JP6411662B2

JP6411662B2 - 固定容量配合剤

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Publication number: JP6411662B2
Application number: JP2017534797A
Authority: JP
Inventors: 学中谷; ノリコセキ; 万年横山
Original assignee: ベーリンガーインゲルハイムインターナショナルゲゼルシャフトミットベシュレンクテルハフツング
Priority date: 2016-05-30
Filing date: 2017-05-24
Publication date: 2018-10-24
Anticipated expiration: 2037-05-24
Also published as: JP6556920B2; US20200316029A1; EP3463309B1; WO2017207375A1; JP2018197266A; EP3463309A1; JP2018519241A

Description

本発明はテルミサルタンを含む第一の層、並びに利尿薬ヒドロクロロチアジド、カルシウムチャンネル遮断薬アムロジピン、１０−６０％のマンニトール、１０−５０％の微結晶性セルロース及び５−２５％のトウモロコシ澱粉を含む第二の層を有する医薬錠剤に関する。また、このような医薬錠剤の製造方法が提供される。

テルミサルタンは欧州特許出願第502314号に開示された高血圧及びその他の医療指示の治療に使用されるアンギオテンシンII受容体アンタゴニストである。その化学名は4'-[2-n-プロピル-4-メチル-6-(1-メチルベンゾイミダゾール-2-イル)-ベンゾイミダゾール-1-イルメチル]-ビフェニル-2-カルボン酸であり、下記の構造を有する。

テルミサルタンは遊離酸形態で製造され、供給され、これはpH 1〜7 のpH値、即ち、胃腸道の生理pH範囲を有する水系中の不充分な溶解性により特徴づけられる。WO00/43370に開示されたように、結晶性テルミサルタンは異なる融点を有する２種の多形形態で存在する。熱及び湿度の影響下で、一層低い融点の多形Ｂは一層高い融点の多形Ａに不可逆的に変換する。
高血圧の治療において相乗的治療効力を得るために、坑高血圧利尿薬が作用の異なるモードに基づいて作用する坑高血圧薬と時折組み合わされる。好ましい利尿薬はチアジド利尿薬ヒドロクロロチアジド(HCTZ)である。HCTZの化学名は6-クロロ-3,4-ジヒドロ-2H-1,2,4-ベンゾチアジアジン-7-スルホンアミド-1,1-ジオキシドであり、下記の構造を有する。

アムロジピンは最初に欧州特許出願第89167 号に開示され、また“カルシウムアンタゴニスト”又は“カルシウム遮断薬”と称されるカルシウムチャンネル遮断薬のグループに属する。これらの薬物は心臓のポンピング強さを減少し、血管を弛緩する。それらは高血圧、アンギーナ（心筋への減少された血液供給により生じられる胸の痛み又は不快）及び或る種の不整脈を治療するのに使用される。アムロジピンの化学名は3-エチル-5-メチル-2-(2-アミノエトキシメチル)-4-(2-クロロフェニル)-1,4-ジヒドロ-6-メチル-3,5-ピリジンジカルボキシレート (C₂₀H₂₅ClN₂O₅,分子量408.88)であり、下記の構造を有する。

医薬上、それはマレイン酸塩 (C₂₄H₂₉ClN₂O₉; 分子量524.96) 、ベンゼンスルホン酸塩即ちベシレート (C₂₆H₃₁ClN₂O₈S; 分子量567.10;欧州特許出願第244944号) 及びメシレート塩(C₂₁H₂₆ClN₂O₈S; 分子量502.01) として使用される。

WO03/059327 は溶解性錠剤マトリックス中に実質的に無定形のテルミサルタンを含む第一の層、及び崩壊性錠剤マトリックス中に利尿薬を含む第二の層を含む医薬錠剤を開示している。WO2006/048208 は溶解性マトリックス中にテルミサルタンを含む第一の層及び崩壊性又は侵食性錠剤マトリックス中にアムロジピンを含む第二の層を含む医薬錠剤を開示している。
高血圧がテルミサルタンとHCTZ又はテルミサルタンとアムロジピンの組み合わせにより適切にコントロールされない患者の高血圧の治療を改善するために、本発明者らはテルミサルタン、HCTZ及びアムロジピンを含む２層混合薬錠剤を提供しようと試みた。予期しないことに、ダイスによる摩擦（ダイ摩擦）及び２層の剥離（離層）が認められた。これらの問題はテルミサルタンとHCTZ、又はテルミサルタンとアムロジピンのみを組み合わせる錠剤について認められなかった。こうして、HCTZ及びアムロジピンを同じ層中で組み合わせることは薬物安定性に不利な影響をもたらした。
それ故、本発明の目的の一つはテルミサルタン、HCTZ及びアムロジピンを組み合わせる医薬多剤混合錠剤と関連して遭遇される錠剤形成問題を解決することである。
本発明の別の問題は好適な薬物溶解と組み合わせて薬物安定性を達成するテルミサルタン、HCTZ及びアムロジピンを含むこのような医薬多剤混合錠剤の製造方法を提供することである。

テルミサルタン、HCTZ及びアムロジピンを含む医薬多剤混合錠剤に都合の良い賦形剤の組み合わせが記載され、これが許容し得る薬物安定性及び溶解を確実にする。

本発明の医薬錠剤は好ましくは無定形の形態の、テルミサルタンを含む第一の層、並びにアムロジピン及びヒドロクロロチアジド(HCTZ)、１０−６０％のマンニトール、１０−５０％の微結晶性セルロース及び５−２５％のトウモロコシ澱粉を含む第二の層からなる。
活性成分テルミサルタンは酸であるが、医薬上許される塩、例えば、ナトリウム塩がまた使用されてもよい。テルミサルタンは都合良くは溶解され、無定形の形態に変換されるが、無定形テルミサルタンを使用することは必要とされない。テルミサルタンはまた結晶性形態及び部分結晶性形態で使用し得る。無定形テルミサルタンは当業者に知られている方法、例えば、水溶液の凍結乾燥又は噴霧乾燥、流動床中の担体粒子の被覆、又は糖ペレットもしくはその他の担体上の溶媒付着により製造し得る。好ましくは、Ｘ線粉末回折により測定して少なくとも90％の実質的に無定形のテルミサルタンが欧州特許第1854454-B1号に記載された方法により調製される。

本発明の２層錠剤は第一の層中のテルミサルタン１０〜１６０ｍｇ、好ましくは４０〜８０ｍｇ、アムロジピン２．５〜１０ｍｇ、及びHCTZ１０〜１５ｍｇを含む。テルミサルタンの好ましい投与濃度は４０ｍｇ〜８０ｍｇであり、アムロジピンの好ましい投与濃度は５ｍｇ〜１０ｍｇであり、HCTZの好ましい投与濃度は１２．５ｍｇである。現在好ましい形態はそれぞれ４０／５／１２．５ｍｇ、４０／１０／１２．５ｍｇ、８０／５／１２．５ｍｇ、及び８０／１０／１２．５ｍｇのテルミサルタン、アムロジピン、及びHCTZを含む２層錠剤である。
第一の層が速い溶解特性を有する溶解性錠剤マトリックス中に分散されたＸ線粉末回折により測定して実質的に無定形のテルミサルタンを含むことが好ましい。テルミサルタン層が塩基性薬剤、水溶性希釈剤及び任意の、その他の賦形剤及びアジュバントを含む。好適な塩基性薬剤の特別な例はアルカリ金属水酸化物、例えば、NaOH及びKOH ；塩基性アミノ酸、例えば、アルギニン及びリシン；及びメグルミン（N-メチル-0-グルカミン）である。NaOH及びメグルミンが好ましい塩基性薬剤である。
好適な水溶性希釈剤の特別な例は炭水化物、例えば、グルコースのような単糖類；蔗糖、無水ラクトース及びラクトース一水和物のようなオリゴ糖；並びにマンニトール、ソルビトール、エリスリトール、及びキシリトールのような糖アルコールである。マンニトールが好ましい希釈剤である。その他の賦形剤及び／又はアジュバントは、例えば、バインダー、担体、充填剤、滑剤、流動性調節剤、結晶化遅延剤、可溶化剤、着色剤、pH調節剤、表面活性剤及び乳化剤から選ばれ、これらの特別な例が第二の錠剤層組成物と関連して以下に示される。第一の錠剤層組成物のための賦形剤及び／又はアジュバントは速い溶解性錠剤マトリックスが得られるように選ばれることが好ましい。

一般に、第一の層組成物が３〜５０質量％、好ましくは５〜３５質量％のテルミサルタン；０．２５〜２０質量％、好ましくは０．４０〜１５質量％の塩基性薬剤；及び３０〜９５質量％、好ましくは６０〜80質量％の水溶性希釈剤（充填剤）を含む。その他の（任意の）成分は、例えば、示された量の下記の賦形剤及び／又はアジュバント：１０〜３０質量％、好ましくは１５〜２５質量％のバインダー、担体及び充填剤（それにより水溶性希釈剤を置換する）；０．１〜５質量％、好ましくは０．５〜３質量％の滑剤；０．１〜５質量％、好ましくは０．３〜２質量％の流動性調節剤；１〜１０質量％、好ましくは２〜８質量％の結晶化遅延剤；１〜１０質量％、好ましくは２〜８質量％の可溶化剤；０．０５〜１．５質量％、好ましくは０．１〜０．８質量％の着色剤；０．５〜１０質量％、好ましくは２〜８質量％のpH調節剤；０．０１〜５質量％、好ましくは０．０５〜１質量％の表面活性剤及び乳化剤の一種以上から選ばれてもよい。表面活性剤及び乳化剤はイオン性又はノニオン性であってもよく、後者が好ましい。表面活性剤及び乳化剤の例はポロキサマー又はプルロニクス、ポリエチレングリコール、ポリエチレングリコールモノステアレート、ポリソルベート、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエトキシル化ヒマシ油及び水添ヒマシ油等である。
ノニオン性表面活性剤及び乳化剤として好適なポロキサマー又はプルロニクスに関して、本明細書に参考として含まれるThe Merck Index 、第12編、1996年が参考にされる。好適なポロキサマーは溶解の変化を抑制し、約２０００〜１２０００ダルトン、好ましくは４０００〜１００００ダルトン、更に好ましくは６０００〜１００００ダルトン、最も好ましくは８０００〜９０００ダルトンの平均分子量を有する。特別なポロキサマーはポロキサマー１８２ＬＦ、ポロキサマー３３１及びポロキサマー１８８である。

第二の層組成物は即時放出（速い溶解）特性を有する崩壊性又は侵食性錠剤マトリックス中に分散されたアムロジピン及びHCTZを含む。第二の層組成物のための賦形剤及び／又はアジュバントは中性の、崩壊性又は侵食性錠剤マトリックスが得られるように選ばれることが好ましい。造粒液体のための溶媒（これは、揮発性成分として、最終製品中に残らない）として、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又は精製水が使用でき、好ましい溶媒は精製水である。
崩壊性又は侵食性マトリックスは一種以上の充填剤、崩壊剤、滑剤及び任意の、流動性調節剤、バインダー又はポリマー、その他の賦形剤及びアジュバントを含み得る。第二の層のための充填剤はトウモロコシ澱粉、前ゼラチン化澱粉、微結晶性セルロース、セルロース、マンニトール、エリスリトール、ラクトース一水和物、無水二塩基性リン酸カルシウム、ソルビトール、及びキシリトールからなる群から選ばれる。好ましい充填剤はマンニトール、トウモロコシ澱粉、及び微結晶性セルロースである。崩壊剤はトウモロコシ澱粉、前ゼラチン化澱粉、低置換ヒドロキシプロピルセルロース (L-HPC)、クロスカルメロースナトリウム、ナトリウム澱粉グリコレート、クロスポビドン、及び微結晶性セルロースからなる群から選ばれる。崩壊剤トウモロコシ澱粉が特に好ましい。
特に好ましいバインダーは微結晶性セルロースである。好ましい滑剤はステアリルフマル酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムであり得る。使用し得る、その他の賦形剤及びアジュバントは、例えば、流動性調節剤、例えば、コロイド二酸化ケイ素又はタルク、色素及び顔料を含む着色剤、例えば、鉄酸化物である。

一般に、第二の錠剤層組成物は
２〜１５質量％、好ましくは３〜８質量％のアムロジピン;
５〜１５質量％、好ましくは８〜１０質量％のHCTZ; 及び
７０〜９５質量％、好ましくは８０〜９０質量％の充填剤を含む。
特に、第二の層組成物は
１０−６０％、好ましくは２０−５０％のマンニトール、
１０−５０％、好ましくは２０−４０％の微結晶性セルロース及び
５−２５％、好ましくは１０−２０％のトウモロコシ澱粉を含む。
その他の賦形剤及び／又はアジュバントはバインダー（０〜７質量％、好ましくは１〜５質量％）、崩壊剤（０〜１０質量％、好ましくは１〜５質量％）、滑剤（０．２５〜３質量％、好ましくは０．５〜２質量％）、流動性調節剤（０〜３質量％、好ましくは０〜２質量％）及び着色剤（０．０５〜３質量％、好ましくは０．１〜１質量％）から選ばれる。第二の層組成物のための賦形剤及び／又はアジュバントは中性の、崩壊性又は侵食性錠剤マトリックスが得られるように選ばれることが好ましい。造粒液体のための溶媒（これは、揮発性成分として、最終製品中に残らない）として、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール又は精製水が使用でき、好ましい溶媒は精製水である。
本発明の２層錠剤を調製するために、第一及び第二の層組成物が２層錠剤プレス、例えば、高速回転プレス中で２層錠剤形成モードで圧縮される。しかしながら、第一の錠剤層について過度の圧縮力を使用しないように注意が払われるべきである。第一の錠剤層の圧縮中に適用される圧縮力対第一及び第二の錠剤層の両方の圧縮中に適用される圧縮力の比が１：１０から１：２までの範囲であることが好ましい。例えば、第一の層が４〜８ｋＮの適度の力で圧縮されてもよく、一方、第一の層＋第二の層の主圧縮が１０〜２０ｋＮの力で行なわれる。２層間の適当な結合形成は距離吸引力（分子間力）及び粒子間の機械的インターロッキングにより得られる。
得られた２層錠剤は活性成分を迅速かつ大きくpH依存性の様式で放出し、完全放出が60分未満内で起こり、主要フラクション（６０％より多い）の放出が１５分未満内に起こる。本発明によれば、活性成分、特に、テルミサルタンの増大された溶解速度が得られる。通常、薬物配合量の少なくとも７０％、典型的には少なくとも９０％がpH６．８で日本薬局方の５０ｒｐｍにおけるパドル方法溶解試験条件を使用して３０分後に溶解される。そして通常、薬物配合量の少なくとも５０％、典型的には少なくとも７０％がpH１．２で５０ｒｐｍでパドル方法溶解試験条件を使用して６０分後に溶解される。

第一の錠剤層組成物を用意するために、テルミサルタンのアルカリ性水溶液が活性成分を水酸化ナトリウム及びメグルミンのような一種以上の塩基性薬剤の助けにより精製水に溶解することにより調製される。必要により、可溶化剤及び／又は再結晶遅延剤が添加されてもよい。出発水溶液の乾燥物質含量は一般に１０〜４０質量％、好ましくは２０〜３０質量％である。水溶性希釈剤は一般に第一の錠剤層組成物の質量を基準として、３０〜９５質量％、好ましくは６０〜８０質量％の量で使用される。滑剤は一般に第一の層組成物の質量を基準として、０．１〜５質量％、好ましくは０．３〜２質量％の量でそのプレミックスに添加される。
テルミサルタンを含む第一の層組成物を用意するために、幾つかの異なる製造方法、例えば、流動床造粒、噴霧乾燥又は押出機による押出が使用し得る。
本発明の２層錠剤の好ましい製造方法は流動床造粒方法により第一の層組成物を用意する下記の工程を含む：
a) テルミサルタン、少なくとも一種の塩基性薬剤及び任意の、可溶化剤及び／又は結晶化遅延剤の水溶液を調製し、
b) 前記水溶液を流動床造粒機中で水溶性希釈剤に噴霧してプレミックスを得、
c) 前記プレミックスを流動性調節剤及び滑剤と混合して第一の層のための最終ブレンドを得、
d) 必要により、その他の賦形剤及び／又はアジュバントを工程a)〜d)のいずれかで添加してもよい。

アムロジピン及びHCTZを活性成分として含む第二の層組成物を用意するために、
１０〜６０質量％、好ましくは２０〜５０質量％のマンニトール、
１０〜５０質量％、好ましくは２０〜４０質量％の微結晶性セルロース、及び
５〜２５質量％、好ましくは１０〜２０質量％のトウモロコシ澱粉が充填剤として使用される。
必要により、２〜８質量％、好ましくは４〜６質量％のヒドロキシプロピルセルロースがバインダーとして使用されてもよい。
ステアリン酸マグネシウムが第二の層組成物の質量を基準として、０．１〜５質量％、好ましくは０．３〜２質量％の量で滑剤としてプレミックスに添加し得る。
異なる製造方法、例えば、直接圧縮方法、流動床造粒方法、湿式高せん断造粒方法又はロール圧縮方法がアムロジピン及びHCTZを含む第二の錠剤層組成物を製造するのに使用し得る。流動床造粒方法により第二の層組成物を製造する好ましい方法は
a) ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を造粒液体として調製し、
b) HCTZ及びアムロジピンを流動床造粒機のチャンバー中でマンニトール、微結晶性セルロース、及びトウモロコシ澱粉とブレンドし、
c) 前記ブレンドを流動床造粒機のチャンバー中で造粒液体を噴霧することにより造粒して乾燥顆粒のプレミックスを得、
d) 必要により凝集性粒子を凝離し、含量一様性を改良するために乾燥顆粒のプレミックスを篩により乾式篩分けしてもよく、そして
e) 直ぐの圧縮のための最終ブレンドを得るために乾燥顆粒の篩分けプレミックスのプレミックスをステアリン酸マグネシウムとブレンドすることを含む。
本発明の２層錠剤を調製するために、第一及び第二の層組成物が２層錠剤プレス、例えば、高速回転プレス中で２層錠剤形成モードで圧縮される。しかしながら、第一の錠剤層について過度の圧縮力を使用しないように注意が払われるべきである。第一の錠剤層の圧縮中に適用される圧縮力対第一及び第二の錠剤層の両方の圧縮中に適用される圧縮力の比が１：１０から１：２までの範囲であることが好ましい。例えば、第一の層が４〜８ｋＮの適度の力で圧縮されてもよく、一方、第一の層＋第二の層の主圧縮が１０〜２０ｋＮの力で行なわれる。２層間の適当な結合形成は分子間距離吸引力及び粒子間の機械的インターロッキングにより得られる。
ダイ及びパンチに適当な任意の外部滑剤噴霧系が潤滑を改良するために錠剤の製造中に使用し得る。錠剤層の間の交差汚染（これはアムロジピン及び／又はHCTZの分解をもたらし得る）を避けるために、顆粒残渣が錠剤形成中に錠剤形成チャンバー内のダイテーブルの強い吸引により慎重に除去される必要がある。
必要により、得られる２層錠剤が通常の被覆パンを使用してヒプロメロース、マクロゴル6000（またマクロゴル400 又はマクロゴル4000）を含む被覆懸濁液でフィルム被覆し得る。
下記の非限定実施例は本発明を更に説明するために示される。

実施例１：テルミサルタン 80 mg/ アムロジピン 5 mg/ HCTZ 12.5 mgの２層錠剤

* 揮発性成分は、最終製品中に残らない。
参考例１及び２：
テルミサルタン 80 mg/ アムロジピン 5 mg/ HCTZ 12.5 mg の２層錠剤

*揮発性成分は、最終製品中に残らない。
実施例１と参考例１及び２の比較

Claims

テルミサルタンを含む第一の層、
並びにヒドロクロロチアジド及びアムロジピンを含む第二の層を有する医薬錠剤であって、
第一の層が、第一の層の組成物質量に対し、
３〜５０質量％のテルミサルタン、
０．２５〜２０質量％の塩基性薬剤、
３０〜９５質量％の水溶性希釈剤、及び
０．０１〜５質量％の界面活性剤、
を含み、
第二の層が、第二の層の組成物質量に対し、
２０〜５０質量％のマンニトール、
２０〜４０質量％の微結晶性セルロース、及び
１０〜２０質量％のトウモロコシ澱粉、
を含むことを特徴とする医薬錠剤。
第二の層が３０質量％の微結晶性セルロースを含む、請求項１記載の医薬錠剤。
第二の層が１５質量％のトウモロコシ澱粉を含む、請求項１又は２記載の医薬錠剤。
テルミサルタンの５０％より多くが日本薬局方の溶解試験でｐＨ１．２での溶解試験の開始後６０分で溶解され、かつ
テルミサルタンの７０％より多くが日本薬局方の溶解試験でｐＨ６．８での溶解試験の開始後３０分で溶解される、請求項１記載の医薬錠剤。
テルミサルタンの５０％より多くが日本薬局方の溶解試験でｐＨ１．２での溶解試験の開始後６０分で溶解され、かつ
テルミサルタンの７０％より多くが日本薬局方の溶解試験でｐＨ６．８での溶解試験の開始後３０分で溶解される、請求項２記載の医薬錠剤。
テルミサルタンの５０％より多くが日本薬局方の溶解試験でｐＨ１．２での溶解試験の開始後６０分で溶解され、かつ
テルミサルタンの７０％より多くが日本薬局方の溶解試験でｐＨ６．８での溶解試験の開始後３０分で溶解される、請求項３記載の医薬錠剤。
テルミサルタンの７０％より多くが日本薬局方の溶解試験でｐＨ１．２での溶解試験の開始後６０分で溶解され、かつ
テルミサルタンの９０％より多くが日本薬局方の溶解試験でｐＨ６．８での溶解試験の開始後３０分で溶解される、請求項１記載の医薬錠剤。
テルミサルタンの７０％より多くが日本薬局方の溶解試験でｐＨ１．２での溶解試験の開始後６０分で溶解され、かつ
テルミサルタンの９０％より多くが日本薬局方の溶解試験でｐＨ６．８での溶解試験の開始後３０分で溶解される、請求項２記載の医薬錠剤。
テルミサルタンの７０％より多くが日本薬局方の溶解試験でｐＨ１．２での溶解試験の開始後６０分で溶解され、かつ
テルミサルタンの９０％より多くが日本薬局方の溶解試験でｐＨ６．８での溶解試験の開始後３０分で溶解される、請求項３記載の医薬錠剤。
第一の層の組成物の質量に基づいて、３〜５０質量％のテルミサルタン、０．２５〜２０質量％の塩基性薬剤、３０〜９５質量％の水溶性希釈剤、及び０．０１〜５質量％の界面活性剤を含む第一の層、並びに
ヒドロクロロチアジド及びアムロジピンと、第二の層の組成物の質量に基づいて、２０〜５０質量％のマンニトール、２０〜４０質量％の微結晶性セルロース及び１０−２０質量％のトウモロコシ澱粉とを含む第二の層、
を含む医薬錠剤の製造方法。