CN115040486B

CN115040486B - 一种盐酸美金刚片剂及其制备方法

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Publication number: CN115040486B
Application number: CN202210709459.3A
Authority: CN
Inventors: 肖颖; 王玮; 鲍颖霞; 王健松; 黄引; 钟莹; 蔡国伟
Original assignee: Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Current assignee: Guangzhou Baiyunshan Pharmaceutical Holdings Co ltd Baiyunshan Pharmaceutical General Factory
Priority date: 2022-06-22
Filing date: 2022-06-22
Publication date: 2024-02-13
Anticipated expiration: 2042-06-22
Also published as: CN115040486A

Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体公开了一种盐酸美金刚片剂及其制备方法。该盐酸美金刚片剂包括：盐酸美金刚、硅化微晶纤维素和其它辅料；所述盐酸美金刚占所述片剂质量的3.5％～5.5％，所述硅化微晶纤维素占所述片剂质量的88％～95％。本发明方案通过选择硅化微晶纤维素作为填充剂，同时优化制备工艺中的混合工艺，精准把控预混填充剂的量以及两次混合时间，解决了小剂量药物，尤其是药物含量在5％以下的小剂量药物直接压片时存在的含量均匀度的问题。

Description

一种盐酸美金刚片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种盐酸美金刚片剂及其制备方法。

背景技术

盐酸美金刚(Memantinehydrochloride)化学名称为1-氨基-3，5-二甲基金刚烷胺盐酸盐，分子式为C₁₂H₂₁N·HCl，分子量为215.77，化学结构式为

盐酸美金刚为最新一代对帕金森氏综合征、中枢性强直症和痴呆综合征有显著疗效的药物，并被美国FDA及欧盟批准为治疗中重度至重度阿尔茨海默氏病的首选有效药物。它是一种非竞争性的N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，通过作用于NMDA受体而改善神经信号的传递，延缓兴奋性神经递质谷氨盐酸的释放，从而增强脑记忆功能。

本发明中盐酸美金刚片剂的主药含量不大于每片重量的25％，对于这种小剂量药物，为了满足混合均匀度要求，通常是采用等量递增的混合方法，但此法耗时耗力，难以实现产业化大生产。专利CN104434855A公开了一种盐酸美金刚片及其制备方法，该片剂采用粉末直接压片法制备得到，具体的，其是将盐酸美金刚、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素，二氧化硅混合后，再与硬脂酸镁混合。但在制备过程中发现，所得盐酸美金刚片剂容易裂片，不便于包衣，同时，包衣后的片剂也存在稳定性差的问题，需要采用特定的加入聚乳酸的薄膜包衣液对素片进行包衣，存在处方组成较多等问题。

发明内容

本发明旨在解决上述现有技术中存在的技术问题。为此，本发明的目的之一在于提供一种盐酸美金刚片剂，该盐酸美金刚片剂具有良好的含量均匀度，压片过程中无裂片情况，包衣稳定性良好，无包衣膜变色或斑点问题，且本发明的处方组成简单，制备步骤适于工业化生产。

本发明的另一目的之一在于提供上述盐酸美金刚片剂的制备方法。

根据本发明第一方面实施方式的盐酸美金刚片剂，包括：盐酸美金刚、硅化微晶纤维素和其它辅料；

在本发明的一些实施方式中，所述盐酸美金刚占所述片剂质量的3.5％～5.5％，例如3.5％～5.0％、3.5％～4.5％、3.5％～4.0％、4.0％～5.5％、4.0％～5.0％、4.0％～4.5％、4.5％～5.5％、4.5％～5.0％、5.0％～5.5％；优选4.0～4.5％；更优选4.16％。

在本发明的一些实施方式中，所述硅化微晶纤维素占所述片剂质量的88％～95％，例如88％～94％、88％～93％、88％～92％、88％～91％、88％～90％、88％～89％、89％～95％、89％～94％、89％～93％、89％～92％、89％～91％、89％～90％、90％～95％、90％～94％、90％～93％、90％～92％、90％～91％、91％～95％、91％～94％、91％～93％、91％～92％、92％～95％、92％～94％、92％～93％、93％～95％、94％～95％；优选92～94％；更优选93.7％。

根据本发明实施方式的盐酸美金刚片剂，至少具备如下有益效果：

本发明方案采用硅化微晶纤维素作为填充剂，硅化微晶纤维素在片剂中具有良好的流动性、混合性能和可压性。具体的，硅化微晶纤维素的表面积是微晶纤维素的4～6倍，可压性提高30％～50％，可以满足药用辅料直接压片的需求。另外，由于粉体流动性优化方式不同，与其它填充剂相比，硅化微晶纤维素通过喷雾干燥使粒子由短棒状变为更利于流动的类圆形颗粒可以提高其流动性能，因此，较其它填充剂更有利于提高片剂的含量均匀度。

本发明制得的片剂中盐酸美金刚的含量均匀度A+2.2S值小于等于10，较市售盐酸美金刚片剂的含量均匀度相当甚至更优，且处方组成更加简单，避免了其它辅料可能对主药产生的不良影响。

在本发明的一些实施方式中，所述盐酸美金刚的粒径D90为≤180μm。

在本发明的一些实施方式中，所述硅化微晶纤维素包括96％-99％的微晶纤维素和1％～4％的胶态二氧化硅；优选97％-98％的微晶纤维素和2％～3％的胶态二氧化硅；更优选98％的微晶纤维素和2％的胶态二氧化硅。

在本发明的一些实施方式中，所述硅化微晶纤维素的粒径D90为≤180μm。

进一步研究表明，所述硅化微晶纤维素的粒径D90优选为80～180μm，该粒径范围有利于进一步提高片剂的含量均匀度。

在本发明的一些实施方式中，所述其它辅料的粒径D90为≤180μm。

在本发明的一些实施方式中，所述其它辅料包括崩解剂。

进一步地，所述崩解剂选自羟基乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、壳聚糖、琼脂、海藻酸、海藻酸钙、甲基纤维素、粉状纤维素、低级烷基取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、低取代羟丙基纤维素、波拉克林钾、淀粉、预糊化淀粉、海藻酸钠、硅酸镁铝、波拉克林钾、聚维酮、羟基乙酸淀粉钠中的至少一种；优选交联羧甲基纤维素钠。

进一步地，所述崩解剂占所述片剂质量的1％～4％，例如1％～3％、1％～2.5％、1％～2％、1.5％～4％、1.5％～3％、1.5％～2.5％、1.5％～2％、2％～4％、2％～3％、2％～2.5％、3％～4％；优选1％～2％；更优选1.1％。

在本发明的一些实施方式中，所述其它辅料包括助流剂。

进一步地，所述助流剂选自二氧化硅、胶体二氧化硅、硅酸钙、硅酸镁、三硅酸镁、滑石粉、淀粉，硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸钾、硬脂酸中的至少一种；优选硬脂酸镁。

进一步地，所述助流剂占所述片剂质量的0.5％～2.5％，优选0.8％～1.5％，更优选1.0％。

在本发明的一些实施方式中，所述盐酸美金刚片剂包括：

盐酸美金刚4.2％；

硅化微晶纤维素93.7％；

交联羧甲基纤维素钠1.1％；

硬脂酸镁1.0％。

在本发明的一些优选的实施方式中，所述片剂中盐酸美金刚的含量均匀度A+2.2S值小于等于8.5。

根据本发明第二方面实施方式的盐酸美金刚片剂的制备方法，包括以下步骤：

将盐酸美金刚与4～7倍量的硅化微晶纤维素预混9～20min，再加入剩余硅化微晶纤维素和其它辅料，总混20～30min，压片。

通过精准把握第一次预混填充剂的用量以及预混时间，同时配合第二次总混的时间把控，可以实现在简化盐酸美金刚片剂生产流程的同时，保证该低剂量药物的混合均匀，第一次预混填充剂的用量过高或过低，两次混合时间过长或过短都会导致含量均匀性指标A+2.2S的增大甚至不合格。

在本发明的一些实施方式中，所述预混过程中，盐酸美金刚与硅化微晶纤维素的质量比为1：4～6。

在本发明的一些实施方式中，所述预混的时间为9～15min，例如9～12min、9～10min、10～15min、10～12min、10min；优选9～10min。

在本发明的一些实施方式中，所述总混的时间为25～30min，例如25～27min、27～30min、30min；优选27～30min；更优选30min。

在本发明的一些实施方式中，所述盐酸美金刚片剂由以下步骤制备得到：

将盐酸美金刚与4～7倍量的硅化微晶纤维素预混9～15min，再加入剩余硅化微晶纤维素和其它辅料，总混20～30min，压片。

优选的，所述盐酸美金刚片剂由以下步骤制备得到：

将盐酸美金刚与4～7倍量的硅化微晶纤维素预混9～15min，再加入剩余硅化微晶纤维素和其它辅料，总混25～30min，压片。

更优选的，所述盐酸美金刚片剂由以下步骤制备得到：

将盐酸美金刚与4～6倍量的硅化微晶纤维素预混9～15min，再加入剩余硅化微晶纤维素和其它辅料，总混25～30min，压片。

在本发明的一些实施方式中，压片后还包括对素片进行包衣。

在本发明的一些实施方式中，包衣材料为薄膜包衣预混剂；优选胃溶型薄膜包衣预混剂。

在本发明的一些实施方式中，所述胃溶型薄膜包衣预混剂的成分包括羟丙甲纤维素、二氧化钛、聚乙二醇/PEG 400；优选的，胃溶型薄膜包衣预混剂为欧巴代Y-1-7000。

本发明在压片过程中无裂片情况产生，因此，包衣过程中选择市售常规包衣材料即可，无需添加特殊成分，且包衣步骤同样采用本领域常规技术手段即可。

有益效果：

本发明方案制备得到的盐酸美金刚片剂直接压片时具有良好的含量均匀度，且无裂片及包衣稳定性问题，因此无需在包衣液加入任何特殊的物质以确保稳定性合格，处方组成简单。除此之外，本方案的制备步骤简单，工艺流程短，适合工业化生产。

具体实施方式

以下将结合实施例对本发明的构思及产生的技术效果进行清楚、完整地描述，以充分地理解本发明的目的、特征和效果。显然，所描述的实施例只是本发明的一部分实施例，而不是全部实施例，基于本发明的实施例，本领域的技术人员在不付出创造性劳动的前提下所获得的其他实施例，均属于本发明保护的范围。

实施例

本发明使用的硅化微晶纤维素SMCC90由98％的微晶纤维素和2％的胶态二氧化硅组成；包衣材料购自卡乐康包衣技术有限公司(欧巴代Y-1-7000)；其余原料均为普通市售产品。

实施例1

本实施例制备了一种盐酸美金刚片剂，该片剂中，制备原辅料包括：

盐酸美金刚(干品含量为：99.9％)0.1kg，硅化微晶纤维素2.25kg，交联羧甲基纤维素钠0.027kg，硬脂酸镁0.024kg。

该片剂的制备方法为：S1、控制盐酸美金刚、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁的粒径为90％能通过80目筛；S2、将盐酸美金刚与4倍量的硅化微晶纤维素加入混合机中预混9min；S3、再加入剩余的原料，总混30min；S4、将混合好的原料用高速压片机进行压片；S5、将压好的片剂进行包衣，内包，外包即得成品。

实施例2

该片剂的制备方法为：S1、控制盐酸美金刚、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁的粒径为90％能通过80目筛；S2、将盐酸美金刚与5倍量的硅化微晶纤维素加入混合机中预混10min；S3、再加入剩余的原料，总混30min；S4、将混合好的原料用高速压片机进行压片；S5、将压好的片剂进行包衣，内包，外包即得成品。

实施例3

该片剂的制备方法为：S1、控制盐酸美金刚、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁的粒径为90％能通过80目筛；S2、将盐酸美金刚与6倍量的硅化微晶纤维素加入混合机中预混15min；S3、再加入剩余的原料，总混30min；S4、将混合好的原料用高速压片机进行压片；S5、将压好的片剂进行包衣，内包，外包即得成品。

实施例4

该片剂的制备方法为：S1、控制盐酸美金刚、硅化微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁的粒径为90％能通过80目筛；S2、将盐酸美金刚与7倍量的硅化微晶纤维素加入混合机中预混15min；S3、再加入剩余的原料，总混27min；S4、将混合好的原料用高速压片机进行压片；S5、将压好的片剂进行包衣，内包，外包即得成品。

参考实施例2的盐酸美金刚片剂的制备原料和制备方法，设置了13组对比例，依次编号为对比例1～13，与实施例2相比，对比例1～9的区别仅在于混合工艺参数不同，对比例10～12的区别仅在于填充剂类型不同，对比例13为市售盐酸美金刚片剂。具体如表1所示。

表1对比例1～12的混合工艺参数和填充剂类型

除此之外，对比例13的市售盐酸美金刚片剂购自广州健民医药连锁有限公司。

取实施例1～4和对比例1～12所制得的盐酸美金刚片剂，以及上市的参比制剂对比例13，测定片剂的含量均匀度。检测方法：参照中国药典2015版二部含量均匀度的指导原则测定，采用高效液相色谱法(中国药典2015年版四部通则0512)。测得的各项含量均匀度及压片裂片，包衣稳定性情况如表2所示。

表2含量均匀度、裂片情况及包衣稳定性

从表2结果中可以看出，实施例1～4制备得到的片剂均能够较好的达到预期的技术效果，片剂的含量均匀度均符合要求，尤其是实施例1～2中片剂的含量均匀度较对比例13的市售片剂的含量均匀度更好，而实施例3中片剂的含量均匀度与市售片剂的相当。除此之外，实施例1～4在盐酸美金刚片剂制备过程中并没有出现裂片及包衣稳定性问题，也无需在包衣液加入任何特殊的物质以确保稳定性合格。

对比例1与实施例2相比，填充剂的加入倍数更低，填充剂对盐酸美金刚的稀释效果较差，因此，含量均匀度超过15，不符合要求。

对比例2在对比例1的基础上，进一步缩短了总混时间，填充剂与盐酸美金刚未能混合均匀，因此，对比例2的含量均匀度较对比例1更差。

对比例3、4、8与实施例2相比，填充剂加入倍数更高，但预混与总混过程的总时间不变，盐酸美金刚无法在过量的填充剂中混匀，导致对比例3、4、8的含量均匀度较实施例2更差。

对比例7与对比例4相比，进一步将预混时间延长至25min，所制得的盐酸美金刚片剂含量均匀度由17.5增至18.2；对比例9在对比例7的配方基础上，降低预混时填充剂的用量，则含量均匀度稍有降低，但仍不能满足含量均匀度的要求。

对比例5，6与实施例2相比，第二次混合时间有所延长，但是，由结果来看，并非是混合时间越长，混合的效果就越好，实际上，任何流动性好、粒度不均匀的物料都有分离的趋势，如果混合时间过长，物料在混合机中被过度混合就会造成分离，同样影响片剂的质量，且增加能耗。因为在物料的混合过程中，混合与分离是同时进行的，一旦混合作用与分离作用达到某一平衡状态，那么混合程度即已确定，即使继续混合，也不能提高混合效果，反而会因过度混合而产生分离，导致含量均匀性反而超标准。

对比例10-12与实施例2相比，选用的填充剂分别为微晶纤维素或纤维素-乳糖，较硅化微晶纤维素SMCC90而言，流动性、可压性或混合性能更差，因此，均无法达到片剂含量均匀度≤15.0的质量要求。

上面内容对本发明实施例作了详细说明，但是本发明不限于上述实施例，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下作出各种变化。此外，在不冲突的情况下，本发明的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

Claims

1.一种盐酸美金刚片剂，其特征在于，包括：盐酸美金刚、硅化微晶纤维素和其它辅料，所述其它辅料包括崩解剂和助流剂，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述助流剂为硬脂酸镁；

所述盐酸美金刚占所述片剂质量的3.5％～5.5％，所述硅化微晶纤维素占所述片剂质量的88％～95％；所述崩解剂占所述片剂质量的1％～4％，所述助流剂占所述片剂质量的0.5％～2.5％；

所述盐酸美金刚片剂由以下步骤制备得到：

2.根据权利要求1中所述的盐酸美金刚片剂，其特征在于，所述片剂中盐酸美金刚的含量均匀度A+2.2S值小于等于10。

3.根据权利要求1所述的盐酸美金刚片剂，其特征在于，所述预混过程中，盐酸美金刚与硅化微晶纤维素的质量比为1：4～6。

4.根据权利要求1所述的盐酸美金刚片剂，其特征在于，所述预混的时间为9-15min。

5.根据权利要求1所述的盐酸美金刚片剂，其特征在于，所述总混的时间为25-30min。

6.根据权利要求1所述的盐酸美金刚片剂，其特征在于，压片后还包括对素片进行包衣；包衣材料为薄膜包衣预混剂。

7.根据权利要求6所述的盐酸美金刚片剂，其特征在于，包衣材料为胃溶型薄膜包衣预混剂。