CN106138002A

CN106138002A - 含有琥珀酸索利那新的组合物及其制备方法

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Publication number: CN106138002A
Application number: CN201510176749.6A
Authority: CN
Inventors: 陈中亚; 王丽葵; 施方震; 陶涛; 赵雁; 印玺璟; 李金�; 李扬; 王威; 柴旭煜; 柴鸿宇; 袁春平; 高永坚
Original assignee: HUANQIU PHARMACEUTICAL CO Ltd GUANGDONG; Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Current assignee: HUANQIU PHARMACEUTICAL CO Ltd GUANGDONG; Shanghai Modern Pharmaceutical Engineering Research Center Co Ltd
Priority date: 2015-04-14
Filing date: 2015-04-14
Publication date: 2016-11-23

Abstract

本发明公开了一种含有琥珀酸索利那新的组合物及其制备方法，所述含有琥珀酸索利那新的组合物，含有重量百分比为1～10％的粘合剂，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素的混合物。本发明通过联合使用羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素两种粘合剂，可增加片剂的稳定性和均匀性。本发明采用干法制粒方法制备琥珀酸索利那新片，制备工艺简单，质量可控，能保证产品稳定，有利于实际生产。

Description

含有琥珀酸索利那新的组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，涉及一种含有琥珀酸索利那新的组合物。

背景技术

琥珀酸索利那新的结构式如下所示：

化学名称为(3R)-1-氮杂双环[2.2.2]辛烷-3-基(1S)-1-苯基-3，4-二氢异喹啉-2(1H)-羧酸酯单琥珀酸盐。

膀胱过度活动症(Overactive Bladder，OAB)是以尿频尿急和急迫性尿失禁等症状组成的综合征。OAB会严重影响患者生活的各个方面，降低生活质量，给患者带来了沉重负担。目前治疗OAB的方法包括药物治疗、生活干预、行为治疗等，其中药物治疗是治疗OAB最广泛使用的手段。

各国OAB治疗指南均将索利那新等M受体拮抗剂作为治疗OAB的一线用药选择。索利那新接触水、甲醇、乙醇或混合溶剂后，不稳定易发生降解，专利EP 1728791A1详细说明了索利那新或其盐不稳定的问题，主要是由于在高湿条件无定形琥珀酸索利那新发生了降解。而使制剂具备稳定性，需要主要降解产物的量与琥珀酸索利那新以及其降解产物总量之比控制在0.4％以下(含0.4％)。该专利通过控制无定形琥珀酸索利那新的比例来解决这一问题，但是该方法由于参数范围要求苛刻，工业化难以实施。

因此用一般的湿法制粒方法难以获得药学上比较稳定的琥珀酸索利那新制剂。干法制粒是将药物和辅料的粉末混合均匀、压缩成大片状或板状后，粉碎成所需大小颗粒的方法。干法制粒方法简单、省工省时。

EP 2400954A2采用干法制粒或粉末直压工艺制备琥珀酸索利那新制剂，避免让索利那新接触水、甲醇、乙醇等溶剂，从而避免晶体索利那新转变为无定形形式而降解。但是该专利没有揭示出所制琥珀酸索利那新片剂的溶出度稳定性。

发明内容

本发明的目的是提供一种琥珀酸索利那新的组合物及其制备方法，以满足临床需求，克服现有制剂技术的不足。

所述的琥珀酸索利那新的组合物，含有重量百分比为1～10％的粘合剂，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素的混合物；

优选的，含有重量百分比为4.5～9.5％的粘合剂；

优选的，所述的粘合剂为重量比为：羟丙甲基纤维素∶羟丙基纤维素＝1∶1～5∶1；

优选的，羟丙甲基纤维素∶羟丙基纤维素＝1∶1～3∶1；

最优选的，羟丙甲基纤维素∶羟丙基纤维素＝1∶1；

优选的，所述的羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素E3，所述的羟丙基纤维素为羟丙基纤维素EXF；

羟丙甲基纤维素E3指的是陶氏化学公司的一种型号的羟丙甲基纤维素，在2％的水溶液中，其粘度为2.4-3.6cps；

羟丙基纤维素EXF指的是Klucel EXF，粒度(D50)为100μm左右的羟丙基纤维素；

优选的，所述的琥珀酸索利那新的组合物，还包括填充剂和润滑剂；

优选的，所述的琥珀酸索利那新的组合物，包括如下重量百分比的组分：

所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、蔗糖、糊精、乳糖、微晶纤维素或甘露醇，优选乳糖或淀粉，进一步地，优选喷雾干燥乳糖或玉米淀粉；

所述的润滑剂为硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠中的一种或几种，优选硬脂酸镁；

各个组分的百分比之和为100％。

本发明还涉及一种具有薄膜包衣的所述的琥珀酸索利那新的组合物的片剂；

所述的薄膜包衣为卡乐康公司的包衣预混剂OPADRY^TM 295W620006；

本发明的制备方法，包括如下步骤：

①将琥珀酸索利那新与部分喷雾干燥乳糖过100目筛；

所述的部分喷雾干燥乳糖指的是喷雾干燥乳糖总重量的10％-30％；

②将玉米淀粉、羟丙基纤维素和部分喷雾干燥乳糖过100目筛；

所述的部分喷雾干燥乳糖指的是喷雾干燥乳糖总重量的20％-50％；

③将①②以及剩余喷雾干燥乳糖、羟丙甲基纤维素和硬脂酸镁，置于多向混合机中混匀，用干法制粒机制粒，压片，然后用薄膜包衣粉配制包衣液，对压制的片剂进行喷雾包衣，即得膜衣片。

所述的薄膜包衣粉即包衣预混剂OPADRY^TM 295W620006含有PVA、磷脂、滑石粉、二氧化钛和黄色氧化铁；

本发明所提供的组合物中含两种粘合剂：羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素。但是仅加入羟丙甲基纤维素作为粘合剂，经干法制粒、压片，制得的片剂放置一段时间后，溶出会明显加快，难以保持稳定。而仅加入羟丙基纤维素，因其颗粒细小，易聚集，制得的片剂不均匀，体外溶出的RSD较大。通过联合使用羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素两种粘合剂，可解决上述问题，增加片剂的稳定性和均匀性。

本发明所提供的制备方法为干法制粒，避免让琥珀酸索利那新接触水等溶剂，增加其稳定性，且干法制粒工艺简单，省工省时。

对采用本发明生产的样品进行检测，各项指标均符合规定。

本发明通过联合使用两种粘合剂—羟丙基纤维素及羟丙甲基纤维素，采用干法制粒技术来制备一种稳定的并能够工业化生产的临床应用制剂，采用常用的片剂辅料，经干法制粒，制得的颗粒硬度适宜、可压性良好，且制粒过程顺利、操作方便。本发明采用干法制粒方法制备琥珀酸索利那新片，制备工艺简单，质量可控，能保证产品稳定，有利于实际生产。

具体实施方式

实施例1

制备方法：

(1)将琥珀酸索利那新与25g(23％)喷雾干燥乳糖过100目筛；

(2)将玉米淀粉、羟丙基纤维素和32g(30％)喷雾干燥乳糖过100目筛；

(3)将①②以及剩余(47％)喷雾干燥乳糖、羟丙甲基纤维素和硬脂酸镁，置于多向混合机中混匀，用干法制粒机制粒，压片，然后用薄膜包衣粉配制包衣液，对压制的片剂进行喷雾包衣，即得膜衣片。

实施例2

此实施例的存在形式为片剂。

制备方法同实施例1。

其中，三次喷雾干燥乳糖的重量用量重量百分比为：30％，40％和30％。

实施例3

此实施例的存在形式为片剂。

制备方法同实施例1.

其中，三次喷雾干燥乳糖的重量用量重量百分比为：15％，50％和35％。

实施例4

此实施例的存在形式为片剂。

制备方法同实施例1。

其中，三次喷雾干燥乳糖的重量用量重量百分比为：10％，20％和70％。

对比实施例1

制备工艺：

①将5g琥珀酸索利那新和20g喷雾干燥乳糖过100目筛3次；

②将①以及剩余喷雾干燥乳糖、玉米淀粉、羟丙甲基纤维素E3、硬脂酸镁置于多向混合机中混匀，用干法制粒机制粒，压片，然后用薄膜包衣粉配制包衣液，对压制的片剂进行喷雾包衣，即得膜衣片。

对比实施例2

制备工艺：

①将琥珀酸索利那新和20g喷雾干燥乳糖过100目筛3次；

③将玉米淀粉、羟丙基纤维素EXF和10g喷雾干燥乳糖过100目筛3次；

③将①②及剩余喷雾干燥乳糖、羟丙甲基纤维素E3、硬脂酸镁置于多向混合机中混匀，用干法制粒机制粒，压片，然后用薄膜包衣粉配制包衣液，对压制的片剂进行喷雾包衣，即得膜衣片。

对比实施例3

制备工艺：

①将琥珀酸索利那新和20g喷雾干燥乳糖过100目筛3次；

②将羟丙基纤维素EXF和24g喷雾干燥乳糖过100目筛3次；

③将①②及剩余喷雾干燥乳糖、玉米淀粉、硬脂酸镁置于多向混合机中混匀，用干法制粒机制粒，压片，然后用薄膜包衣粉配制包衣液，对压制的片剂进行喷雾包衣，即得膜衣片。

对比实施例4

制备工艺：

①将琥珀酸索利那新和20g喷雾干燥乳糖过100目筛3次；

②将玉米淀粉、10g羟丙基纤维素EXF和60g喷雾干燥乳糖过100目筛3次；

实施例5

照溶出度测定法(《中国药典》2010年版(二部)附录ⅩC第二法)，以900ml pH1.2盐酸溶液为溶出介质，转速50rpm，测定实施例3及对比实施例1、2所制膜衣片最初及于干燥器内放置3个月后琥珀酸索利那新的溶出量，以考察片剂的稳定性，结果见表1、2、3。以900ml水为溶出介质，测定实施例3和对比实施例3、4所制膜衣片各12片，计算琥珀酸索利那新的平均溶出量及RSD，以考察片剂的均匀性，结果见表4、5、6。

结果表明，于干燥器内放置3个月后，实施例3所制膜衣片溶出未明显变化，提示片剂稳定，而对比实施例1和2所制膜衣片溶出明显加快，提示片剂不稳定。

实施例3所制膜衣片琥珀酸索利那新的溶出量RSD较小，提示片剂较均匀，而对比实施例3和4所制膜衣片琥珀酸索利那新的溶出量RSD较大，提示片剂不均匀。

表1 实施例3所制膜衣片琥珀酸索利那新的溶出量(％)

表2 对比实施例1所制膜衣片琥珀酸索利那新的溶出量(％)

表3 对比实施例2所制膜衣片琥珀酸索利那新的溶出量(％)

表4 实施例3所制膜衣片琥珀酸索利那新的平均溶出量及RSD

表5 对比实施例3所制膜衣片琥珀酸索利那新的平均溶出量及RSD

表6 对比实施例4所制膜衣片琥珀酸索利那新的平均溶出量及RSD

对实施例3所制膜衣片进行影响因素试验，取膜衣片置培养皿中，分别置于光照4500±500lx、25℃/75％RH、25℃/92.5％RH、60℃条件下放置10天，分别于第0天、5天及10天取样，测定吸湿增重，考察有关物质(主要降解产物的比率¹⁾)的变化，结果见表7；照溶出度测定法(《中国药典》2010年版(二部)附录ⅩC第二法)，以900ml水为溶出介质，转速50rpm，测定琥珀酸索利那新的溶出量，以考察片剂的稳定性，结果见表8、9。影响因素试验结果显示，实施例3所制膜衣片主要降解产物的比率低于0.3％，溶出未明显变化，提示片剂稳定。

表7 影响因素试验结果

1)：琥珀酸索利那新的主要降解产物与琥珀酸索利那新及其降解产物的总量之比。

表8 放置5天后琥珀酸索利那新的平均溶出量(％)

表9 放置10天后琥珀酸索利那新的平均溶出量(％)

对实施例1-4所制膜衣片进行加速试验，结果见表10。

加速条件：40℃和75％RH

包装形式：透明泡罩包装

试验项目：有关物质(主要降解产物的比率)

表10 加速试验结果

加速试验6个月后，主要降解产物的比率低于0.3％，表明本发明所制的膜衣片能保持稳定，可以避免随着时间推移而发生降解。

Claims

1.含有琥珀酸索利那新的组合物，其特征在于，含有重量百分比为1～10％的粘合剂，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素的混合物。

2.根据权利要求1所述的含有琥珀酸索利那新的组合物，其特征在于，含有重量百分比为4.5～9.5％的粘合剂。

3.根据权利要求1或2所述的含有琥珀酸索利那新的组合物，其特征在于，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素的混合物，重量比为：羟丙甲基纤维素∶羟丙基纤维素＝1∶1～5∶1。

4.根据权利要求3所述的含有琥珀酸索利那新的组合物，其特征在于，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素的混合物，重量比为：羟丙甲基纤维素∶羟丙基纤维素＝1∶1～3∶1。

5.根据权利要求4所述的含有琥珀酸索利那新的组合物，其特征在于，所述的粘合剂为羟丙甲基纤维素和羟丙基纤维素的混合物，重量比为：羟丙甲基纤维素∶羟丙基纤维素＝1∶1。

6.根据权利要求5所述的含有琥珀酸索利那新的组合物，其特征在于，所述的羟丙甲基纤维素为羟丙甲基纤维素E3，所述的羟丙基纤维素为羟丙基纤维素EXF。

7.根据权利要求6所述的含有琥珀酸索利那新的组合物，其特征在于，所述的琥珀酸索利那新的组合物，还包括填充剂和润滑剂。

8.根据权利要求7所述的含有琥珀酸索利那新的组合物，其特征在于，所述的琥珀酸索利那新的组合物，包括如下重量百分比的组分：

9.根据权利要求8所述的含有琥珀酸索利那新的组合物，其特征在于，所述的琥珀酸索利那新的组合物，包括如下重量百分比的组分：

10.一种具有薄膜包衣的权利要求书1～9任一项所述的含有琥珀酸索利那新的组合物的片剂。

11.根据权利要求10所述的设有薄膜包衣的含有琥珀酸索利那新的组合物的片剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：

①将琥珀酸索利那新与部分喷雾干燥乳糖过100目筛；

②然后将玉米淀粉、羟丙基纤维素和部分乳糖过100目筛；

所述的部分乳糖指的是喷雾干燥乳糖总重量的20％-50％；

③然后将①②以及剩余喷雾干燥乳糖、羟丙甲基纤维素和硬脂酸镁，置于多向混合机中混匀，用干法制粒机制粒，压片，然后用薄膜包衣粉配置包衣液，对压制的片剂进行喷雾包衣，即得膜衣片。