CN116898816A - 一种替米沙坦氨氯地平片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种替米沙坦氨氯地平片及其制备方法。所述替米沙坦氨氯地平片为替米沙坦层与氨氯地平层的双层片，制备方法：采用喷雾干燥法制备替米沙坦颗粒层总混颗粒；采用干法制粒制备氨氯地平层总混颗粒；先将替米沙坦颗粒层总混颗粒压片，得到替米沙坦片，再在替米沙坦片上压制氨氯地平片，得到双层片。本发明对替米沙坦层的处方进行了优化，在降低硬脂酸镁用量的基础上，加入适量的滑石粉，解决替米沙坦溶出与原研制剂不一致的风险；采用干法制粒工艺制备氨氯地平层，可持续操作性强，适用于工业化大生产；色素处理工艺使氨氯地平层色素均匀分散，片剂表面美观无杂色点，且工艺操作简便适合于工业化大生产。
Description
技术领域
本发明涉及一种替米沙坦氨氯地平片及其制备方法，属于药物制剂领域。
背景技术
高血压是以体循环动脉血压增高为表现的临床综合征，是世界各国最常见的心血管疾病。我国的高血压患者已逾1亿人口，成人高血压的患病率为18.8％，是影响我国人口总死亡的第一因素。血压升高与心血管事件(包括卒中和心肌梗死)和肾衰竭发生风险之间存在直接的相关性。在一项大型的观察研究荟萃分析中(61项研究，＞100万受试者)，发现收缩压(SBP)从115mmHg开始，每升高2mmHg，卒中和缺血性心脏病的发生风险就升高约10％。我国人群高血压的知晓率，治疗率和控制率仅分别为30.2％、24.7％和6.1％，仍然处于较低水平。
尽管有可用的治疗方法，但是大部分人群的高血压依然得不到足够控制，高血压仍然是一个重要的公共健康问题。对于实现血压控制目标的病人，通常需要两个或多个不同类别的降压药治疗。因此，治疗指南建议，对于收缩压高于目标值20mmHg或舒张压高于目标值10mmHg的患者，应该考虑使用2种药物治疗，即联合用药或使用复方制剂。
在高血压治疗指南(JSH2009)中，为了预防中风和心肌梗塞等心血管疾病，设定了血压降低目标值。但仍有约半数高血压患者血压控制不足，需要严格控制血压。对于血压控制不充分的患者，增加同一种降压药的剂量效果有限，更容易产生副作用。因此，通过使用合适的降压药组合药物，可以预期减少服用片剂的片数，提高服药依从性，获得更强的降压效果。
JSH2009将血管紧张素Ⅱ受体阻滞剂(ARB)和钙通道阻滞剂(CCB)的联合治疗列为推荐组合之一。替米沙坦是一种抗高血压药物，具有强效持久的降压作用，与氨氯地平联合使用时，氨氯地平也是一种强效持久的二氢吡啶类(CCB)，可望达到24小时强效且稳定的降压作用。
替米沙坦属于难溶性药物，需使其成盐增加药物的溶解性，但加入碱性试剂使替米沙坦成盐后，吸湿性增强，且替米沙坦颗粒呈碱性，而苯磺酸氨氯地平在碱性溶液中极不稳定，可能导致其降解产物增加，含量降低。
中国专利申请(201010108196.8)公开了一种替米沙坦和氨氯地平复方制剂及其制备方法，其由包含替米沙坦的第一微丸与包含氨氯地平的第二微丸组成。但是该方法对于大剂量的药物制丸过程较为费时，工艺要求极高，无法通过简单的制丸后混合等工艺控制达到要求，除需要精度极高的制丸设备外，操作人员对制丸过程的把控和调整十分重要，否则难以获得预期的圆整度和收率，制得的氨氯地平微丸和替米沙坦颗粒的流动性存在较大的差异，很容易导致分层，会导致制得片剂的含量均匀度出现较大的差别，特别是替米沙坦微丸，工艺较为复杂，不利于工业化大生产，且装填量过大，给患者的顺应性带来极大的不便。
中国专利申请(201310204699.9)公开了一种含有替米沙坦和氨氯地平的包芯片制剂。这种包芯片的片芯含有替米沙坦、包衣层中含有氨氯地平。片芯含有碱性试剂以改善替米沙坦体内溶出。制备这种包芯片的方法为先在流化床制备替米沙坦颗粒，然后进行压片，制得替米沙坦片芯，然后对片芯进行包衣(包衣液含氨氯地平)得到包芯片。该包芯片虽可以克服替米沙坦体内溶出的问题，但无法克服氨氯地平同碱性物质不相容所导致的稳定性问题，不利于放大生产。
中国专利申请(201010545163.X)公开了一种含替米沙坦和氨氯地平的片剂，这种片剂制备方法为替米沙坦颗粒(蒸馏粉碎+湿法制粒)+苯磺酸氨氯地平颗粒(湿法制粒)+混合压片，具体制备过程为将替米沙坦溶于氢氧化钾的乙醇溶液再经蒸馏粉碎后与其它辅料湿法制粒；然后苯磺酸氨氯地平与其它辅料湿法制粒，最后将替米沙坦颗粒和苯磺酸氨氯地平颗粒与外加辅料混合后压片。该发明工艺较为繁琐，工艺中引入有机溶剂乙醇，增加残留溶剂检测；制备过程进行两次湿法制粒，但苯磺酸氨氯地平湿法制粒不稳定会造成其含量降低，两种颗粒混合后苯磺酸氨氯地平与碱性试剂充分接触，造成其在碱性条件下降解，产品杂质增加。
综上所述，需要对现有替米沙坦氨氯地平的处方以及制备方法进行改进。
发明内容
本发明的目的是提供一种替米沙坦氨氯地平片，通过优化替米沙坦层处方，解决替米沙坦溶出与原研制剂不一致的风险；通过采用干法制粒制备氨氯地平层，工艺操作简单，可持续操作性更强，更利于工业化放大生产，降低了生产成本；采用色素处理工艺使氨氯地平层色素均匀分散，片剂表面美观无杂色点，且工艺操作简便适合于工业化大生产。
本发明提供的替米沙坦氨氯地平片为替米沙坦层与氨氯地平层的双层片；
其中，所述替米沙坦层的质量组成如下：
替米沙坦80份，氢氧化钠6.72份，聚维酮K25 24份，葡甲胺24份，山梨醇337.28份，硬脂酸镁4.8份，滑石粉3.2份；
其中，所述氨氯地平层的质量组成如下：
苯磺酸氨氯地平6.935份，微晶纤维素125.765份，预胶化淀粉53份，玉米淀粉10份，胶态二氧化硅2份，亮蓝0.1份，黑氧化铁0.2份，硬脂酸镁2份。
所述替米沙坦层中，本发明降低了硬脂酸镁的用量，并加入了适量的滑石粉，以期提高溶出曲线同原研制剂的相似性。
优选地，所述氨氯地平层由氨氯地平颗粒压制得到，所述氨氯地平颗粒由干法制粒制备。
本发明进一步提供了所述替米沙坦氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：
S1、采用喷雾干燥法制备替米沙坦层总混颗粒；
S2、采用干法制粒制备氨氯地平层总混颗粒；
S3、先将所述替米沙坦层总混颗粒进行压片，得到替米沙坦片；再在所述替米沙坦片上压制所述氨氯地平层总混颗粒，得到氨氯地平片，最终得到所述替米沙坦氨氯地平片。
具体地，步骤S1中制备所述替米沙坦层总混颗粒的步骤如下：
将水加热至35～50℃后依次加入处方量的氢氧化钠、替米沙坦、聚维酮K25、葡甲胺，搅拌至溶解，进行喷雾干燥制粒，设置进风温度160～180℃，雾化压力300～350bar，喷液速度每分钟80～100转，出风温度不低于90℃，得到替米沙坦复合物；
将所述替米沙坦复合物与山梨醇过筛后置于料斗混合机中，混合完成后加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，继续混合即可。
具体地，步骤S2中制备所述氨氯地平层总混颗粒的步骤如下：
将着色剂(亮蓝、黑氧化铁)、胶态二氧化硅与少量的微晶纤维素混合，采用粉碎整粒机高速过0.8mm筛网，再用剩余的微晶纤维素润洗，得到色素预混物；
将色素预混物、苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、玉米淀粉与处方量50％的硬脂酸镁混合，得到混合物；
将所述混合物进行干法制粒，80目筛分得到含药颗粒；
向所述含药颗粒中加入剩余处方量的硬脂酸镁，继续混合即得；
所述干法制粒的条件如下：
送料速度为3～7rpm，辊压速度为4～6rpm，辊压压力为35～55bar，整粒速度为100～140rpm，整粒筛网为18目。
本发明采用干法制粒工艺，相对于湿法制粒、微丸及包衣工艺简单高效，可持续操作性强。
本发明对替米沙坦层的处方进行了优化，在降低硬脂酸镁用量的基础上，加入适量的滑石粉，解决替米沙坦溶出与原研制剂不一致的风险；本发明采用干法制粒工艺制备氨氯地平层，相对于湿法制粒、微丸及包衣工艺简单高效，可持续操作性强，适用于工业化大生产；本发明提供的色素处理工艺使氨氯地平层色素均匀分散，片剂表面美观无杂色点，且工艺操作简便适合于工业化大生产。
附图说明
图1为替米沙坦在pH1.2盐酸介质中的溶出曲线。
图2为氨氯地平在pH1.2盐酸介质中的溶出曲线。
图3为氨氯地平在pH7.5磷酸盐缓冲液中的溶出曲线。
具体实施方式
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、替米沙坦氨氯地平片(80mg/5mg)的制备
(1)处方组成
表1替米沙坦氨氯地平片的处方
(2)制备方法：
1)替米沙坦层颗粒的制备
含药溶液配制：称取适量纯化水，加热至35～50℃，依次加入处方量的氢氧化钠、替米沙坦、聚维酮K25、葡甲胺，搅拌至溶解。
喷雾干燥：使用喷雾干燥机进行喷雾干燥制粒。设置进风温度160℃，雾化压力300bar，喷液速度每分钟100转，出风温度不低于90℃。
总混：雾干燥后的替米沙坦复合物和山梨醇过筛后置于料斗混合机中，混合完成后加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，继续混合10min得到总混颗粒。。
2)氨氯地平层颗粒的制备
色素预处理：将着色剂(亮蓝、黑氧化铁)、胶态二氧化硅与少量的微晶纤维素混合，用粉碎整粒机高速过0.8mm筛网，再用剩余的微晶纤维素润洗，得到色素预混物；
预混：将色素预混物、苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、玉米淀粉与处方量50％的硬脂酸镁置料斗混合机中混合，得到混合物；
干法制粒：将上述混合物置干法制粒机中辊压成薄片，粗碎后整粒，筛分，80目筛下继续返回制粒，得到含药颗粒。
其中，干法制粒的工艺参数为：送料速度为5rpm，辊压速度为5rpm，辊压压力为50bar，整粒速度为100rpm，整粒筛网为18目。
总混：向含药颗粒中加入剩余处方量的硬脂酸镁，继续混合得到总混颗粒。
3)压片
使用16.3×7.9mm椭圆形冲头模具进行压片，替米沙坦层理论片重480mg，氨氯地平层理论片重200mg，先压替米沙坦层，再压氨氯地平层，控制双层片硬度10～20kg，片重差异±5％。
对比例1、替米沙坦氨氯地平片(80mg/5mg)的制备(替米沙坦层硬脂酸镁用量8mg/片；色素用手工筛分散处理)
(1)处方组成：
表2替米沙坦氨氯地平片的处方
(2)制备方法：
1)替米沙坦层颗粒的制备
含药溶液配制：称取适量纯化水，加热至35～50℃，依次加入处方量的氢氧化钠、替米沙坦、聚维酮K25、葡甲胺，搅拌至溶解。
喷雾干燥：使用喷雾干燥机进行喷雾干燥制粒。设置进风温度180℃，雾化压力300bar，喷液速度每分钟80转，出风温度不低于90℃。
总混：雾干燥后的替米沙坦复合物和山梨醇过筛后置于料斗混合机中，混合完成后加入处方量的硬脂酸镁，继续混合10min得到总混颗粒。
2)氨氯地平层颗粒的制备
色素预处理：将着色剂(亮蓝、黑氧化铁)、胶态二氧化硅与少量的微晶纤维素混合，过100目手工筛，再用剩余的微晶纤维素润洗筛网，得到色素预混物；
预混：将色素预混物、苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、玉米淀粉与处方量50％的硬脂酸镁置料斗混合机中混合，得到混合物；
干法制粒：将上述混合物置干法制粒机中辊压成薄片，粗碎后整粒，筛分，80目筛下继续返回制粒，得到含药颗粒。
其中，干法制粒的工艺参数为：送料速度为3rpm，辊压速度为6rpm，辊压压力为45bar，整粒速度为100rpm，整粒筛网为18目。
总混：向含药颗粒中加入剩余处方量的硬脂酸镁，继续混合得到总混颗粒。
3)压片
使用16.3×7.9mm椭圆形冲头模具进行压片，替米沙坦层理论片重480mg，氨氯地平层理论片重200mg，先压替米沙坦层，再压氨氯地平层，控制双层片硬度10～20kg，片重差异±5％。
对比例2、替米沙坦氨氯地平片(80mg/5mg)的制备(替米沙坦层不加硬脂酸镁，滑石粉用量8mg/片；色素未进行分散处理)
(1)处方组成
表3替米沙坦氨氯地平片的处方
(2)制备方法
1)替米沙坦层颗粒的制备
含药溶液配制：称取适量纯化水，加热至35～50℃，依次加入处方量的氢氧化钠、替米沙坦、聚维酮K25、葡甲胺，搅拌至溶解。
喷雾干燥：使用喷雾干燥机进行喷雾干燥制粒。设置进风温度160℃，雾化压力350bar，喷液速度每分钟100转，出风温度不低于90℃。
总混：雾干燥后的替米沙坦复合物和山梨醇过筛后置于料斗混合机中，混合完成后加入处方量的滑石粉，继续混合10min得到总混颗粒。
2)氨氯地平层颗粒的制备
预混：将着色剂(亮蓝、黑氧化铁)、胶态二氧化硅、微晶纤维素、苯磺酸氨氯地平原料药、预胶化淀粉、玉米淀粉与处方量50％的硬脂酸镁，置料斗混合机中混合。
干法制粒：将上述混合物置干法制粒机中辊压成薄片，粗碎后整粒，筛分，80目筛下继续返回制粒，得到含药颗粒。
其中，干法制粒的工艺参数为：送料速度为7rpm，辊压速度为4rpm，辊压压力为35bar，整粒速度为100rpm，整粒筛网为18目。
总混：向含药颗粒中加入剩余处方量的硬脂酸镁，继续混合得到总混颗粒。
3)压片
使用16.3×7.9mm椭圆形冲头模具进行压片，替米沙坦层理论片重480mg，氨氯地平层理论片重200mg，先压替米沙坦层，再压氨氯地平层，控制双层片硬度10～20kg，片重差异±5％。
一、硬脂酸镁的用量的影响
本发明在降低替米沙坦层处方中硬脂酸镁的用量基础上，加入适量的滑石粉，以期提高溶出曲线同原研制剂的相似性，降低溶出曲线同原研制剂不一致的风险。
1、对本发明实施例1、对比例1、对比例2压片现象及外观性状进行对比，对比结果如表4所示。
表4各案例考察项对比结果
表4的压片现象及片剂外观性状对比结果显示：当硬脂酸镁用量为4.8mg/片、滑石粉用量为3.2mg/片时，压片现象及片剂外观性状均较好；当硬脂酸镁用量为8mg/片时，压片过程中无涩冲、粘冲现象，片剂表面光滑；当滑石粉用量为8mg/片时，压片过程中涩冲、粘冲现象较严重，片剂表面粗糙且片剂侧面有明显划痕。
2、对本发明实施例1、对比例1、对比例2以及原研制剂替米沙坦氨氯地平片(商品名：批号21C2210批)进行溶出曲线检测对比，以pH1.2盐酸溶液900ml为溶出介质，桨法，转速为100rpm，按照《中国药典》2020年四部“0931溶出度与释放度测定法”进行测定。各案例考察项测定结果见表5，替米沙坦溶出曲线见图1。
表5各对比案例溶出曲线考察结果-替米沙坦
表5的溶出测定结果显示：由实施例1、对比例1、对比例2可知，当硬脂酸镁用量为4.8mg/片、滑石粉用量3.2mg/片时，同原研制剂溶出对比，片剂溶出更好，相似性更高。
综上表明，使用本发明替米沙坦层处方(硬脂酸镁4.8mg/片、滑石粉3.2mg/片)制备替米沙坦氨氯地平片，压片过程顺利，片剂外观较好，而且同原研制剂溶出曲线拟合性较高，降低了溶出曲线同原研制剂不一致的风险。
二、氨氯地平颗粒干法制粒的影响
本发明采用干法制粒工艺制备氨氯地平层颗粒，该工艺制备的颗粒粒度分布均匀，用料斗混合机同外加辅料混合后，总混颗粒混合均匀度较好可压性高，压片过程稳定，溶出曲线与原研拟合度高，实现了溶出曲线同原研制剂一致；且该工艺操作简单，可持续操作性更强，更利于工业化放大生产，降低了生产成本。
1、对本发明实施例1制备的氨氯地平层颗粒进行混合均匀度考察，按照《化药口服固体制剂混合均匀度和中控剂量单位均匀度研究技术指导原则(试行)》进行测定，混合均匀度测定结果见表6。
表6混合均匀度测定结果
2、对本发明实施例1及原研制剂替米沙坦氨氯地平片(商品名：批号21C2210批)进行溶出曲线检测对比，以pH1.2盐酸溶液900ml为溶出介质，桨法，转速为100rpm，按照《中国药典》2020年四部“0931溶出度与释放度测定法”进行测定，溶出测定结果见表7，溶出曲线见图2。
表7溶出曲线考察结果对比-氨氯地平
3、对本发明实施例1及原研制剂替米沙坦氨氯地平片(商品名：批号21C2210批)进行溶出曲线检测对比，以pH7.5磷酸盐缓冲液900ml为溶出介质，桨法，转速为75rpm，按照《中国药典》2020年四部“0931溶出度与释放度测定法”进行测定，溶出测定结果见表8，溶出曲线见图3。
表8溶出曲线考察结果对比-氨氯地平
4、对本发明实施例1放置在高温高湿下保存10天，采用高效液相法检测替米沙坦和苯磺酸氨氯地平杂质变化情况，并同中国专利申请201310204699.9中实施例1比较苯磺酸氨氯地平总杂质变化情况。所得结果见表9。
表9苯磺酸氨氯地平总杂质变化情况对比
| 时间 | 实施例1 | 201310204699.9中实施例1 |
| 0天 | 0.19 | 0.34 |
| 10天 | 0.23 | 0.45 |
表6的混合均匀度考察结果显示：使用干法制粒机制粒，经料斗混合机混合后，颗粒混合均匀度较好。
表7和表8的溶出曲线测定结果显示：使用干法制粒机制粒，经料斗混合机混合后，制备的片剂溶出曲线同原研制剂对比一致，拟合度较高。
表9的稳定性结果显示，实施例1高温高湿10天苯磺酸氨氯地平的总杂质小于中国专利申请201310204699.9中的实施例1，同时总杂质的增长幅度也小于该实施例1。
综上表明，氨氯地平层颗粒制备过程中，使用干法制粒工艺，经料斗混合机混合后，混合效果较好，溶出曲线同原研制剂的相似性较高，且苯磺酸氨氯地平稳定性良好。同时干法制粒工艺不受批量限制操作简单，可持续操作性更强，更利于工业化放大生产，降低了生产成本。
三、色素处理方式的影响
本发明色素处理方式：将着色剂(亮蓝、黑氧化铁)、胶态二氧化硅与少量的微晶纤维素混合，用粉碎整粒机高速过0.8mm筛网，再用剩余的微晶纤维素润洗，得到色素预混物。
本发明色素处理方式避免了手工过筛难、耗时长不易分散的缺点，利用常规生产设备粉碎整粒机对色素、胶态二氧化硅和微晶纤维素混合物进行过筛处理，减小色素粒度的同时均匀分散在其它物料中，不发生聚集，压制的双层片氨氯地平层片面美观无杂色点，工艺操作简便适合工业化大生产。
对本发明实施例1、对比例1、对比例2色素预混物和片剂氨氯地平层色泽进行对比，结果如表10所示
表10各考察项对比结果
表10中的色素预混物与片剂氨氯地平层色泽对比结果显示，色素未经分散处理，色素预混物与片剂氨氯地平层色泽不均，蓝白点相间分布；色素经手工筛分散处理色素分散有所改善，有少量白点；色素经过粉碎整粒机处理后在色素预混物和片剂氨氯地平层中均匀分散，无杂色点。
Claims (6)
1.一种替米沙坦氨氯地平片，为替米沙坦层与氨氯地平层的双层片；
所述替米沙坦层的质量组成如下：
替米沙坦80份，氢氧化钠6.72份，聚维酮K25 24份，葡甲胺24份，山梨醇337.28份，硬脂酸镁4.8份，滑石粉3.2份；
所述氨氯地平层的质量组成如下：
苯磺酸氨氯地平6.935份，微晶纤维素125.765份，预胶化淀粉53份，玉米淀粉10份，胶态二氧化硅2份，亮蓝0.1份，黑氧化铁0.2份，硬脂酸镁2份。
2.根据权利要求1所述的替米沙坦氨氯地平片，其特征在于：所述氨氯地平层由氨氯地平颗粒压制得到，所述氨氯地平颗粒由干法制粒制备。
3.权利要求1或2所述替米沙坦氨氯地平片的制备方法，包括如下步骤：
S1、采用喷雾干燥法制备替米沙坦层总混颗粒；
S2、采用干法制粒制备氨氯地平层总混颗粒；
S3、先将所述替米沙坦层总混颗粒进行压片，得到替米沙坦片；再在所述替米沙坦片上压制所述氨氯地平层总混颗粒，即得到所述替米沙坦氨氯地平片。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：步骤S1中制备所述替米沙坦层总混颗粒的步骤如下：
将水加热至35～50℃后依次加入处方量的氢氧化钠、替米沙坦、聚维酮K25、葡甲胺，搅拌至溶解，进行喷雾干燥制粒，得到替米沙坦复合物；
将所述替米沙坦复合物与山梨醇过筛后置于料斗混合机中，混合完成后加入处方量的硬脂酸镁和滑石粉，继续混合即可。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中制备所述氨氯地平层总混颗粒的步骤如下：
将着色剂、胶态二氧化硅与少量的微晶纤维素混合，采用粉碎整粒机高速过0.8mm筛网，再用剩余处方量的微晶纤维素润洗，得到色素预混物；
将色素预混物、苯磺酸氨氯地平、预胶化淀粉、玉米淀粉与处方量50％的硬脂酸镁混合，得到混合物；
将所述混合物进行干法制粒，筛分得到含药颗粒；
向所述含药颗粒中加入剩余处方量的硬脂酸镁，继续混合即得；
所述着色剂为亮蓝和黑氧化铁。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述干法制粒的条件如下：
送料速度为3～7rpm，辊压速度为4～6rpm，辊压压力为35～55bar，整粒速度为整粒筛网为18目。
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|---|---|---|---|
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| US20070160665A1 (en) * | 2003-07-16 | 2007-07-12 | Gerrit Brand | Chlorthalidone combinations |
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| WO2021130226A1 (en) * | 2019-12-23 | 2021-07-01 | Krka, D.D., Novo Mesto | Composition for the preparation of perindopril arginine granules, a method for their preparation and pharmaceutical composition comprising the granules |
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- 2023-08-31 CN CN202311112410.0A patent/CN116898816A/zh active Pending
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