TWI355268B - Bilayer tablet - Google Patents

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TWI355268B
TWI355268B TW094138683A TW94138683A TWI355268B TW I355268 B TWI355268 B TW I355268B TW 094138683 A TW094138683 A TW 094138683A TW 94138683 A TW94138683 A TW 94138683A TW I355268 B TWI355268 B TW I355268B
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Wolfram Eisenreich
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Boehringer Ingelheim Int
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Description

九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 層溶解錠劑基質中之血管 第二層分解或腐蝕錠劑基 管緊缩素 基質中之 本發明係關於包含第一層溶解錠劑基 11受體拮抗劑替米沙坦及第二層 鈣離子管道阻斷劑安脈狄平之醫藥錠劑 【先前技術】 ，替米沙坦發展作為泊戚高
學名稱為4’-[2-正丙基-4-甲基 并咪唑-1 -基f基]-聯苯基_2_羧酸具有下列結構： .兵他醫学適應症。其化 -甲基苯并咪唑-2-基）-笨 如EP-A-502314中所揭露的，替半
替米沙坦係以游離酸型式製造及供應。其特徵在於其於 胃與腸道之生理的pH範圍在pH丨至7間之水性系統中有非 常差之溶解度。如揭露於W〇 00/43370中，晶體替米沙坦 存在於二種同質多晶型體型式具有不同之熔點。在熱與溼 度之影響下，較低熔點之同質多晶型體B不可逆地轉化成 高炫點同質多晶型體A » 安脈狄平骨先揭露於EP-A-89167中。其屬於鈣離子管道 阻斷劑之群及其化學學名為3_乙基_5_甲基-2-(2-胺基乙氧 104960.doc 1355268 基甲基）-4-(2-氯苯基）-1，4 -二氫-6-曱基-3,5-°比咬二曱酸， C20H25ClN2O5，Mr 408,88，具有下列結構：
醫藥上安脈狄平視為馬來酸鹽（C24H29CIN2O9; Mr 524 ， 苯續酸鹽（benzensulfonate 或 besylate)(C26H31ClN2〇8S ; Mr 567，10 ; EP-A-244944)及甲續酸鹽（C2iH26C1N2〇8S; Mr 502,01)使用。 ”鈣離子通道阻斷劑"亦稱為"鈣離子拮抗劑"或”弼離子阻 斷劑"。其為降低心臟跳動強度及放鬆血管之藥物。其用 以治療高血壓、心絞痛（胸疼痛或由減少血液供應至心臟 肌肉引起之不舒服）及某些心律不整。 φ 【發明内容】 在治療高血壓特別是病患之目標血壓無法僅以單一藥劑 達成時替米沙坦及安脈狄平之作用機制視為良好配合。對 於包含活性成份替米沙坦及安脈狄平之固^劑量組成產品 有漸牦之而求。然而，替米沙坦及安脈狄平二者皆為困難 處理之化學化合物。因此’ 藥理性功效之特徵、足夠之 方法必須克服許多技術問題 。因此’口服固定劑量組成劑型其組合 、足夠之藥穩定性及可信賴製造之強烈 定劑量組成劑型。 問題。本發明之目的為提供此種固 104960.doc °〜像有户種固定劑量組成劑型但不能預測其中那些劑 且。最佳產品穩定性、藥理性功效及可信賴製造。通 種活1±醫藥成分能規劃為口服固體或口服液體劑型 彳錠劑膠囊、膜衣或糖膜衣鍊劑、粒齊】、口服溶液' 等劑或恝浮液、糖漿及喉片齊】。鑒於對替米沙坦口服液體 7里之驗不應視為本發明較佳之具體實施例。包含二種 藥劑之立即釋放口服固體劑型能經由製成粉狀混合物或二 鲁種活形成分與必需之賦形劑共同粉化。然而，對於替米沙 t及安脈狄平之組合，此種方法無法產生具有；I夠產品穩 定ί生之劑型。具有可接受活體内成效之替米沙坦調配物必 需包含基本成份類似例如氣氧化納或葡甲錄，其中令人驚 譯的當安脈狄平與用於替米沙坦調配物中之賦形劑直接接 =時不夠穩定。在安脈狄平分子中之g旨鍵當曝露在驗性環 坆中似乎易文水解。因此，直接與必需賦形劑混合之標準 ^不能應用在固定劑型組成之㈣沙坦與安脈狄平及需 _較複雜技術分離基本替米沙坦調配物與安脈狄平藥劑物 質。在這些狀況下，膠囊（per】onget)、膜衣或雙層科技不 能使用。 膠囊（perlonget)方法係產生替米沙坦與安脈狄平之分開 :膜衣鍵，使其大小及形狀成可填入膠囊卜其對於高劑 量組合物則需要如0號或更大之大型膠囊，其對於病患之 .配合度較不隹。 狄 另一方法為應用薄膜膜衣於安脈狄平藥劑物質或含安脈 平之粒劑/丸劑上。令人驚訝地如此包衣之粒子在鹼性 W4960.doc 1355268 與吸溼氣環境之替米沙坦調配物下為不穩定。 本發明認為，結合足夠之藥劑穩定性、兩種活性成份之 最佳藥劑釋放、藥理成效及對替米沙坦與安脈狄平最佳的 可信賴製造方法之劑型，為雙層錠劑。
根據本發明關於含替米沙坦與安脈狄平固定劑量組成藥 劑製備之問題可經由雙層醫藥錠劑包含第一層之替米沙 坦，較佳地以實質上非晶體型，於溶解錠劑基質中，.及第 二層分解或腐蝕錠劑基質中之安脈狄平得到最佳處理。 根據本發明之錠劑提供主要與溶解性pH_無關之水溶性 不佳㈣米沙坦’因此可幫助藥劑在生理上之阳水平下溶 解’及提供足夠穩定性及安脈狄平之藥劑釋放。錠劑結構 亦克服了由安脈狄平與替米沙坦調配物之基本組份不相容 所引起之穩定性問題。 定義 用於本文之術語「實質上非㈣」化如㈣ 測量測定，含至少9〇%比例之非晶型組成分之產品，較佳 為至少95%。 術語「溶解錠劑基質俜指罄 J係如醫樂錢劑基劑調配物，具有 迅速地溶解在生理水溶性媒介中 性。 ' 中之立即釋放（快速溶解）特 術語「分解或腐蝕之錠劑農暫 物，具有迅速地分料腐料生理7^_劑基劑調配 放特性。 …水-性媒介中之立即釋 【實施方式】 104960.doc % 據本發明之固定劑量一 第一層實質上非曰φ"社 醫樂雙層錠劑包含 #J A # tb —及第一層於朋解或溶蝕 狹劑基質中之安脈狄平。 使用醫坦通常以其自由酸形式供給，然而亦可 替米沙坦、甬：接受之鹽類例如鈉鹽。自隨後處理期間之後 护刑能…溶解及轉變成實質上非晶體型式，其最初晶 體1I學及其例子大小對得到夕錐 對付到之雙層錠劑調配物之物理與 生物醫樂特性不重 然而，其較佳為，例如藉由篩選自 起始物質移除衾士抽 . ’、、·。，為了助於在進一步處理期間變溼與溶 解。 可，由任—為熟習此項技術者已知之合適方法製造實質 上非曰日體替米沙坦’例如藉由冷;東乾燥水溶液、以流體化 床中包衣載劑粒子’及放置溶劑於糖片劑或其他載劑上。 然而’較佳地’係以描述於w〇 〇3/()59327中特定喷霧乾燥 方法來製備實質上非晶體替米沙坦。 根據本發月之雙層錠劑通常包含⑺至“。叫，較佳為2〇 至80 mg或40至80 mg之替米沙坦；及j至2〇 mg ’較佳為 2.5至1〇 mg之安脈狄平。 替米沙坦較佳之藥劑強度為2〇 mg、4〇 mg及8〇 mg ;安 脈狄平較佳藥劑強度為2.5 mg、5 mg及10 mg。 目前較佳之型式為雙層錠劑其分別包含2〇/1〇 mg、4〇/1〇 mg ' 80/10 mg、20/5 mg、40/5 mg、80/5 mg、20/2.5 mg、 40/2.5 mg及80/2.5 mg之替米沙坦及安脈狄平。 第一層錠劑層包含分散於具有快速釋放（快速溶解）特性 104960.doc ⑧ 135—5268 之溶解狡劑基質中實質上非晶型之替米沙坦。此溶解鍵劑 基質可具有中性或驗性性質’而驗性旋劑基質為較佳。 在此較佳之具體實施例中’替米沙坦層之溶解基質包含 一驗性劑、水溶性稀釋劑及視需要其他賦形劑及佐劑。 適合鹼劑之特定實例為鹼金屬氫氧化物例如1^3〇11與 KOH ·’鹼性胺基酸例如精胺酸與離胺酸；及葡甲銨、 NaOH，及較佳為葡曱銨。 適合的水溶性稀釋劑之特定實例為碳水化合物例如單醋 如葡萄糖；寡糖如嚴糖、無水乳糖及乳糖單水合物；糖醇 類如山梨糖醇、甘露醇、 路私赤醇（erythrol)、木糖醇。山梨糖 醇為較佳之稀釋劑。 其他賦形劑及/或佐劑為，例如，選自黏合劑、載劑、 填充劑、濁滑劑、流動控制劑、結晶遲緩劑、助溶劑、半 色劑、PH控制劑、介面活性劑及乳化劑，與第二鍵劑層組 合物相關之下列所提供的特定實例。第一鍵劑層組合物之 較佳的賦形劑及/或佐劑係選擇能得到非酸性、快速溶解 錠劑基質之賦形劑及/或佐劑。 ，一錄劑層組合物通常包含3至50重量％，較佳為5至35 。重！％之活性成份；〇.25至2〇重量％，較佳為〇 4〇至】5重量 鹼丨生W及30至95重量°/。，較佳為60至80重量％之水 溶性稀釋劑（填充劑）。 其它(視需要)組成分例如可選自一或多種下列指示劑量 之賦形劑及/或佐劑： 至30重詈％, 較佳地】5至25重量〇/〇之黏合劑、載劑及 】04960.doc 1355268 填充劑’藉以取代水溶性稀釋劑； 0.1至5重量。/。，較佳地〇.5至3重量％之潤滑劑； 0.1至5重量。/。，較佳地〇 3至2重量％之流動控制劑； 1至1 〇重量❶/〇，較佳地2至8重量％之結晶延緩劑； 1至1 0重量％，較佳地2至8重量％之可溶劑； 0·05至i.5重量％，較佳地0.1至0.8重量。/。之染色劑； 〇.5至10重量％ ’較佳地2至8重量％之pH控制劑； φ 〇.〇1至5重量％，較佳地0.05至1重量％之介面活性劑及乳 化劑。 第二贫劑層組合物包括安脈狄平，係分散於具有立即釋 放（快速溶解）特性之崩解或溶蝕錠劑基質。崩解或溶蝕錠 劑基質可具有弱酸性、中性或弱鹼性，中性錠劑基質為較 佳。 在一較佳具體實施例中，雇解或溶蝕基質包括一或多種 填充劑、崩解劑 '潤滑劑及，視需要流動控制劑、黏合劑 • 或聚合物，其他賦形劑及佐劑。 較佳第—層填充劑係由下列組成之群中選出：預膠化殿 粕微晶纖維素 '纖維素、甘露醇、赤醇、乳糖單水合 物、無水碟酸氫約、山梨糖醇、木糖醇。較佳第二層填充 ⑷為預膠化殿粉、微晶纖維素、無水磷酸氫两及乳糖單水 特佳的為 較佳的潤/月劑為硬脂基富馬酸納與硬脂酸鎮 硬脂酸鎮。 較佳崩解劑係由 下列組成之群中選出：克洛沙美鈉（交 104960.doc 11 1355268 聯缓甲基纖維素納）、甘醇酸殿粉鈉、交聯聚維酮（交聯聚 乙稀。比洛烧鲷）、玉来殿粉、預膠化殿粉、低取代之經丙 基纖維素及微晶纖維素。特佳為甘醇酸澱粉納及交聯聚維 酮。 較佳黏合劑係由下列組成之群中選出：聚乙稀料院酮 (聚維酮）、乙烯吼咯酮與其他乙烯基衍生物之共聚物（共聚 維酮）、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、曱基纖維素、 • 羥丙基纖維素及預膠化澱粉。特佳為羥丙基甲基纖維素及 聚維酮。 特佳之第二錠劑層組合物之填充劑為預膠化澱粉及/或 微晶纖維素，而這些填充劑另外能作為黏合劑或崩解劑。 較佳的流動控制劑為膠態二氧化矽及滑石。特佳為二氧 化石夕。 其他賦开> 劑及佐劑，若需要，為例如染色劑包括染料及 顏料例如氧化鐵。 # 第二錠劑層.組合物通常包括0.5至2〇重量％，較佳為i至 10重量。/。之安脈狄平及50至99.5重量％，較佳為8〇至99重 量％之填充劑。其他賦形劑及/或佐劑例如為選自（〇至7重 量％，較佳為1至5重，量％)，分解劑（〇至〗〇重量％，較佳為1 至5重量％)、潤滑劑（0.25至3重量％，較佳為〇.5至2重量 %)、流動控剌劑（0.25至3重量％，較佳為0.5至2重量％)及 染色劑（0.05至3重量％，較佳為0.1至1重量％)，其特定實 例提供如下。第二錠劑層組合物之賦形劑及/或佐劑較佳 的係選擇可得到中性之崩解或溶蝕錠劑基質之賦形劑及/ I04960.doc !2 ③ 1355268 或佐劑。 作為粒化液體之令劑’其為揮發性組份，不殘留於最终 產物，可使用甲醇、乙醇、異丙醇或純水。較佳溶劑為乙 醇及純水。 可藉由使用不同顏色來區分層。 就製備本發明層鍵劑而言’第一及第二鍵劑層可以雙層 銳劑壓錠中常用之方法打壓，例如於雙層錠劑製劑模型中
高速輪轉壓錠。然而，必須注意對第一層不要使用過大壓 力。較佳地，打壓第一層銳劑期間所用的壓縮力與打壓第 一層與第二層錠劑期間所用的壓縮力之比例係在自1:1〇至 1.2範圍内。例如，第一錠劑層可以4至8 kN中壓來打 c，而第一層加第二層之主要壓力係下在1〇至2〇 之強 力下進行。再雙層錠劑打壓期間，於二層之間藉由距離 吸引力（内分子力）及介於粒子間的機械内鎖使足夠的鍵 形成。 k传到之雙層㉗劑以大量與邱無㈣彳式快速釋放活性成 在^於60分鐘内發生完全釋放，及在少於15分鐘内釋 放主要部份。 根據本發明， 特別是達到替米 的至少90%藥劑 達，到實質上增加活性成份之溶解速率及， 沙坦之溶解速.率。通常，至少7〇%及典型 ’在30分鐘後溶解。 分明之雙層錠劑有； 用防潮包裝材料例如泡 來包裝’其較佳的為包, 之傾向，因此較佳的係使 包材或聚丙烯管及HDPE瓶 劑。 104960.doc -13-
製造本發明雙層錠劑之較佳 ⑴提供一第一錠劑層組合物 a)製備替米沙坦水溶液， 溶劑及/或結晶延緩劑； 方法包括 ’係由 至少—種鹼性劑及視需要增 _水溶液嗔霧乾燥得到嘴霧乾燥顆粒； C)將該麵乾燥顆粒與水溶性轉㈣合 混物； 仔到最終第一層混合 d)將該預混物與潤滑劑混合 物； 6)視而要於a)至d)任一步驟中加入賦形劑及/或佐 劑； (ii)提供一種第二錠劑層組合物，係由 a) 包括下列步驟之直接打壓程序 -將:ir脈狄平活性成份或其醫藥可接受之鹽，一或 多種填充劑 '流動.控制劑及崩解劑及/或其他賦 形劑混合於混合器中； -視需要將混合物經由篩子乾燥過篩，以集結黏合 粒子並增加内容物之一致性； -將合混合物與剩餘賦形劑例如潤滑劑混合於混合 器令，得到最終組合物； b) —種包括下列步驟之濕式造粒程序 -將安脈狄平活性成份或其醫藥可接受之鹽，一或 多種填充劑、黏合劑、崩解劑及視需要其他賦形 劑混合於混合器中； 104960.doc -14- 1355268 -加入粒化液，較佳為水，將混合物造粒 _將顆粒經由筛子濕式過筛，以集結較大社塊. •將顆粒以流化床乾燥器或真空盤式乾㈣乾燥； _:需要將顆粒經由筛子乾燥過筛’以集結黏合粒 子並增加内容物之一致性； -將混合物與義賦形劑例如潤滑㈣合， 終紐·合物。 φ c) 一種包括下列步驟之乾式造粒程序 -將安脈狄平活性成份或其醫藥可接受之鹽… 分填充劑、分解劑、黏合劑、流動控制劑及潤滑 劑或所有賦形劑混合於混合器中； -將混合物置於適合之輪轉打M||上打壓； -將由前步驟所得収帶條藉由適合研磨或過筛步 驟變為小顆粒； -視需要，將混合物與剩餘賦形劑混合得到最終組 ^ 合物。 ⑽將自步驟⑴與⑻得來之第一與第二錠劑層組合物置於 適合的打錠器上打壓’形成雙層錠劑。 為了提供第-錠劑層組合物，替米沙坦鹼性水溶液係藉 由一種或多種驗性劑如氫氧化納與葡甲錄之幫助，將活性 成份溶解於純水來製備。視需要，可 晶延緩劑。起始水溶物之乾物質内容物同常二=量 %’較佳為20至30重量％。然後將水溶液在室溫下喷霧乾 燥或較佳地在上升的溫度下’例如，5〇與i〇〇t：t間於順 104960.doc 1355268 流或逆流之喷霧乾燥器中在喷霧壓力下，例如】至4 喷 霧乾燥。一般而言，噴霧乾燥條件較佳的係選擇可使喷霧 乾燥顆粒具有$5重量。/0之殘留溼度，較佳為幻5重量^之 方法，於分開的旋風中得到。至最後噴霧乾燥之出口空氣 溫度較佳的係保持在約80與9(rc間及當其他製程參數如喷 霧壓力、喷撒速率、入口空氣溫度等可據此調整之。
所得到之喷霧乾燥顆粒較佳的為具有下列粒子大小分佈 之細粉： d 1 〇 · 2 Ο μηι ’ 較佳地 $ 1 〇 d5〇 : $ 80 μηι，較佳地20至 55 μηι 心〇: £ 350 μηι，較佳地50至 150μπι 喷霧乾燥之後，喷撒乾燥顆粒中之活性成份替米沙坦及 賦形劑為實質上非晶體狀態沒有偵測到結晶存在。就物理 觀點，噴霧乾燥顆粒為固化溶液或具有較佳地>5〇{>c，更 加地>80°C之玻璃轉換溫度Tg之玻璃。 基於100份重量比之替米沙坦活性成份，噴霧乾燥乳化 物較佳地包含5至200份重量比之鹼性劑及，視需要增溶劑 及/或結晶延緩劑。 以第一錠劑層組合物重量計，水溶性稀釋液通常用量為 3〇至95重量。/。，較佳為60至80重量％。以第一錠劑層組合 物重量計，潤滑劑加入預混物中之量為〇1至5重量％，較 佳為0.3至2重量，％。混合係以二階段進行，即是在第一混 合步驟中，喷霧乾燥顆粒及豨釋劑係使用，例如高剪力混 合器或自由落體混合器來混合，及在第二混合步驟中，潤 104960.doc 13^5268 ’月劑與預混物之混合，較佳地亦於高剪力下。然而本發明 之方法沒有限制這些混合程序及，一般可在步驟匀、匀中 使用替代混合程序，同時在後續步驟〇及g)中例如與中間 過篩在容器中混合。 為了提供包含安脈狄平之第二錠劑層組合物，能使用許 夕不同製造方法，例如直接打壓、濕式造粒或輪壓製程。 本發明較佳係關於以直接壓縮製程來製造安脈狄平第二 φ 錠劑層之方法，其包括下列步驟 U)藉由將組份於混合器中混合，製造一種由活性成份 安脈狄平或其醫藥上可接受之鹽、一或多種填充物例如微 晶纖維素、無水磷酸氫鈣或預膠化澱粉，崩解劑如甘醇酸 澱粉鈉或交聯聚維酮，流動控制劑如膠態二氧化矽及/或 賦形劑所組成之組合物； (2)視需要將步驟（1)之組合物經由篩子過篩，集結點合 粒子及改善内容物一致性；及 隹 （3)將步驟（2)之組合物及殘餘賦形劑例如潤滑劑硬脂酸 鎂於混合器中混合。 就濕式造粒的情況而言，安脈狄平或其醫藥上可接受之 鹽類在高剪力造粒器中與適合填充劑例如微晶纖維素、單 乳糖、無水磷酸氫鈣’及濕黏合劑如羥丙基甲基纖維素或 聚維嗣’崩解劑如交聯聚維酮及視需要與其他適合賦形劑 預先混合。粉末之結塊經由加入粒化液（例如純水或乙醇） 而提升。高剪粒造粒後，將顆粒經由適合之筛網濕過篩並 隨後使用流體化床乾燥器或真空乾燥器乾燥。乾燥顆粒視 104960.doc 17 1355268 需要經由適合的篩網乾過篩。加入潤滑劑（例如硬脂酸鎂） 及/或其他賦形劑後，將混合物置於自由落體混合器或高 剪力混合器中混合。 活性成份與賦形劑以粒化液濕式造粒之替代方法為流體 床造粒或單爐造粒。 就輪壓的情況而言或換言之乾式造粒，安脈狄平或其醫 藥上可接文之鹽類與部分直接使用在打壓縮程序中之賦形 _ 劑之混合物，或包含安脈狄平或其醫藥上可接受之鹽類及 所有賦形劑之完全混合物，係經由習用的輪轉打塵機厘成 帶條，而後過篩成顆粒，其視需要可與其他賦形劑如潤滑 劑及抗黏劑混合。 如上述第一與第二錠劑層組合物可使用適合的打錠器， 丁[成適口大小與破碎強度之目標錠劑重量之雙層錠劑。 視需要，於旋劑製造期間可使用合適之供模具及衝床用之 潤滑劑喷霧系統以改善潤滑度。
為了製造根據本發明之雙層.錢劑，分離鍵劑層組合物习 剞I:二錠器中打壓’例如以上述方法於雙層錠劑製劑模 安r"火：。t 了避免任何錠劑層間之交插污染(其可導致 η 之分解），於鍵劑製劑期間任-顆粒殘留必須藉 由在錠劑製劑室中壓模台密集 示Λ罘又万式小心移除。 上述方法用以製造根據本發明 壓或# ^狄背丨用以早獨治療高如 -件ik 療或預防由下列組成之 瘧仝W·、> Γ τ雄出之症狀：慢性 心疋性〜双痛、血管痙攣性心 時性腦缺血、充血m 心肌梗塞、暫 充血b臟衷竭、心血管疾病、糖尿病、抗 I04960.doc •18· 1355268 胰島素現象、葡萄糖耐性障礙、糖尿病前期、第2型糖尿 病、糖尿病腎病變、代謝症候群（X症候群）、肥胖症 '高 血脂症、高三甘油酯、高血清C-反應蛋白濃度、高血清脂 蛋白（a)濃度、高低密度血脂蛋白、高血清胺酸濃度、高低 密度血脂蛋白（LDL)-膽固醇濃度、高低密度血脂蛋白磷 脂-水解酵素（A2)相關濃度、低高密度血脂蛋白（HDL)-膽 固醇濃度、低高密度血脂蛋白HDL(2b)-膽固醇濃度、低血 清脂聯素濃度、認知衰退、失智症。 特佳為額外治療或預防慢性穩定性心絞痛、血管痙攣性 心絞痛、中風、心肌梗塞、充血性心臟衰竭、糖尿病、高 血脂或失智症。 提供下列非限制實例，以進一步說明本發明，： 調配物實例
實例1 :替米沙坦80 mg/安脈狄平10 mg2-層錠劑 mg %替米沙 %安脈狄 組成分 每鍵劑 坦-層 平-層 替米沙坦 80.000 16.667 氫氧化納 6.720 1.400 聚維 _(Povidone) 24.000 5.000 葡甲銨 24.000 5.000 山梨糖醇 337.280 70.267 硬脂酸鎂 8.000 1.667 純水* * 氺 替米沙坦-層總計 480.000 100.000 安脈狄平曱磺酸鹽 12.800 6.400 微晶纖維素 100.000 50.000 磷酸氫鈣 79.700 39.850 甘醇酸澱粉鈉 6.000 3.000 硬脂酸鎂 1.500 0.750 I04960.doc -19- 1355268
安脈狄平-層總計 200.000 100.000 2-層鍵劑總計 680.000 *揮發性組份不會殘留在最終產物中 實例2 :替米沙坦80 mg/安脈狄平5 mg 2-層錠劑 mg % 〇f替求 % of安脈 成分 每錠劑 沙坦-層 狄平層 替米沙坦 80.000 16.667 氫氧化鈉 6.720 1.400 聚維酮 24.000 5.000 葡甲銨 24.000 5.000 山梨糖醇 337.280 70.267 硬脂酸鎂 8.000 1.667 純水* 氺 氺 替米沙坦-層總計 480.000 100.000 安脈狄平苯磺酸鹽 6.944 3.472 微晶纖維素 100.000 50.000 磷酸氫鈣 85.556 42.778 甘醇酸澱粉鈉 6.000 3.000 硬脂酸鎂 1.500 0.750 安脈狄平-層總計 200.000 100.000 2-層鍵劑總計 680.000 *揮發性組份不會殘留在最終產物中 實例3 :替米沙坦80 mg/安脈狄平2.5 mg 2-層鍵:劑s % of替 % of安 mg 米沙坦- 脈狄平- 成分 每鍵劑 層 層 替米沙坦 80.000 16.667 氫氧化鈉 6.720 1.400 聚維酮 24.000 5.000 葡甲銨 24.000 5.000 山梨糖醇 337.280 70.267 硬脂酸鎂 8.000 1.667 104960.doc -20-
1355268 ♦ 純水* 層總計 480.000 100.000 女脈狄平甲磺酸鹽 3.200 1.600 微晶纖維素 100.000 50.000 磷酸氫約 89.300 44.650 甘醇酸澱粉鈉 6.000 3.000 —鎂 1.500 0.750 平-層總計 200.000 100.000 '—— 劑總計 680.000 *揮發性組份不會殘留在最終產物中
實例4 :替米沙坦40 mg/安脈狄平10 mg 2-層錠劑 成分 ——-- mg 每鍵劑 % of替 米沙坦-層 % of安 脈狄平· 層 朁米沙坦 40.000 16.667 氫氧化鈉 3.360 1.400 聚維酮 12.000 5.000 葡甲銨 12.000 5.000 山梨糖醇 168.640 70.267 硬脂酸鎂 4.000 1.667 純水* 氺 * 替米沙坦-層總計 240.000 100.000 安脈狄平苯磺酸鹽 12.840 3.210 微晶纖維素 200.000 50.000 預膠化澱粉 171.160 42.790 甘醇酸澱粉鈉 12.000 3.000 膠態二氧化石夕 2.000 0.500 硬脂酸鎂 2.000 0.500 安脈狄平-層總計 400.000 100,000 2-層錠劑總計 640.000 *揮發性組份不會殘留在最終產物中 104960.doc -21 1355268
實例5 :替米沙坦40 mg/安脈狄平5 mg 2-層錠劑 mg % of替米 % of安脈 成分 每錠劑 沙坦-層 狄平-層 替米沙坦 40.000 16.667 氫氧化納 3.360 1.400 聚維酮 12.000 5.000 葡甲銨 12.000 5.000 山梨糖醇 168.640 70.267 硬脂酸鎂 4.000 1.667 純水* * 氺 替米沙坦-層總計 240.000 100.000 安脈狄平苯磺酸鹽 6.420 3.210 微晶纖維素 100.000 50.000 預膠化澱粉 85.580 42.790 甘醇酸澱粉鈉 6.000 3.000 膠態二氧化矽 1.000 0.500 硬脂酸鎂 1.000 0.500 安脈狄平-層總計 200.000 100.000 2-層錠劑總計 440.000 *揮發性組份不會殘留在最終產物中 實例6 :替米沙坦40 mg/安脈狄平2.5 mg 2-層鍵劑 % of替 % of安 mg 米沙坦- 脈狄平- 成分 每鍵劑 層 層 替米沙坦 40.000 16.667 氫氧化鈉 3.360 1.400 聚維酮 12.000 5.000 葡甲銨 12.000 5.000 山梨糖醇 168.640 70.267 硬脂酸鎂 4.000 1.667 純水* * * 替米沙坦-層總計 240.000 100.000 安脈狄平苯磺酸鹽 3.210 3.210 104960.doc •22- 1355268 微晶纖維素 50.000 50.000 預膠化澱粉 42.790 42.790 甘醇酸澱粉鈉 3.000 3.000 膠態二氧化矽 0.500 0.500 硬脂酸鎂 0.500 0.500 安脈狄平-層總計 100.000 100.000 2-層鍵劑總計 340.000 *揮發性組份不會殘留在最終產物中 實例7 :替米沙坦20 mg/安脈狄平10 mg 2-層錠劑 % of替 % of安 成分 mg 每錠劑 米沙坦-層 脈狄平-層 替米沙坦 20.000 16.667 氫氧化納 1.680 1.400 聚維酮 6.000 5.000 葡曱銨 6.000 5.000 山梨糖醇 84.320 70.267 硬脂酸鎂 2.000 1.667 純水* * 氺
替米沙坦-層總計 120.000 100.000 安脈狄平苯磺酸鹽 12.840 6.420 乳糖單水合物 100.000 50.000 微晶纖維素 74.160 37.080 聚維酮 6.000 3.000 交聯聚維酮 5.000 2.500 硬脂基富馬酸鈉. 2.000 1.000 純水* 氺 氺 安脈狄平-層總計 200.000 100.000 2-層錠劑總計 320.000 *揮發性組份不會殘留在最終產物中 104960.doc -23-
1355268 實例8 :替米沙坦20 mg/安脈狄平5 mg 2_層錠劑 % of替 % of安 mg 米沙坦- 脈狄平- 成分 每錠劑 層 層 替米沙坦 20.000 16.667 氫氧化納 1.680 1.400 聚維酮 6.000 5.000 葡甲銨 6.000 5.000 山梨糖醇 84.320 70.267 硬脂酸鎂 2.000 1.667 純水* 氺 氺 替米沙坦-層總計 120.000 100.000 安脈狄平苯磺酸鹽 6.420 3.210 乳糖單水合物 100.000 50.000 微晶纖維素 80.580 40.290 聚維酮 6.000 3.000 交聯聚維酮 5.000 2.500 硬脂基富馬酸鈉 2.000 1.000 純水* 氺 氺 安脈狄平-層總計 200.000 100.000 2-層錠劑總計 320.000
*揮發性組份不會殘留在最終產物中 實例9 :替米沙坦20 mg/安脈狄平2.5 mg 2-層鍵劑 % of替 % of安 成分 mg 每鍵劑 米沙坦-層 脈狄平-層 替米沙坦 20.000 16.667 氫氧化納 1.680 1.400 聚維酮 6.000 5.000 葡曱銨 6.000 5.000 山梨糖醇 84.320 70.267 硬脂酸鎂 2.000 1.667 純水* 氺 氺 替米沙坦-層總計 120.000 100.000 104960.doc -24- 1355268 安脈狄平苯磺酸鹽 3.210 1.605 乳糖單水合物 100.000 50.000 微晶纖維素 83.790 41.895 聚維酮 6.000 3.000 交聯聚維酮 5.000 2.500 硬脂基富馬酸鈉 2.000 1.000 純水* * * 安脈狄平-層總計 200.000 100.000 2-層錠劑總計 320.000 *揮發性組份不會殘留在最終產物中
實例10 :替米沙坦40 mg/安脈狄平10 mg 2-層錠劑 % of替 % of安 mg 米沙坦- 脈狄平- 成分 每錠劑 層 層 替米沙坦 40.000 16.667 氫氧化納 3.360 1.400 聚維酮 12.000 5.000 葡甲銨 12.000 5.000 山梨糖醇 168.640 70.267 硬脂酸鎂 4.000 1.667 純水* 氺 氺 替米沙坦-層總計 240.000 100.000 安脈狄平苯磺酸鹽 12.840 3.210 微晶纖維素 212.000 53.000 預膠化澱粉 169.160 42.290 黃色氧化鐵 2.000 0.500 膠態二氧化矽 2.000 0.500 硬脂酸鎂 2.000 0.500 安脈狄平-層總計 400.000 100.000 2-層錢劑總計 640.000 *揮發性組份不會殘留在最終產物中 104960.doc -25- ⑧ 1355268 實例11 :替米沙坦40 mg/安脈狄平5 mg 2-層錠劑 % of替 % of安 mg 米沙坦- 脈狄平- 成分 每錠劑 層 層 替米沙坦 40.000 16.667 氫氧化納 3.360 1.400 聚維酮 12.000 5.000 葡曱銨 12.000 5.000 山梨糖醇 168.640 70.267 硬脂酸鎂 4.000 1.667 純水* * 氺 替米沙坦-層總計 240.⑽ 0 100.000 安脈狄平苯磺酸 6.944 3.472 微晶纖維素 120.000 60.000 預膠化澱粉 70.056 35.028 紅色氧化鐵 1.000 0.500 膠態二氧化矽 1.000 0.500 硬脂酸鎂 1.000 0.500 安脈狄平-層總計 200.000 100.000 2-層錠劑總計 440.000 *揮發性組份不會殘留在最終產物中 實例12 :替米沙坦40 mg/安脈狄平2.5 mg 2-層錠劑 % of替 % of安 mg 米沙坦- 脈狄平- 成分 每键劑 層 層 替米沙坦 40.000 16.667 氫氧化鈉 3.360 1.400 聚維酮 12.000 5.000 葡甲銨 12.000 5.000 山梨糖醇 168.640 70.267 硬脂酸鎂 4.000 1.667 純水* 氺 氺 替米沙坦-層總計 240.000 100.000 安脈狄平曱磺酸鹽 3.200 1.600 微晶纖維素 120.000 60.000 104960.doc -26 1355268 預膠化澱粉 73.300 36.650 紅色氧化鐵 0.500 0.250 膠態二氧化矽 1.000 0.500 硬脂酸鎂 2.000 1.000 安脈狄平·層總計 200.000 100.000 2-層錠劑總計 440.000 *揮發性組份不會殘留在最終產物中 實例13 :替米沙坦40 mg/安脈狄平5 mg 2-層錠劑 % of替 % of安 成分 mg 每錠劑 米沙坦-層 脈狄平-層 替米沙坦 40.000 23.529 泊洛沙姆 8.000 4.706 (Poloxamer) 葡甲銨 40.000 23.529 甘露醇 80.500 47.353 硬脂酸鎂 1.500 0.883 純水* 氺 氺 替米沙坦-層總計 170.000 100.000 安脈狄平苯磺酸鹽 6.420 3.210 微晶纖維素 100.000 50.000 預膠化澱粉 91.580 45.790 膠態二氧化矽 1.000 0.500 硬脂酸鎂 1.000 0.500 安脈狄平-層總計 200.000 100.000 2_層錠劑總計 370.000 *揮發性組份不會殘留在最終產物中 104960.doc •27-

Claims (1)

  1. ^55268
    $094138683號專利申請案 文申請專利範圍替換本(丨〇〇年9月） 、申請專利範圍： —種醫藥錠劑，其包含於溶解錠劑基質中之替米沙坦之 第一層及於崩解或溶蝕錠劑基質中之安脈狄平之第- 層0 ， 2·如請求項1之錠劑，其中替米沙坦為實質上非晶型式。 3·如請求項1之錠劑，其中該溶解錠劑基質具有立即釋放 特性。 4.如請求項1之錠劑，其中該溶解錠劑基質包含一鹼性 劑、水溶性稀釋劑及視需要其他賦形劑及佐劑。 5·如請求項4之錠劑，其中該鹼性劑係選自鹼金屬氫氧化 物、鹼性胺基酸及葡f銨。 6.如請求項4之錠劑，其中該水溶性稀釋劑係選自單醣如 葡萄糖；寡糖如蔗糖、乳糖；及糖酵類如山梨糖醇、甘 露醇及木糖醇。 7 .如請求項4之錠劑，其中該其他賦形劑及佐劑係選自黏 合劑、載劑、填充劑、潤滑劑、流動控制劑、結晶遲緩 劑、助溶劑、染色劑、pH控制劑、介面活性劑及乳化 劑。 8_如請求項1之錠劑，其，該替米沙坦之第-錠劑層組合 物之製備係藉由將包含替米沙坦及驗性劑之水溶液喷霧 乾燥得到嘴霧乾燥之顆粒，將該噴霧乾燥顆粒與水溶性 釋背I此合彳于到一預混物，將該預混物與潤滑劑混合得 到最終混合物。 σ .如。月求項1之錠劑，其中該第二層之崩解或溶蝕錠劑基 104960-1000926.doc 13^^268 質係包含一或多種填充劑、崩解劑、潤滑劑及視需要黏 合劑、流動控制劑或其他賦形劑及佐劑。 ίο. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 如凊求項9之錠劑，其中該安脈狄平之第二錠劑層組合 物係藉由直接壓縮'濕式造粒或輪壓程序來製造。 如味求項1之錠劑，其中該第一層包含1〇16〇 之替米 沙坦》 。月求項11之錠劑，其中該第一層包含2〇8() mg之替米 沙坦。 "月求項12之錠劑，其中該第一層包含4〇_8〇 之替米 沙坦。 如請求項丨之錠劑，其中該第二層包含12〇 mg之安脈狄 平0 如請求項14之㈣，其中該第二層包含251()叫之安脈 狄平。 如請求項1之錠劑，JL係句梦於, a w w八1示巴裒於例如泡罩鋁箔包材或聚 丙烯管及HDPE瓶之防潮包裝材料中。 ’該錠劑係用以單獨治 列組成之群中選出之症 一種製造如請求項1錠劑之方法 療高血壓或伴隨治療或預防由下 狀·慢性穩定性心絞痛、血管痙攣性心絞痛、中風、心 肌梗塞、冑時性腦性心臟衰竭、心血管疾 :、糖尿病、抗胰島素現象、葡萄糖耐性障礙、糖尿病 别期、第2型糖尿病、糖尿症铬 尿病腎病變、代謝症候群（X症 候群）、肥胖症、高血脂症、莴— 一 π二甘油酯、高血清C-反應 蛋白濃度、高血清脂蛋白濃户 、h辰度、尚低密度血脂蛋白、 I04960-1000926.doc 1355268 高血清胺酸濃度、高低密度血脂蛋白（LDL)-膽固醇濃 度、高低密度血脂蛋白磷脂-水解酵素（A2)相關濃度、低 高密度血脂蛋白（HDL)-膽固醇濃度、低高密度血脂蛋白 HDL(2b)-膽固醇濃度、低血清脂聯素濃度、認知衰退、 失智症。 1 8.如請求項17之方法，其中所治療或預防之症狀為慢性穩 定性心絞痛、血管痙攣性心紋痛、中風、心肌梗塞、充 血性心臟衰竭、糖尿病、高血脂症或失智症。 104960-1000926.doc
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