral dosage form using in vitro disintegration test data
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
KR100548925B1 (ko) * 2002-10-23 2006-02-02 한미약품 주식회사 약물의 경구투여용 서방성 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
KR100598326B1 (ko) 2006-07-10
EP1744782A4 (en) 2011-02-16
BRPI0509710A (pt) 2007-09-18
NO20065152L (no) 2006-12-07
RU2006139748A (ru) 2008-05-20
IL178475A (en) 2014-03-31
NZ550326A (en) 2010-08-27
AU2005230362A1 (en) 2005-10-20
MXPA06011517A (es) 2007-01-16
US20070196480A1 (en) 2007-08-23
CA2562418A1 (en) 2005-10-20
BRPI0509710A8 (pt) 2016-06-07
US8475840B2 (en) 2013-07-02
IL178475A0 (en) 2007-02-11
JP2007532532A (ja) 2007-11-15
CN1946426A (zh) 2007-04-11
EP1744782A1 (en) 2007-01-24
KR20050099583A (ko) 2005-10-13
WO2005097194A1 (en) 2005-10-20
AU2005230362B2 (en) 2007-10-18
ZA200609291B (en) 2008-05-28
JP4740945B2 (ja) 2011-08-03
CA2562418C (en) 2009-02-10
CN1946426B (zh) 2010-06-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2336903C2 (ru) КОМПОЗИЦИЯ С ПРОЛОНГИРОВАННЫМ ВЫСВОБОЖДЕНИЕМ ДЛЯ ПЕРОРАЛЬНОГО ВВЕДЕНИЯ ИНГИБИТОРА HMG-CoA РЕДУКТАЗЫ И СПОСОБ ДЛЯ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2381798C2 (ru) КОМПЛЕКСНАЯ ЛЕКАРСТВЕННАЯ ФОРМА ИНГИБИТОРА 3-ГИДРОКСИ-3-МЕТИЛГЛУТАРИЛ-СoА РЕДУКТАЗЫ И ГИПОТЕНЗИВНОГО СРЕДСТВА И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ
RU2343905C2 (ru) Твердые дозированные формы, включающие фибрат и статин
EP2007378B1 (en) Pharmaceutical composition comprising lipase inhibitor and lipophilic oil absorbent and oral formulation prepared therefrom
US20070014846A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
AU2006263337A1 (en) Modified release pharmaceutical compositions on the basis of two polymers and processes thereof
WO2006037348A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and a statin
CA2582403A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising fenofibrate and atorvastatin
WO2005011642A9 (en) Single unit pharmaceutical composition comprising a mixture of a fibrate and an homocysteine reducing agent
US8535716B2 (en) Methods and composition of extended delivery of water insoluble drugs
AU2004279661B2 (en) A solid dosage form comprising a fibrate and a statin
US20070160663A1 (en) Single unit pharmaceutical composition comprising a mixture of fenofibrate and a modified release form of a homocysteine reducing agent

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20110420

PD4A Correction of name of patent owner
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20170409