CN101484144A - 具有受控药物动力学的组合物 - Google Patents

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CN101484144A CNA2007800256548A CN200780025654A CN101484144A CN 101484144 A CN101484144 A CN 101484144A CN A2007800256548 A CNA2007800256548 A CN A2007800256548A CN 200780025654 A CN200780025654 A CN 200780025654A CN 101484144 A CN101484144 A CN 101484144A
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Abstract

本发明包括用于降低在显示出食物效应的药物中的所述食物效应的方法，该方法通过制备一种包含显示出食物效应的药物和至少一种生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的制剂而进行。本发明还包括一种制备具有靶食物效应的制剂的方法，所述方法包括(a)确定靶食物效应，和(b)组合显示出食物效应的API和足量的(i)至少一种生物可降解的粘结剂，(ii)至少一种亲脂性粘结剂，或(iii)其组合，以制备具有所述靶食物效应的制剂。

Description

具有受控药物动力学的组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2006年7月6日递交的、题为“具有受控药物动力学的组合物”的美国临时专利申请系列号60/819,041的优先权，通过引用的方式将其全文并入本文。
发明领域
本发明包括降低食物对活性药物组分的生物利用率的效应的组合物、制备所述组合物的方法、以及使用所述组合物降低所述食物效应的方法。
发明背景
通常，已知在口服时，任何特殊治疗剂的吸收和生物利用率可受到许多因素的影响。一种上述因素是在胃肠(GI)道中存在食物。据报道许多药物化合物显示出食物效应。食物效应可以定义为在禁食和给食状态下吸收速率之间的差异。所述食物效应可能是由于制剂和胃肠环境、药物代谢或这两者的相互作用引起的。对于一些药品，所述食物效应不影响所述药物的药物动力学。在这样的情况下，所述药物可以在给食和禁食状态下给药。对于其他的食物效应在药物的药物动力学中至关重要的药物，药物的效果大大地受到其是否与食物一同摄取的影响。因此，本领域需要开发一般方法来控制或降低药物组合物中的所述食物效应。
阿伐他汀是一类称为斯特汀类(statins)的药物的成员，并可以用作说明本发明的总体构思的药物模型。
斯特汀类可以单独或者组合使用，例如，与不同的作用机理的脂质调节剂(例如，非诺贝特(fenofibrate)、依泽替米贝(ezetimibe)、torcetrapib)组合使用，与钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂(例如阿洛地平(amlodipine))组合使用、与ACE抑制剂(例如贝那普利)组合使用、或与水杨酸盐(酯)(salicilate)(如阿司匹林、氯砒格雷、吡格列酮、罗格列酮或福辛普利)组合使用。斯特汀类药物已用于降低受试者的血流中的低密度脂蛋白(LDL)粒子浓度。
阿伐他汀通过报道披露于美国专利4,681,893中。阿伐他汀以片剂形式以商品名称
Figure A200780025654D0009095008QIETU
由Pfizer公司出售，作为HMG-CoA还原酶抑制剂，并用于治疗高胆固醇血症和高脂血症。据报道，在Lipitor中观察到食物效应，这表明阿伐他汀的药物动力学可以受到食物摄入的影响。据报道在早餐或晚餐后食物对给药单剂量阿伐他汀(10mg或80mg)的影响导致了与被禁食的志愿者相比更低的Cmax和较长的Tmax，同时在吸收的程度上变化很小(Radulovie L.L.等人，J.CLIN.PHARM.，35：990-4(1995)；Whitfield，L.R.等人，EUR.J.DRUG METAB.PARMACOKINET.，25：97-101(2000))。另据报道，当与膳食一同摄入时，阿伐他汀的生物利用率显著降低(AUC降低9％，和Cmax降低25％)(Physician′s Desk Reference，2004年7月)。在开发与Lipitor生物等效的制剂的过程中，观察到与给食状态(Cmax比率给食＝Cmax测试给食/Cmax参比给食)相比，禁食状态(Cmax比率禁食＝Cmax测试禁食/Cmax参比禁食)下相似的并且甚至更高的食物效应(表现为相对于Lipitor较高的Cmax值和比率)。已经提出通过利用特定组分，即碳酸钙，来控制阿伐他汀在Lipitor中的食物效应，不过这种作用可以发生所依据的机理并不是显而易见的，因此也不被希望开发相似组合物的配方者可以控制。
在文献中中披露了影响生物利用率(包括提高和降低生物利用率)的各种方法。然而，这些方法影响了(提高或降低)给食状态和禁食状态的生物利用率。结果，所述食物效应基本上保持同样的量级。
因此，在开发含有如阿伐他汀的药物的制剂中的一个主要挑战是对所述药物的生物利用率的食物效应。因此，存在对制剂及它们的制备方法的需要，其中所述制剂不通过利用碳酸钙而有效地降低由给药上述药物所遇到的食物效应。
发明概述
本发明包括降低与给药显示出上述食物效应的药物相关的食物效应的方法和组合物。在一个实施方案中，除了具有降低的食物效应，在制剂中API的生物利用率与FDA批准的用于API的制剂相当。
本发明还包括有效控制在给食和禁食状态下药物的生物利用率的方法和组合物。在某些实施方案中，控制给食状态下的生物利用率，同时对禁食状态具有最小影响，或者控制在禁食状态下的生物利用率，同时对给食状态具有最小影响。例如，在一个实施方案中，在被禁食的(或禁食)状态下降低生物利用率，同时对给食状态具有最小影响，并/或提高在给食状态下的生物利用率，同时对禁食具有最小影响。
在一个实施方案中，本发明包括制备具有靶食物效应(target foodeffect)的制剂的方法，所述方法包括(a)确定靶食物效应，和(b)组合显示出食物效应的API和足量的(i)至少一种生物可降解的粘结剂，(ii)至少一种亲脂性粘结剂，或(iii)其组合，以制备具有所述靶食物效应的制剂。
在一个优选的实施方案中，制备具有靶食物效应的制剂的方法包括(a)提供包含显示出初始食物效应(initial food effect)的API和(i)至少一种生物可降解的粘结剂和/或(ii)至少一种亲脂性粘结剂的制剂；(b)确定靶食物效应；和(c)将所述制剂中所述生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的量调节至足量，以制备具有所述靶食物效应的经调节制剂(adjusted formulation)。
在另一优选的实施方案中，制备具有靶食物效应的制剂的方法包括(a)确定包含显示出食物效应的API和(i)至少一种生物可降解的粘结剂和/或(ii)至少一种亲脂性粘结剂的测试制剂的初始食物效应；(b)确定包含显示出食物效应的API的参比制剂的参比食物效应；和(c)将所述测试制剂中的生物可降解的粘结剂和/或亲脂性粘结剂的量调节至足量，以制备具有与所述参比食物效应生物等效的相对食物效应(relativefood effect)的经调节制剂。
在某些实施方案中，所述制剂的相对食物效应为约0.8至约1.25、优选地约0.8至约1、更优选地约1。
在一个优选的实施方案中，所述制剂包括生物可降解的粘结剂，例如包括由胃肠酶、蛋白酶、脂肪酶或淀粉酶中至少一种可降解的粘结剂的生物可降解的粘结剂。优选地，所述生物可降解的粘结剂包括通过胃肠酶可降解的粘结剂。优选地，所述生物可降解的粘结剂包括在约1至约7.5的pH可降解的粘结剂、更优选地在约1.3至约6.5或约1.2至约6.5的pH可降解的粘结剂。
优选地，所述生物可降解的粘结剂包括至少一种蛋白质、脂质或多糖。优选地，所述生物可降解的粘结剂包括明胶、ZEIN、ZEIN衍生物、氢化植物油、氢化蓖麻油、棕榈酸硬脂酸甘油酯(glycerolpalmitostearate)、山萮酸甘油酯、PEG酯或淀粉中至少一种。
在一个优选的实施方案中，所述制剂包含亲脂性粘结剂，例如溶于亲脂性介质的亲脂性粘结剂、在亲脂性介质中分解的亲脂性粘结剂、或溶于亲脂性介质并在其中分解的亲脂性粘结剂。优选地，所述亲脂性粘结剂在约2至约7的pH、更优选在约1.3至约6.5的pH降解。
优选地，所述亲脂性粘结剂包括乙基纤维素或乙基纤维素与聚乙二醇或泊洛沙姆的混合物中至少一种。
在一个优选的实施方案中，所述制剂包含总重量为约0.5重量％至约60重量％、优选约0.5重量％至约40重量％、更优选约1重量％至约25重量％的生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。还优选地，根据使用的粘结剂的类型，所述制剂包含总重量为约5重量％至约15重量％或约10重量％至约25重量％的生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
在一个优选的实施方案中，所述制剂包含颗粒和颗粒外组分(extra-granular component)。优选地，所述生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂存在于颗粒中和颗粒外组分中。还优选地，所述制剂还包含至少一种非生物可降解的粘结剂或非亲脂性粘结剂。优选地，所述制剂还包含至少一种崩解剂。
在另一个优选的实施方案中，所述制剂还包含乳糖、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮(crospovidone)、波拉克林钾盐(polaccrilin potassium)、微晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、碳酸镁、维生素E TPGS、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)、硅酸铝镁、或硬脂酰反丁烯二酸钠中至少一种。
在另一个优选的实施方案中，所述制剂包含乳糖、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、碳酸镁、维生素E TPGS、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)、硅酸铝镁和硬脂酰反丁烯二酸钠。
在一个实施方案中，显示出食物效应的API包括至少一种3，5-二羟基-酸，例如，阿伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、普伐他汀、辛伐他汀、或洛伐他汀。
一些实施方案还包括包含至少一种3，5二羟基-酸(优选显示出食物效应的3，5二羟基-酸)和至少一种生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的药物组合物。优选的3，5二羟基-酸包括阿伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或洛伐他汀。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种3，5二羟基-酸和至少一种生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂，其中，与包含3，5二羟基-酸而不含生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的但其他方面相同的药物组合物相比，由所述3，5二羟基-酸显示出的食物效应被降低例如至少约10％、至少约20％、至少约50％、或至少约100％。
在另一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种3，5二羟基-酸和总共约0.5重量％至约60重量％的生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂中至少一种。
在一个实施方案中，所述药物组合物的相对食物效应为约0.8至约1.25、约0.8至约1或约1。优选地，与包含API而不含生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的但其他方面相同的药物组合物相比，由API显示出的食物效应被降低。
优选地，所述制剂包括生物可降解的粘结剂，例如包括通过胃肠酶、蛋白酶、脂肪酶或淀粉酶中至少一种可降解的粘结剂的生物可降解的粘结剂。更优选地，所述生物可降解的粘结剂包括通过胃肠酶可降解的粘结剂。优选地，所述生物可降解的粘结剂包括在约1至约7.5的pH可降解的粘结剂、更优选在约1.3至约6.5的pH可降解的粘结剂。
在一个优选的实施方案中，所述生物可降解的粘结剂包括至少一种蛋白质、脂质或多糖。优选地，所述生物可降解的粘结剂包括至少一种明胶、ZEIN、ZEIN衍生物、氢化植物油、氢化蓖麻油、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯(stearoylmacrogolglyceride)或淀粉。
在另一个实施方案中，所述制剂包含亲脂性粘结剂，例如溶于亲脂性介质中的亲脂性粘结剂、在亲脂性介质中分解的亲脂性粘结剂、或溶于亲脂性介质并在其中分解的亲脂性粘结剂。优选地，所述亲脂性粘结剂在约2至约7、更优选约1.3至约6.5的pH降解。
在一个优选的实施方案中，所述亲脂性粘结剂包括至少一种乙基纤维素、乙基纤维素和聚乙二醇或泊洛沙姆的混合物。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含总重量为约0.5重量％至约60重量％、优选约0.5重量％至约40重量％、更优选约1重量％至约25重量％的所述生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。还优选地，取决于使用的粘结剂的类型，所述制剂包含总重量为约5重量％至约15重量％或约10重量％至约25重量％的所述生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
在另一个优选的实施方案，所述药物组合物包含颗粒和颗粒外组分。在另一个优选的实施方案中，所述生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂存在于颗粒中和颗粒外组分中。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种非生物可降解的粘结剂或非亲脂性粘结剂。在另一个优选的实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种崩解剂。
在一个实施方案中中，所述药物组合物包含乳糖、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、碳酸镁、维生素E TPGS、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)、硅酸铝镁、或硬脂酰反丁烯二酸钠中至少一种。优选地，所述药物组合物包含乳糖、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、碳酸镁、维生素ETPGS、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)、硅酸镁铝和硬脂酰反丁烯二酸钠。
本发明还包括本发明的药物组合物和制剂，与包含API而不含生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的但其他方面相同的药物组合物相比，其具有降低至少约10％、至少约20％、至少约50％或至少约100％的相对食物效应。
本发明包括通过本发明的方法制备的制剂、和用于通过将这些制剂给药至需要它们的哺乳动物来治疗医学疾病的方法。
附图说明
图1.在模拟的禁食状态(禁食模型1)中vs.在模拟的给食状态(给食模型1)中实施例1的体外溶解速率。
图2：在模拟的给食状态(给食模型2)中有或没有胃蛋白酶的情况下实施例1和2的体外溶解速率。
图3.在模拟的禁食状态(禁食模型1)中vs.在模拟的给食状态(给食模型1)中实施例3的体外溶解速率。
发明详述
本发明包括用于有效地降低与给药显示出食物效应的药物相关的食物效应的方法和制剂，优选地不需要通过利用碳酸钙作为降低食物效应的试剂。具体而言，本发明涉及显示出食物效应的药物，尤其是当与禁食状态下的生物利用率相比时，在给食状态下生物利用率较低的药物。本发明还包括通过上述药物例示的药物组合产品，其中在所述组合中的第二药物可以或不可以显示出相似的或任何食物效应。
本文中所用的“食物效应”是指在禁食状态下的吸收速率与在给食状态下的吸收速率之间的差异，在这里定义为Cmax给食/Cmax禁食。因此，如果Cmax给食/Cmax禁食小于或大于1，显示出食物效应。
术语“相对食物效应”定义为Cmax比率给食/Cmax比率禁食。
术语“Cmax比率给食”意为测试制剂的Cmax给食除以参比制剂的Cmax给食。类似地，术语“Cmax比率禁食”意为测试制剂的Cmax禁食除以参比制剂的Cmax禁食。
例如，与参比制剂(例如
Figure A200780025654D00141
)生物等效的制剂的相对食物效应为约0.8至约1.25、优选约0.8至约1、更优选约1。如果所述相对食物效应小于1，则所述制剂将具有低于参比制剂的食物效应。相对食物效应大于1的制剂将显示出比参比产品(例如
Figure A200780025654D00142
)更高的食物效应。
本文所用的短语“食物效应的变化百分比”是基于初始食物效应和1之间的差异。例如，如果调节后食物效应是1.18，则认为食物效应1.2被降低了10％，其按如下计算：1.2-[(1.2-1)×10％)]＝1.2-0.02＝1.18。
本文中所用的与测定量相关的术语“约”表示进行或说明测量和运用与测量目的和所用测量设备的精度相称的仔细水平的本领域技术人员希望的测定量的变差(variation)。
药物的生物利用率取决于其吸收速率。吸收速率可以受到以下因素的影响，例如，被给药的药物的类型、在胃中的内容物(包括存在的食物的类型和量)以及所述制剂的溶解速率。现已发现，利用生物可降解的粘结剂和/或亲脂性粘结剂显著地降低了所述制剂在模拟禁食状态的溶解介质中的体外溶解速率，同时仅显示出对模拟给食状态的并含有降解酶的溶解介质中的溶解速率的最小影响。因此，通过加入生物可降解的粘结剂和/或亲脂性粘结剂可以减小在禁食和给食状态下的吸收速率之间的差异。
在本发明所包括的优选的制剂中，通常是通过体外溶解速率体现的生物利用率在模拟的禁食状态下比在给食状态下受到更多的影响。伴随这一新发现，因此可以基本上独立地控制在给食和禁食状态下的生物利用率。因此，本发明实现了降低显示出上述食物效应的药物的食物效应。本发明还实现了控制已知制剂的生物等效制剂在给食状态和禁食状态下的生物利用率。
因此，本发明包括用于有效地控制(例如降低)与给药显示出上述食物效应的药物相关的食物效应的方法和制剂。在一个实施方案中，本发明包括通过制备包含显示出食物效应的药物和至少一种生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的制剂来降低显示出上述食物效应的药物的食物效应的方法，其中所述API的食物效应被降低。
在一个实施方案中，本发明包括制备具有靶食物效应的制剂的方法，所述方法包括(a)确定靶食物效应，和(b)组合显示出食物效应的API和足量的(i)至少一种生物可降解的粘结剂，(ii)至少一种亲脂性粘结剂，或(iii)其组合，以制备具有所述靶食物效应的制剂。
本文所用的术语“足量”表示足以达到期望的目的(例如制备具有靶食物效应的制剂)的量。
在一个优选的实施方案中，制备具有靶食物效应的制剂的方法包括(a)提供包含显示出初始食物效应的API和(i)至少一种生物可降解的粘结剂和/或(ii)至少一种亲脂性粘结剂的制剂；(b)确定靶食物效应；和(c)将所述制剂中生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的量调节至足量，以制备具有所述靶食物效应的经调节制剂。
在另一优选的实施方案中，制备具有靶食物效应的制剂的方法包括(a)确定包含显示出食物效应的API和(i)至少一种生物可降解的粘结剂和/或(ii)至少一种亲脂性粘结剂的测试制剂的初始食物效应；(b)确定包含显示出食物效应的API的参比制剂的参比食物效应；和(c)将所述测试制剂中生物可降解的粘结剂和/或亲脂性粘结剂的量调节至足量，以制备具有与所述参比食物效应生物等效的相对食物效应的经调节制剂。
在一个实施方案中，所述经调节制剂的相对食物效应为约0.8至约1.25、约0.8至约1、或约1。
通常，本发明中所用的优选粘结剂是与“禁食模式”相比优选地在“给食模式”下分解的粘结剂。因此，应该可以通过在以下用于模拟给食模式的介质中进行所述组合物的片剂的体外崩解试验以及在以下用于模拟禁食模式的介质中进行所述组合物的片剂的崩解试验来分析包含粘结剂候选物的组合物。与禁食模式介质相比在给食模式介质中显著更快的崩解时间将表明这样的粘结剂是适用于本发明的优选的实施方案的候选物。
优选地，所述生物可降解的粘结剂包括通过胃肠酶、蛋白酶、脂肪酶或淀粉酶中至少一种可降解的粘结剂。更优选地，所述生物可降解的粘结剂包括通过胃肠酶可降解的粘结剂。还优选地，所述生物可降解的粘结剂包括在约1至约7.5的pH可降解的粘结剂、更优选在约1.3至约6.5或约1.2至约6.5的pH可降解的粘结剂。
粘结剂通常用于药物制剂中。它们的主要作用是提供粘附力和片剂硬度(机械强度)。不同的粘结剂具有不同的结合性能，并且通常以它们的导致药物溶解速率差异的填充率、固结作用和可压缩性性能为特征。结合能力通过所用的粘结剂的量、粘结剂的性质来确定，即，通过每单位重量的粘结剂的结合以及通过粘结剂加入技术，例如湿法和干法造粒、喷雾干燥或混合。
本发明的方法和制剂包括使用至少一种生物可降解的粘结剂、尤其是由胃酶降解的粘结剂或亲脂性/疏水性粘结剂。优选地，所述生物可降解的粘结剂是聚合物粘结剂。还优选地，所述生物可降解的粘结剂是能够通过切割来降低其分子量的酶可降解的。这样的酶的实例包括胃蛋白酶、脂肪酶、胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、弹性蛋白酶、羧肽酶和淀粉酶。尤其优选的粘结剂是通过胃蛋白酶和/或脂肪酶可降解的粘结剂。尤其优选的粘结剂是在胃中或者仅仅是其远端可遇到的约1至约7.5的pH可降解的粘结剂。另一方面，亲脂性粘结剂在pH为约2至约7、例如约1.3至约6.5的亲脂性介质中具有更快地释放药物的能力。
适当的生物可降解的粘结剂的实例包括蛋白质(例如明胶和ZEIN、ZEIN衍生物(例如COZEEN、VPP))、脂质(例如氢化植物油、氢化蓖麻油、棕榈酸硬脂酸甘油酯(Precirol ATO5)、山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO)和硬脂酰聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire 50/13))。还优选地，所述生物可降解的粘结剂包括多糖如淀粉及其衍生物(例如Contramid)，如脱乙酰壳多糖。
优选地，所述亲脂性粘结剂溶于亲脂性介质、在亲脂性介质中分解、或溶于亲脂性介质并在其中分解。优选地，所述亲脂性粘结剂包括至少一种乙基纤维素、乙基纤维素和聚乙二醇或泊洛沙姆的混合物。优选地，所述亲脂性粘结剂仅包含至少一种乙基纤维素或包括乙基纤维素和聚合物如聚乙二醇、HPMC、或泊洛沙姆(例如，124)的混合物、蛋白质(如ZEIN和COZEEN)、脂质(例如氢化植物油、氢化蓖麻油、棕榈酸硬脂酸甘油酯(Precirol ATO5)、山萮酸甘油酯(Compritol 888ATO)或硬脂酰聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire 50/13)。更优选地，所述亲脂性粘结剂包括仅仅乙基纤维素或者包括乙基纤维素与聚合物例如以与聚乙二醇、HPMC或泊洛沙姆(例如，124)的混合物、蛋白质(例如ZEIN和COZEEN)、脂质(例如氢化植物油、氢化蓖麻油、棕榈酸硬脂酸甘油酯(Precirol ATO5)、山萮酸甘油酯(Compritol 888 ATO)和硬脂酰聚乙二醇甘油酯(例如Gelucire 50/13)的混合物。除了它们作为粘结剂的用途之外，本发明的生物可降解的和/或亲脂性赋形剂也可以用作涂布剂、亲脂性基质成形剂(former)(AAPS，PharmSciTech，2003；4(3)和AAPS，PharmSciTech，2001；2(2))、乳化剂、润滑剂、崩解剂、稀释剂、增溶剂(美国专利号6,923,988)或稳定剂。这些赋形剂的功能性取决于它们的浓度以及涉及的制造方法。另外，在一定条件下这些赋形剂也可以用作缓释粘结剂和基质成形剂。
本发明的制剂优选包含约0.5重量％至约60重量％的所述生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂。更优选地，所述制剂包含总重为约0.5重量％至约40重量％、更优选地约1重量％至约25重量％的所述生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。优选地，取决于使用的粘结剂的类型，所述制剂包含总重为约5重量％至约15重量％或约10重量％至约25重量％的所述生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
在一个优选的实施方案，所述粘结剂的性质和量使得在给食状态下所述粘结剂的降解主要发生在胃中。在胃中的给食状态的特征在于具有提高的胃蛋白酶和脂肪酶活性的高度亲脂性环境。可以通过在本文中用于模拟给食模式的介质中进行包含特定粘结剂的片剂组合物的体外崩解试验和在以下用于模拟禁食模式的介质中进行片剂组合物的崩解试验来确定用于本发明的适当的粘结剂。与禁食模式介质相比，在给食模式介质中显著更短的崩解时间表明所述粘结剂将适用于本发明。
优选地，所述制剂还包含至少一种非生物可降解的粘结剂或非亲脂性粘结剂。为了按照需要调节生物利用率，还可以加入另外的赋形剂例如非生物可降解的粘结剂和崩解剂。因此，尽管通过利用生物可降解的粘结剂和/或亲脂性粘结剂降低了食物效应，添加适量的适当崩解剂可以提高在禁食和给食两种状态下的生物利用率。同样，通过添加或提高非生物可降解的和非亲脂性粘结剂的含量可以降低在给食状态和禁食状态下的生物利用率。
因此，可以控制给食状态下的生物利用率，同时对禁食状态具有最小影响，和/或控制在禁食状态下的生物利用率，同时对给食状态具有最小影响。例如，可以降低禁食状态下的生物利用率，同时对给食状态具有最小影响，或者提高给食状态下的生物利用率，同时对禁食状态具有最小影响。
尽管本发明适合于其中要求或者需要控制生物利用率的任何制剂，然而本发明尤其适合于显示出不希望的食物效应的药物。本发明适于显示出食物效应的药物、优选在给食状态下的生物利用率低于禁食状态下的生物利用率的药物。优选地，显示出食物效应的药物包括至少一种3，5二羟基-酸。优选地，所述药物包括至少一种阿伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或洛伐他汀。
在一个优选的实施方案，所述制剂包含颗粒和颗粒外组分。所用粘结剂可以在颗粒内(intra-granularly)或在颗粒外(extra-granularly)存在。更优选地，所述生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂存在于颗粒中或作为颗粒外组分存在。本发明的制剂可以通过例如干混、湿法造粒、喷雾造粒或者其组合来进行制备。
本发明的制剂也可以包含其它的不是特别生物可降解的或者亲脂性的赋形剂，例如阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、明胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如
Figure A200780025654D00181
)羟丙基甲基纤维素(例如)、液态葡萄糖、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮(例如Povidone PVP K-30，
Figure A200780025654D00191
)、预胶凝淀粉和藻酸钠、交联羧甲基纤维素钠(例如Ac Di 
Figure A200780025654D00192
Figure A200780025654D00193
)、交聚维酮(例如
Figure A200780025654D00194
)、微晶纤维素、波拉克林钾盐、粉末纤维素、羧甲基淀粉钠(sodium starch glycolate)(例如)、胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、矿物油、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
在一个优选的实施方案中，所述制剂还包含至少一种乳糖、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾盐、微晶纤维素(例如Avicel)、羟丙基纤维素(Klucel)、聚乙烯吡咯酮(例如PVP K-30)、碳酸镁、维生素E TPGS、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)(
Figure A200780025654D00196
 E)、硅酸铝镁、或硬脂酰反丁烯二酸钠。在另一个优选的实施方案中，所述经调节制剂包含乳糖、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、碳酸镁、维生素E TPGS、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)、硅酸镁铝和硬脂酰反丁烯二酸钠。
一些实施方案还包括包含至少一种3，5二羟基-酸(优选地显示出食物效应的3，5二羟基-酸)和至少一种生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的药物组合物。优选地，3，5二羟基-酸包括阿伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀或洛伐他汀。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种3，5二羟基-酸和至少一种生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂，其中，与包含3，5二羟基-酸而不含生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的但其他方面相同的药物组合物相比，由所述3，5二羟基-酸显示出的食物效应被降低了例如至少约10％、至少约20％、至少约50％、或至少约100％。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物的相对食物效应为约0.8至约1.25、约0.8至约1或优选地约1。优选地，与包含API而不含生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的但其他方面相同的药物组合物相比，由API显示出的相对食物效应被降低。例如，与包含API而不含生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的但其他方面相同的药物组合物相比，所述相对食物效应可被降低至少约10％、至少约20％、至少约50％或至少约100％。
在另一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种3，5二羟基-酸和总共约0.5重量％至约60重量％的生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂中至少一种。
优选地，所述生物可降解的粘结剂包括通过胃肠酶、蛋白酶、脂肪酶或淀粉酶中至少一种可降解的粘结剂。更优选地，所述生物可降解的粘结剂包括通过胃肠酶可降解的粘结剂。优选地，所述生物可降解的粘结剂包括在约1至约7.5的pH可降解的粘结剂、更优选在约1.3至约6.5或约1.2至约6.5的pH可降解的粘结剂。
在一个优选的实施方案中，所述生物可降解的粘结剂包括至少一种蛋白质、脂质或多糖。优选地，所述生物可降解的粘结剂包括至少一种明胶、ZEIN、ZEIN衍生物、氢化植物油、氢化蓖麻油、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯或淀粉。
在另一个实施方案中，所述亲脂性粘结剂溶于亲脂性介质、在亲脂性介质中分解、或溶于亲脂性介质并在其中分解。优选地，所述亲脂性粘结剂在约2至约7、更优选地在约1.3至约6.5的pH降解。
在一个优选的实施方案中，所述亲脂性粘结剂包括至少一种乙基纤维素、乙基纤维素和聚乙二醇或泊洛沙姆的混合物。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含约0.5重量％至约60重量％、优选约0.5重量％至约40重量％、更优选约1重量％至约25重量％的生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂。还优选地，取决于使用的粘结剂的类型，所述制剂包含约5重量％至约15重量％或约10重量％至约25重量％的生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂。
在另一个优选的实施方案中，所述药物组合物包含颗粒和颗粒外组分。在另一个优选的实施方案中，所述生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂存在于所述颗粒中和颗粒外组分中。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种非生物可降解的粘结剂或非亲脂性粘结剂。在另一个优选的实施方案中，所述药物组合物还包含至少一种崩解剂。
在一个实施方案中，所述药物组合物包含至少一种乳糖、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、碳酸镁、维生素E TPGS、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)、硅酸铝镁、或硬脂酰反丁烯二酸钠。优选地，所述药物组合物包含乳糖、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾盐、维晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、碳酸镁、维生素ETPGS、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)、硅酸铝镁和硬脂酰反丁烯二酸钠。
本发明包括通过本发明的方法制备的制剂和用于通过将这些制剂给药至需要其的哺乳动物来治疗医学疾病的方法。
本发明的制剂优选为固体剂型、更优选片剂。压制为例如片剂的剂型的固体药物组合物可以包括赋形剂，其功能包括在压制之后促进将所述活性成分及其他赋形剂粘结在一起。用于固体药物组合物的粘结剂包括阿拉伯胶、藻酸、卡波姆(例如聚羧乙烯)、羧甲基纤维素钠、糊精、乙基纤维素、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素(例如
Figure A200780025654D00211
)、羟丙基甲基纤维素(例如
Figure A200780025654D00212
)、液态葡萄糖、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯酮(例如Povidone PVPK-30，
Figure A200780025654D00213
)、预胶凝淀粉、藻酸钠和淀粉。
压制型固体药物组合物还可以包括向所述组合物加入崩解剂。崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠(例如
Figure A200780025654D00214
)、交聚维酮(例如
Figure A200780025654D00215
)、微晶纤维素、波拉克林钾盐、粉末纤维素、预胶凝淀粉、羧甲基淀粉钠(例如
Figure A200780025654D00216
)和淀粉。
在压制和填充胶囊的过程中可以助流剂(glidant)，以改善预压制或未压制固体组合物的流动性并提高在压制和胶囊填充过程中的定量的准确性。适当的助流剂包括胶体二氧化硅、三硅酸镁、粉末纤维素和滑石。
还可以加入润滑剂以降低粘附力和/或便于从例如染料和冲压机(punch)释放产品。适当的润滑剂包括硬脂酸镁、硬脂酸钙、单硬脂酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、氢化蓖麻油、氢化植物油、矿物油、聚乙二醇、月桂基硫酸钠、硬脂酰反丁烯二酸钠、硬脂酸、滑石和硬脂酸锌。
可以掺入到所述制剂中的其他赋形剂包括防腐剂和/或抗氧化剂。本领域技术人员将理解，可以使用在制药工业中常用的任何其他的赋形剂。
通过参考某些优选的实施方案描述了本发明，考虑到本说明书，其他实施方案将对于本领域技术人员变得清楚。参照以下详细描述作出本发明的分析和方法的实施例，进一步定义了本发明。对于本领域技术人员将理解的是，可以对本发明的材料和方法作出很多改变而不偏离本发明的范围。
实施例
以下实施例说明了使用阿伐他汀组合物的本发明的构思，所述组合物含有明胶作为生物可降解的粘结剂、含有氢化蓖麻油作为生物可降解/亲脂性粘结剂。使用USP Paddle Method，在37℃进行模拟禁食和给食状态的体外溶解模型来测试所述组合物。所述模型通过如下亲脂性和酶含量进行区分：
禁食模型1：具有胰酶制剂的亲水性介质(磷酸盐缓冲液pH 7.5，700ml，80rpm)。该模型用来模拟在禁食状态下的肠内环境。
给食模型1：具有胰酶制剂的疏水-亲脂性介质(水包油乳化液、pH6.0，700ml，80rpm)。该模型用来模拟给食状态下的肠内环境。
给食模型2：具有胃蛋白酶的疏水性介质(乳、蛋、HCl、芝麻油、pH 2.3、780ml)。该模型用来模拟给食状态下的胃内环境。
当在模拟禁食和给食状态的溶解介质中测试仅含有4％的明胶(用作生物可降解的粘结剂)的制剂时，没有观察到明胶对食物效应的影响(图1)。然而，当使用包含胃蛋白酶的给食模型(给食模型2)测试该制剂时，显示出在所述制剂中的明胶可以作为生物可降解的粘结剂(图2)。给食状态下在存在胃蛋白酶的情况下观察到对溶解速率的显著影响。因此，增加明胶的含量对给食状态的溶解速率比对禁食状态的溶解速率提高的更多。如下例示，含有氢化蓖麻油的组合物在禁食状态下引起显著降低的溶解，而在模拟给食状态的亲脂性介质中则观察到较高的溶解。预计在体内状态下测试也会反映出体外试验中所观察到的表现。
实施例1
明胶制剂的制备
Figure A200780025654D00231
步骤1：在高剪切混合器中彻底地混合部分I中的组分。
步骤2：通过加入造粒溶液1(含有熔化的维生素E(TPGS)的95％乙醇)将部分I的混合物粒化。在流化床干燥器(Mini Glatt)中干燥所得的颗粒，并通过0.8mm孔筛(Frewitt振荡制粒器)进行筛分。
步骤3：使用造粒溶液2(33％明胶水溶液(w/w)，通过将明胶溶于50-60℃的水中并以磁力搅拌器进行混合而制备)粒化来自步骤2的颗粒。在连续混合下在高剪切混合器中向明胶溶液(50℃)加入来自步骤2的干燥颗粒。在流化床干燥器中干燥所得的颗粒并通过1.5mm孔筛进行筛分。
步骤4：部分II中的组分与来自步骤3的颗粒混合。
步骤5：部分III的组分与步骤4的混合物进行混合。将最后的混合物压制成片剂。在模拟禁食和给食状态下的GI状况的溶解介质下测试所述组合物。虽然使用高剪切混合器和流化床干燥器的组合，但是同样可以在流化床干燥器中进行所有的造粒和干燥，或者对于高剪切混合器具有整体的干燥机理。
在图1中显示的结果表明实施例1中明胶的量看起来对禁食状态(禁食模型1)中或在给食状态(给食模型1)中的溶解没有显著影响。当在模拟给食模式下的胃状态(即包含胰酶制剂(给食模型1)，图1)的溶解介质中进行测试时，实施例1的溶解和禁食模式一样高。因此，在仅包含4％的明胶的配方中，在禁食和给食状态之间没有观察到显著差异。
当在模拟给食模式下的胃状况的溶解介质(即包含胃蛋白酶(给食模型2)，图2)中进行测试时，实施例1的溶解显示出与不含明胶的对比传统配方(对照实施例2，与Lipitor相比在进料时的Cmax为113％)相似的高溶解。因此，明胶对于给食状态是“透明的”表示加入明胶不影响给在食模式中的溶解速率。另外，能够看出实施例1的药物释放是酶介导的，因为当介质中不含胃蛋白酶时观察到较低的溶解(图2)。因为在禁食状态下的胃状况包括显著降低的胃蛋白酶浓度，有理由假定在所述组合物中较高的明胶百分比含量(例如高于6％)在禁食状态下应该溶解较慢而在包含较高的胃蛋白酶水平的给食状态下则保持恒定。
因此，为了观察到给食状态相比于禁食状态的体内优点，应当调高生物可降解的粘结剂(明胶)的含量。例如，可以将组合物中的明胶含量提高至浓度的阈值，超过该值禁食状态的溶解/体内生物利用率将降低，而不影响给食状态的溶解/体内生物利用率。这通过胃蛋白酶对含明胶的片剂的溶解速率的影响进行说明的。参见图2。
实施例2(对照)
不含明胶的制剂的制备
Figure A200780025654D00251
步骤1：彻底混合部分I中的组分。
步骤2：通过加入造粒溶液1(含有熔化的维生素E(TPGS)的95％乙醇和Tris水溶液的混合物)将部分I的混合物粒化。在流化床干燥器(Mini Glatt)中干燥所得的颗粒，并使其尺寸与1.0mm孔筛(Frewitt振荡制粒器)相配(fit)。
步骤3：将部分II中的组分与步骤2的颗粒混合。
步骤4：部分III的组分与步骤3的混合物进行混合。最后的混合物压制成片剂。在包含胃蛋白酶的模拟给食状态下的GI状况(给食模型2)的溶解介质中测试所述组合物(图2)。
实施例3
制备氢化蓖麻油制剂
该实施例说明如何通过使用如氢化蓖麻油的组分可以降低在禁食模式中的溶解速率而不影响在给食模式中的溶解速率。
Figure A200780025654D00261
步骤1：彻底混合部分I中的组分。
步骤2：通过加入造粒溶液1(含有熔化的维生素E(TPGS)的95％乙醇和Tris水溶液的混合物)将部分I的混合物粒化。在流化床干燥器(Mini Glatt)中干燥所得的颗粒，并通过1mm孔筛(Frewitt振荡制粒器)进行筛分。
步骤3：将部分II中的组分与来自步骤2的干燥颗粒混合。
步骤4：将部分III中的组分与来自步骤3的混合物混合。
步骤5：将部分IV中的组分与来自步骤4的混合物混合。然后将所述混合物压制成片剂(或者可以将所述混合物填充到胶囊中)。
如图3所示，在模拟在禁食状态(禁食模型1)中和在给食状态(给食模型1)中的GI状况的溶解介质中测试了含有总共片剂的20重量％的氢化蓖麻油的实施例3的组合物。
图3表明氢化蓖麻油的存在显著降低了在禁食状态中的溶解。实施例3中禁食模式的溶解速率的降低大于为了达到没有食物效应可能需要的降低，但是本实施例表明了如何可以控制在禁食模式中的溶解速率而不显著影响给食模式的溶解速率。然而，当在包含胰酶制剂的亲脂性介质的模拟给食状态(给食模型1)的溶解介质中进行测试时，观察到较高的溶解。因此，使用氢化蓖麻油作为粘结剂相比于给食状态而言对禁食状态的溶解速率具有显著影响，因此观察到使食物效应降低到食物效应被逆转的程度。
实施例4
阿伐他汀与阿洛地平的氢化蓖麻油制剂的制备
Figure A200780025654D00271
步骤1：彻底混合部分I中的组分。
步骤2：通过加入造粒溶液1(含有熔化的维生素E-TPGS的95％乙醇的混合物)将部分I的混合物粒化。在Mini Glatt中干燥所得的颗粒并用Frewit(1mm)碾磨。
步骤3：将部分II中的组分与来自步骤2的干燥颗粒混合。
步骤4：将部分III中的组分与来自步骤3的混合物混合。
步骤5：将部分IV中的组分与来自步骤4的混合物混合以形成最终的混合物，并将所述混合物压制成片剂。

Claims (62)

1.一种制备具有靶食物效应的制剂的方法，所述方法包括(a)确定靶食物效应，和(b)组合显示出食物效应的API和足量的(i)至少一种生物可降解的粘结剂，(ii)至少一种亲脂性粘结剂，或(iii)其组合，以制备具有所述靶食物效应的制剂。
2.权利要求1的方法，其包括：(a)提供包含显示出初始食物效应的活性药物组分和(i)至少一种生物可降解的粘结剂、(ii)至少一种亲脂性粘结剂或(iii)其组合的制剂；(b)确定靶食物效应；和(c)将所述制剂中生物可降解的粘结剂、亲脂性粘结剂或这两者的量调节至足以制备具有所述靶食物效应的经调节制剂的量。
3.权利要求1的方法，其包括(a)确定测试制剂的初始食物效应，所述制剂包含显示出食物效应的活性药物组分和(i)至少一种生物可降解的粘结剂、(ii)至少一种亲脂性粘结剂、或(iii)其组合；(b)确定包含显示出食物效应的活性药物组分的参比制剂的参比食物效应；和(c)将所述测试制剂中的生物可降解的粘结剂、亲脂性粘结剂、或这两者的量调节至足以制备具有与所述参比食物效应生物等效的相对食物效应的经调节制剂的量。
4.权利要求3的方法，其中所述经调节制剂的相对食物效应为约0.8至约1.25。
5.权利要求4的方法，其中所述经调节制剂的相对食物效应为约0.8至约1。
6.权利要求5的方法，其中所述经调节制剂的相对食物效应为约1。
7.权利要求1-6中任一项的方法，其中所述制剂包含生物可降解的粘结剂，所述生物可降解的粘结剂包括通过胃肠酶、蛋白酶、脂肪酶或淀粉酶中至少一种可降解的粘结剂。
8.权利要求1-7中任一项的方法，其中所述制剂包含生物可降解的粘结剂，所述生物可降解的粘结剂包括通过胃肠酶可降解的粘结剂。
9.权利要求1-8中任一项的方法，其中所述制剂包含生物可降解的粘结剂，所述生物可降解的粘结剂包括在约1至约7.5的pH可降解的粘结剂。
10.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述制剂包含生物可降解的粘结剂，所述生物可降解的粘结剂包括在约1.3至约6.5的pH可降解的粘结剂。
11.权利要求1-10中任一项的方法，其中所述制剂包含生物可降解的粘结剂，所述生物可降解的粘结剂包括至少一种蛋白质、脂质或者多糖。
12.权利要求1-11中任一项的方法，其中所述制剂包含生物可降解的粘结剂，所述生物可降解的粘结剂包括至少一种明胶、ZEIN、ZEIN衍生物、氢化植物油、氢化蓖麻油、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、PEG酯或淀粉。
13.权利要求1-12中任一项的方法，其中所述制剂包含溶于亲脂性介质、在亲脂性介质中分解、或者溶于亲脂性介质并在其中分解的亲脂性粘结剂。
14.权利要求1-13中任一项的方法，其中所述制剂包含在约2至约7的pH降解的亲脂性粘结剂。
15.权利要求1-14中任一项的方法，其中所述制剂包含亲脂性粘结剂，该亲脂性粘结剂包括在约1.3至约6.5的pH可降解的粘结剂。
16.权利要求1-15中任一项的方法，其中所述制剂包含亲脂性粘结剂，所述亲脂性粘结剂包括乙基纤维素或者乙基纤维素与聚乙二醇或泊洛沙姆的混合物中至少一种。
17.权利要求1-16中任一项的方法，其中所述制剂包含总共约0.5重量％至约60重量％的生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
18.权利要求1-17中任一项的方法，其中所述制剂包含总共约0.5重量％至约40重量％的生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
19.权利要求1-18中任一项的方法，其中所述制剂包含总共约1重量％至约25重量％的生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
20.权利要求1-19中任一项的方法，其中所述制剂包含总共约5重量％至约15重量％的生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
21.权利要求1-20中任一项的方法，其中所述制剂包含总共约10％至约25％的生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
22.权利要求1-21中任一项的方法，其中所述制剂包含颗粒和颗粒外组分。
23.权利要求1-22中任一项的方法，其中所述生物可降解的粘结剂或者亲脂性粘结剂存在于所述颗粒中和颗粒外组分中。
24.权利要求1-23中任一项的方法，其中所述制剂还包含至少一种非生物可降解的粘结剂或者非亲脂性粘结剂。
25.权利要求1-24中任一项的方法，其中所述制剂还包含至少一种崩解剂。
26.权利要求1-25中任一项的方法，其中所述制剂还包含乳糖、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、碳酸镁、维生素E TPGS、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)、硅酸铝镁、或硬脂酰反丁烯二酸钠中至少一种。
27.权利要求1-26中任一项的方法，其中所述制剂包含乳糖、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、碳酸镁、维生素E TPGS、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)、硅酸铝镁和硬脂酰反丁烯二酸钠。
28.权利要求1-27中任一项的方法，其中显示出食物效应的所述活性药物组分包括至少一种3，5二羟基-酸。
29.权利要求1-28中任一项的方法，其中显示出食物效应的活性药物组分包括至少一种阿伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、或者洛伐他汀。
30.权利要求1-29中任一项的方法，其中显示出食物效应的活性药物组分包括阿伐他汀。
31.通过权利要求1-30的方法制备的制剂。
32.包含至少一种3，5二羟基-酸和至少一种生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的药物组合物，其中与包含3，5二羟基-酸而不含生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的但其他方面相同的药物组合物相比，由3，5二羟基-酸显示出的食物效应被降低。
33.一种药物组合物，其包含至少一种3，5二羟基-酸和总共约0.5重量％至约60重量％的生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂中至少一种。
34.权利要求32或33的任一项的药物组合物，其中所述3，5二羟基-酸是至少一种阿伐他汀、氟伐他汀、罗苏伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、或者洛伐他汀。
35.权利要求32-34中任一项的药物组合物，其中所述3，5二羟基-酸是阿伐他汀。
36.权利要求32-35中任一项的药物组合物，其相对食物效应为约0.8至约1.25。
37.权利要求32-36中任一项的药物组合物，其相对食物效应为约0.8至约1。
38.权利要求32-37中任一项的药物组合物，其相对食物效应为约1。
39.权利要求32-38中任一项的药物组合物，其中与包含3，5二羟基-酸而不含生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的但其他方面相同的药物组合物相比，由所述3，5二羟基-酸显示出的食物效应被降低至少约10％。
40.权利要求32-39中任一项的药物组合物，其包含生物可降解的粘结剂，所述生物可降解的粘结剂包括通过胃肠酶、蛋白酶、脂肪酶或淀粉酶中至少一种可降解的粘结剂。
41.权利要求32-40中任一项的药物组合物，其包含生物可降解的粘结剂，所述生物可降解的粘结剂包括通过胃肠酶可降解的粘结剂。
42.权利要求32-41中任一项的药物组合物，其包含生物可降解的粘结剂，所述生物可降解的粘结剂包括在约1至约7.5的pH可降解的粘结剂。
43.权利要求32-42中任一项的药物组合物，其包含生物可降解的粘结剂，所述生物可降解的粘结剂包括在约1.2至约6.5的pH可降解的粘结剂。
44.权利要求32-43中任一项的药物组合物，其包含生物可降解的粘结剂，所述生物可降解的粘结剂包括至少一种蛋白质、脂质或者多糖。
45.权利要求32-44中任一项的药物组合物，其包含生物可降解的粘结剂，所述生物可降解的粘结剂包括明胶、ZEIN、ZEIN衍生物、氢化植物油、氢化蓖麻油、棕榈酸硬脂酸甘油酯、山萮酸甘油酯、硬脂酰聚乙二醇甘油酯或淀粉中至少一种。
46.权利要求32-45中任一项的药物组合物，其包含溶于亲脂性介质、在亲脂性介质中分解、或者溶于亲脂性介质并在其中分解的亲脂性粘结剂。
47.权利要求32-46中任一项的药物组合物，其包含在约2至约7的pH降解的亲脂性粘结剂。
48.权利要求32-47中任一项的方法，其包含亲脂性粘结剂，所述亲脂性粘结剂包括在约1.2至约6.5的pH可降解的粘结剂。
49.权利要求32-48中任一项的药物组合物，其包含亲脂性粘结剂，所述亲脂性粘结剂包括乙基纤维素、乙基纤维素与聚乙二醇或泊洛沙姆的混合物中至少一种。
50.权利要求32或34-49中任一项的药物组合物，其包含总共约0.5重量％至约60重量％的生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
51.权利要求32-50中任一项的药物组合物，其包含总共约0.5重量％至约40重量％的生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
52.权利要求32-51中任一项的药物组合物，其包含总共约1重量％至约25重量％的生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
53.权利要求32-52中任一项的药物组合物，其包含总共约5重量％至约15重量％的生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
54.权利要求32-53中任一项的药物组合物，其包含总共约10重量％至约25重量％的生物可降解的粘结剂和亲脂性粘结剂。
55.权利要求32-54中任一项的药物组合物，其包含颗粒和颗粒外组分。
56.权利要求32-55中任一项的药物组合物，其中所述生物可降解的粘结剂或者亲脂性粘结剂存在于颗粒中和颗粒外组分中。
57.权利要求32-56中任一项的药物组合物，其还包含至少一种非生物可降解的粘结剂或非亲脂性粘结剂。
58.权利要求32-57中任一项的药物组合物，其还包含至少一种崩解剂。
59.权利要求32-58中任一项的药物组合物，其包含乳糖、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、碳酸镁、维生素E TPGS、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)、硅酸铝镁或硬脂酰反丁烯二酸钠中至少一种。
60.权利要求32-59中任一项的药物组合物，其包含乳糖、甘露糖醇、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、波拉克林钾盐、微晶纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯酮、碳酸镁、维生素E TPGS、甲基丙烯酸丁酯-甲基丙烯酸(2-二甲基氨基乙基)酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:2:1)、硅酸铝镁和硬脂酰反丁烯二酸钠。
61.权利要求32-60中任一项的药物组合物，其相对食物效应，与包含3，5二羟基-酸而不含生物可降解的粘结剂或亲脂性粘结剂的但其他方面相同的药物组合物相比，被降低至少约10％。
62.一种通过将权利要求31或32-61中任一项的制剂给药至需要它们的哺乳动物来治疗医学疾病的方法。
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