CN104434855A - 一种盐酸美金刚片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种药物制剂领域，特别涉及一种安全的、稳定的盐酸美金刚片及其制备方法。本发明所述盐酸美金刚片，由片芯和包薄膜衣组成，其中片芯由盐酸美金刚，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠，羟丙甲纤维素，二氧化硅，硬脂酸镁组成，薄膜包衣液由欧巴代，聚乳酸组成。

Description

一种盐酸美金刚片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，特别涉及一种安全的、稳定的盐酸美金刚片及其制备方法。

背景技术

老年痴呆症(Alzheimer disease，阿尔茨海默症，简称AD)是老年人的常见病之一，主要表现为记忆力减弱及识别能力障碍等，是一种渐进性的神经功能退化性失调。目前本病的病因尚未得到充分阐明，一直是治疗上的一个棘手问题，该病病程一般较长，约为3～20年，因此给社会、家庭和患者带来沉重的负担，给患者带来极大的痛苦。然而，由于该病的早期症状的不典型性，容易被患者家属忽视，从而失去最佳的治疗时机。

随着社会的发展，人口老龄化速度正在加快，早老性痴呆症的发病率在65岁左右的老年人中约占10％，或有6000多万人患有不同种类的痴呆症，在85岁以上的老年人中约占47％，已经成为继心脏病、肿瘤和脑卒中之后的第四号杀手。目前，欧洲、日本和美国60岁以上的人口中有20％以上的人患有此病。据预测，到2020年痴呆症病人将增加50％，使病人的总数翻番。我国近几年此病的发病率也在不断增加。

盐酸美金刚(Memantine Hydrochloride)，其化学名称为:1-氨基-3,5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，化学结构式:

盐酸美金刚是第一个在阿尔茨海默氏病和血管性痴呆方面有显著疗效的NMDA拮抗剂，当谷氨酸以病理量释放时，盐酸美金刚可减少谷氨酸的神经毒性作用，当谷氨酸释放过少时，盐酸美金刚可以改善记忆过程所需谷氨酸的传递，临床研究表明盐酸美金刚用于老年痴呆症患者具有较好的耐受性，在精神病理学和行为测定中产生温和的有统计学意义的显著改善。

盐酸美金刚是治疗中度至重度阿尔茨海默病的药物，此类患者大都发现较晚，因此中度至中度患者占比较大。

盐酸美金刚具有温度敏感性，本发明在现有技术的基础上，采用粉末直接压片的方法制备了一种盐酸美金刚片，克服了温度敏感性问题，但在制备过程中发现，采用粉末直接压片，所得盐酸美金刚片剂容易裂片，不利于包衣，同时，包衣后的片剂也存在稳定性差的问题，为此，本发明在配方中加入一种聚合物材料聚乳酸，同时在包衣材料中也加入少量聚乳酸，消除了裂片和包衣片不稳定的问题，符合了质量标准，又满足了粉末直接压片的工艺要求。为盐酸美金刚粉末直接压片提供了新的方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种用直接压片技术制备盐酸美金刚片的方法，同时提供用该方法制备的盐酸美金刚片。

本发明所述盐酸美金刚片，每1000片片芯由如下重量组成为：

盐酸美金刚1-5g

微晶纤维素84～95g

交联羧甲基纤维素钠0.5～4g

羟丙甲纤维素0.5～4g

二氧化硅1～8g

硬脂酸镁0.5～2g

上述组分压片后包薄膜衣，薄膜包衣液由以下材料制备而成：欧巴代20g，聚乳酸5g溶解在200g 80％的乙醇中，混合均匀得到。

优选的，所述的盐酸美金刚片，每1000片片芯由如下重量组成为：

盐酸美金刚4g

微晶纤维素90g

交联羧甲基纤维素钠2g

羟丙甲纤维素2g，

二氧化硅4g

硬脂酸镁1g

上述组分压片后包薄膜衣，薄膜包衣液由以下材料制备而成：欧巴代20g，聚乳酸5g溶解在200g80％的乙醇中，混合均匀得到。

本发明还提供一种盐酸美金刚片的制备方法，步骤如下：

1)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，二氧化硅、硬脂酸镁分别过60目筛。

2)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，二氧化硅放入三维运动混合机中混合30分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片，包衣即得。

本发明的配方和工艺方法是经过筛选获得的，筛选过程如下：

首先经过填充剂微晶纤维素、崩解剂交联羧甲基纤维素纳、助流剂二氧化硅用量的调整，保证物料的流动性、可压性。

其次，经过原辅料过筛目数的筛选，保证了片剂的溶出度及含量均匀性。

片芯筛选过程如下：

配方1，

盐酸美金刚4g

预胶化淀粉90g

交联羧甲基纤维素钠2g

二氧化硅4g

硬脂酸镁1g

配方2，

盐酸美金刚4g

微晶纤维素90g

交联羧甲基纤维素钠2g

二氧化硅4g

硬脂酸镁1g

配方3，

盐酸美金刚4g

乳糖90g

交联羧甲基纤维素钠2g

二氧化硅4g

硬脂酸镁1g

配方4，

盐酸美金刚4g

微晶纤维素90g

交联羧甲基纤维素钠2g

羟丙甲纤维素2g，

二氧化硅4g

硬脂酸镁1g

以脆碎度、硬度为指标进行筛选实验，结果如下：

考察指标	配方1	配方2	配方3	配方4
					脆碎度％	0.27	0.2	0.15	0.12％
硬度	4～5	5～6	7～8	8～10

经过实验，结果发现，配方4碎片率最低，并能满足包衣需要，其他配方难以满足包衣的要求，为此决定对配方4的片剂进行包薄膜衣。

对本发明上述配方4的片剂进行了普通欧巴代水溶液薄膜包衣，结果发现，包衣后的片剂的稳定性存在问题。

继续进行以下筛选实验，本发明意外的发现使用配方6制备的片剂，稳定性大大提高，实验用的片剂如下：

配方5，

盐酸美金刚4g

微晶纤维素90g

交联羧甲基纤维素钠2g

羟丙甲纤维素2g，

二氧化硅4g

硬脂酸镁1g

欧巴代水溶液包衣。

配方6，

盐酸美金刚4g

微晶纤维素90g

交联羧甲基纤维素钠2g

羟丙甲纤维素2g，

二氧化硅4g

硬脂酸镁1g

上述组分压片后包薄膜衣，薄膜包衣液由以下材料制备而成：欧巴代20g，聚乳酸5g溶解在200g80％的乙醇中，混合均匀得到。

以加速稳定性实验有关物质项为指标进行筛选实验，结果如下：

加速6月	配方5	配方6
			总杂％	0.28	0.09
外膜变色或斑点	有	无
			崩解	慢	快
将片剂掰开成两半	有碎渣	无

掰开服用在家庭用药中常见的现象，因此将药片掰开是否完整是判断片剂是否适合家用的一种指标，如果掰开有碎渣，不利于准确掌握剂量，不利于家用。在经过了以上实验得到的结论后，最终确定了本发明的配方6和制备方法。

对本发明的片剂继续进行以下测定：

测定结果见表1：

检测项目	实施例1	实施例2	实施例3
				休止角	36	32	37
片重差异	±4％	±4％	±4％
				溶出度(30分钟)％	99.5	101.5	99.8
含量均匀度％	A+1.8S≤8	A+1.8S≤7	A+1.8S≤8
				含量％	100.25	100.35	100.75
有关物质	0.11	0.09	0.08

由表1可见：本发明所制备的盐酸美金刚片具有良好的流动性、可压性，且制备的片剂溶出完全，指标完全符合制剂要求,含量均匀度指标远远高于药典规定的A+1.8S≤15的要求。

按实施例2原辅料配方及制备方法，参照药物研究指导原则进行了再中试规模条件下生产的三批中试样品的制备，并按照经过验证的的检验方法进行检验，检验结果见表2。

由表2可见，本发明盐酸美金刚片的制备方法，生产出得盐酸美金刚片各项指标均合格，可见该工艺稳定，可用于工业化生产。

三批中试样品铝塑包装后置于温度40度，相对湿度75％+-5％条件下放置6个月检验结果见表3。

由以上试验可以证实，本发明盐酸美金刚片的处方合理，制备工艺稳定，可行，适于工业化生产。

本发明通过将盐酸美金刚原料和辅料过60目筛，然后与三维运动混合机中混合30分钟后，再加入润滑剂混合5分钟，混合后的物料用高速旋转压片机直接压片而成。与现有技术相比，本发明采用粉末直接压片工艺，流动性和可压性良好，解决了粘冲问题，且所制备的制剂的溶出度30分钟达到99.5％，各项指标及稳定性均符合进口制剂标准要求，保证了制剂质量，降低了制剂成本。采用直接压片，简化了生产工序，缩短了生产周期，节约了能源。

本发明的优势：本发明通过大量的实验研究，不使用乳糖，将微晶纤维素应用于盐酸美金刚片处方中,同时调整二氧化硅加入量，使得制备的盐酸美金刚片含量非常均匀，本发明采用粉末直接压片工艺，流动性和可压性良好，简化了盐酸美金刚固体制剂的生产工序，工艺简单，容易操作，与常规的湿法制粒与干法制粒相比，生产工艺周期缩短了50％，含量均匀度提高了约40％。节约了能源，提高了药品质量，适合工业化生产，降低了制剂成本。且所制备的制剂的溶出度30分钟达到99.5％，有关物质非常低，仅为0.1％左右。减少了常规湿法制粒、烘干、整粒等工艺环节造成杂质增加。增加了该制剂的稳定性，达到了进口原研制剂易倍申的质量，保证了药品稳定。

具体实施方式

下述实施例用于举例说明本发明盐酸美金刚片的制备，但其不能对本发明的范围构成任何限制。

实施例1

每1000片片芯由如下重量组成为：

盐酸美金刚2g

微晶纤维素84g

交联羧甲基纤维素钠为0.5g

羟丙甲纤维素0.5g，

二氧化硅重量为1g

硬脂酸镁重量为0.5g

上述组分压片后包薄膜衣，薄膜包衣液由以下材料制备而成：欧巴代20g，聚乳酸5g溶解在200g80％的乙醇中，混合均匀得到。

制备方法，步骤如下：

1)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，二氧化硅、硬脂酸镁分别过60目筛。

2)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，二氧化硅放入三维运动混合机中混合30分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片，包衣即得。

实施例2

盐酸美金刚4g

微晶纤维素90g

交联羧甲基纤维素钠2g

羟丙甲纤维素2g，

二氧化硅4g

硬脂酸镁1g

上述组分压片后包薄膜衣，薄膜包衣液由以下材料制备而成：欧巴代20g，聚乳酸5g溶解在200g80％的乙醇中，混合均匀得到。

制备方法，步骤如下：

1)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，二氧化硅、硬脂酸镁分别过60目筛。

2)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，二氧化硅放入三维运动混合机中混合30分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片，包衣即得。

实施例3

盐酸美金刚3g

微晶纤维素95g

交联羧甲基纤维素钠为4g

羟丙甲纤维素3g，

二氧化硅重量为8g

硬脂酸镁重量为2g

上述组分压片后包薄膜衣，薄膜包衣液由以下材料制备而成：欧巴代20g，聚乳酸5g溶解在200g80％的乙醇中，混合均匀得到。

制备方法，步骤如下：

1)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，二氧化硅、硬脂酸镁分别过60目筛。

2)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，二氧化硅放入三维运动混合机中混合30分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟。混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片，包衣即得。

Claims (3)

1.一种盐酸美金刚片，每1000片片芯由如下重量组成为：

盐酸美金刚 1-5g

微晶纤维素 84～95g

交联羧甲基纤维素钠 0.5～4g

羟丙甲纤维素 0.5～4g

二氧化硅 1～8g

硬脂酸镁 0.5～2g

上述组分压片后包薄膜衣，薄膜包衣液由以下材料制备而成：欧巴代20g，聚乳酸5g溶解在200g 80％的乙醇中，混合均匀得到。

2.权利要求1所述的盐酸美金刚片，每1000片片芯由如下重量组成为：

盐酸美金刚 4g

微晶纤维素 90g

交联羧甲基纤维素钠 2g

羟丙甲纤维素 2g，

二氧化硅 4g

硬脂酸镁 1g

上述组分压片后包薄膜衣，薄膜包衣液由以下材料制备而成：欧巴代20g，聚乳酸5g溶解在200g 80％的乙醇中，混合均匀得到。

3.权利要求1的盐酸美金刚片的制备方法，步骤如下：

1)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，二氧化硅、硬脂酸镁分别过60目筛,

2)将盐酸美金刚原料药、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，二氧化硅放入三维运动混合机中混合30分钟后，再加入硬脂酸镁混合5分钟,混合后的物料加入高速旋转压片机料斗中，调节适宜的片重和适宜的压力压片，包衣即得。