CN105581990A - 安立生坦片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了安立生坦片剂及其制备方法，该安立生坦片剂包括：安立生坦；以及药学上可接受的辅料。本发明的安立生坦片剂能够有效用于治疗肺动脉高压，且制备工艺简单，溶出度好，有关物质的含量低，质量好，且质量稳定可控。
Description
技术领域
本发明涉及制药技术领域，具体的，涉及安立生坦片剂及其制备方法。
背景技术
肺动脉高压是指各种原因引起的肺动脉压力持久增高，为罕见的慢性综合病症，表现为肺动脉缩小、破损及血压过高。肺动脉血管壁的增厚和损伤会促使血管缩小，小的血液凝块会在血管中形成，最终导致血管阻塞。因为右侧心肌不如左侧心肌强健，更容易受到损伤，因此血管阻力的增加会加重右侧心脏的工作负荷，最终导致患者右心衰竭而死亡。右心衰竭是所有类型肺动脉高压患者致残、致死的共同唯一因素，而肺动脉高压也是右心衰竭的最主要原因，其病因复杂，诊断、治疗棘手是该治疗领域长期以来发展缓慢的主要原因。
安立生坦是一种口服内皮素受体拮抗剂，在两项倍受关注的Ⅲ期临床研究中，安立生坦显示出比波生坦和西他生坦对肺动脉高压更具治疗潜力。安立生坦的使用剂量为每日1次给药，这相对于每日需两次给药的波生坦来说要方便得多，且该产品在药物相互作用方面也要比波生坦和西他生坦少得多。除此以外，最重要的是，在上述两项Ⅲ期临床研究中，使用安立生坦的患者并未出现肝脏转氨酶升高的现象，且在长期研究中，该现象的发生率也仅为2％左右。然而，安立生坦为难溶性药物，在一定程度上限制了其临床应用，现有技术中也没有对安立生坦制剂技术的相关报道。
目前，关于安立生坦制剂的研究仍有待深入。
发明内容
本发明旨在至少在一定程度上解决相关技术中的技术问题之一。为此，本发明的一个目的在于提出一种制备工艺简单，溶出度好，有关物质的含量低、质量稳定可控的安立生坦片剂。
在本发明的一个方面，本发明提供了一种安立生坦片剂。根据本发明的实施例，该安立生坦片剂包括：安立生坦；以及药学上可接受的辅料。发明人发现，本发明的安立生坦片剂能够有效用于治疗肺动脉高压，且制备工艺简单，溶出度好，有关物质含量低，质量好，且质量稳定可控。
根据本发明的实施例，所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种。
根据本发明的实施例，所述填充剂为选自乳糖、甘露醇、可压淀粉、微晶纤维素中的至少一种。由此，能够改善药物的可压性，减少主药成分的剂量偏差，促进崩解和溶出。
根据本发明的实施例，所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的至少一种。由此，本发明的安立生坦片剂崩解速度较快，有利于安立生坦快速溶出。
根据本发明的实施例，所述润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶中的至少一种。由此，安立生坦片剂的片面光洁度好，外观符合要求。
根据本发明的实施例，本发明的安立生坦片剂可以进一步包括：包衣粉，所述包衣粉为欧巴代85G64706。
根据本发明的实施例，所述安立生坦片剂包括：所述安立生坦2.5～15重量份；所述填充剂100～1000重量份；所述崩解剂20～80重量份；所述润滑剂1～10重量份；以及所述包衣粉10～30重量份。由此，本发明的安立生坦片剂质量稳定可控，溶出度高。且包含上述比例的原辅料的安立生坦片剂具有优于其他比例的安立生坦片剂的药物性能。
根据本发明的实施例，所述安立生坦片剂包括：所述安立生坦2.5～15重量份；所述填充剂95～1000重量份；所述崩解剂5～80重量份；所述润滑剂0.1～10重量份；以及所述包衣粉4～30重量份。由此，本发明的安立生坦片剂质量稳定可控，溶出度高。且包含上述比例的原辅料的安立生坦片剂具有优于其他比例的安立生坦片剂的药物性能。
根据本发明的实施例，所述填充剂包括乳糖和微晶纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂为硬脂酸镁，以及所述包衣粉为欧巴代85G64706。
其中，所述安立生坦片剂包括：所述安立生坦5重量份；乳糖95～100重量份；微晶纤维素20～30重量份；交联羧甲基纤维素钠5～10重量份；以及硬脂酸镁0.6～1重量份；欧巴代85G647064～10重量份。由此，本发明的安立生坦片剂具有高的溶出度，且质量稳定可控。
根据本发明的实施例，所述乳糖包括乳糖Flowlac100和乳糖Tablettose80，所述微晶纤维素为微晶纤维素PH101。由此，药物的可压性较好，主药成分的剂量偏差小，崩解快，溶出度好。
根据本发明的实施例，所述安立生坦片剂包括：40～50重量份的乳糖Flowlac100；以及50～55重量份的乳糖Tablettose80，其中，所述乳糖Flowlac100与乳糖Tablettose80的总和为95～100重量份。由此，能够有效改善药物的可压性，减小主药成分的剂量偏差，促进安立生坦片剂的崩解和溶出。
根据本发明的实施例，所述安立生坦片剂包括：所述安立生坦5重量份；乳糖98重量份；微晶纤维素28重量份；交联羧甲基纤维素钠7重量份；硬脂酸镁0.7重量份；以及欧巴代85G647064.3重量份。由此，具有该配比的安立生坦片剂具有优于其他配比的药物性能。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦10重量份、乳糖735重量份、微晶纤维素200重量份、交联羧甲基纤维素钠50重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470630重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦10重量份、乳糖735重量份、微晶纤维素200重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470630重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦10重量份、甘露醇450重量份、微晶纤维素250重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470630重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦10重量份、甘露醇800重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470630重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦10重量份、乳糖800重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470630重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦10重量份、微晶纤维素500重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470630重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦5重量份、甘露醇200重量份、可压淀粉200重量份、交联聚维酮30重量份、硬脂酸5重量份、欧巴代85G6470620重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦5重量份、甘露醇200重量份、可压淀粉200重量份、羟丙纤维素30重量份、硬脂酸5重量份、欧巴代85G6470620重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦5重量份、微晶纤维素300重量份、可压淀粉200重量份、羟丙纤维素40重量份、硬脂酸5重量份、欧巴代85G6470620重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦5重量份、甘露醇800重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470620重量份。
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根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦5重量份、微晶纤维素500重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470620重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦5重量份、乳糖95重量份；微晶纤维素30重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酸镁0.6重量份、欧巴代85G647064重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦5重量份、乳糖98重量份；微晶纤维素25重量份、交联羧甲基纤维素钠5重量份、硬脂酸镁0.6重量份、欧巴代85G647066.5重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦5重量份、乳糖100重量份；微晶纤维素20重量份、交联羧甲基纤维素钠7重量份、硬脂酸镁1重量份、欧巴代85G6470610重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：所述安立生坦5重量份；乳糖Flowlac10044.1重量份；乳糖Flowlac8053.9重量份；微晶纤维素PH10128重量份；交联羧甲基纤维素钠7重量份；硬脂酸镁0.7重量份；以及欧巴代85G647064.3重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：所述安立生坦5重量份；乳糖Flowlac10040重量份；乳糖Flowlac8055重量份；微晶纤维素PH10125重量份；交联羧甲基纤维素钠8重量份；硬脂酸镁0.8重量份；以及欧巴代85G647065.5重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：所述安立生坦5重量份；乳糖Flowlac10050重量份；乳糖Flowlac8050重量份；微晶纤维素PH10130重量份；交联羧甲基纤维素钠5重量份；硬脂酸镁0.7重量份；以及欧巴代85G647068重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦2.5重量份、甘露醇50重量份、微晶纤维素50重量份、羟丙纤维素20重量份、硬脂酸钙1重量份、欧巴代85G6470610重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦2.5重量份、甘露醇50重量份、微晶纤维素50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酸钙1重量份、欧巴代85G6470610重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦2.5重量份、甘露醇50重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠30重量份、硬脂酸钙1重量份、欧巴代85G6470610重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦15重量份、甘露醇800重量份、微晶纤维素200重量份、羧甲基淀粉钠80重量份、微粉硅胶10重量份、欧巴代85G6470630重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦15重量份、甘露醇400重量份、微晶纤维素200重量份、交联聚维酮40重量份、微粉硅胶10重量份、欧巴代85G6470630重量份。
根据本发明的一个具体示例，所述安立生坦片剂包括：安立生坦15重量份、可压淀粉600重量份、微晶纤维素300重量份、交联聚维酮50重量份、微粉硅胶10重量份、欧巴代85G6470630重量份。
发明人经过大量实验发现，根据本发明实施例的安立生坦片剂制备工艺简单，溶出度好，有关物质的含量低、质量稳定可控，能够有效用于治疗肺动脉高压。
在本发明的另一方面，本发明提供了一种制备前面所述的安立生坦片剂的方法。根据本发明的实施例，该方法包括：将安立生坦进行微粉化处理，以便获得安立生坦微粉颗粒；将所述安立生坦微粉颗粒和药学上可接受的辅料混合，以便获得药物混合物；将所述药物混合物制成安立生坦片剂。发明人发现，利用本发明的方法，能够快速有效的制备获得前面所述的安立生坦片剂，且操作简单，易于控制，适合工业化大生产。其中，通过将安立生坦进行微粉化处理，可以有效提高制备获得的安立生坦片剂的溶出度。
根据本发明的实施例，所述安立生坦微粉颗粒的粒径为5-100微米。由此，制备获得的安立生坦片剂的溶出度较高。而且利用粒径为5-100微米的安立生坦微粉颗粒制备的安立生坦片剂的溶出度优于其他粒径安立生坦微粉颗粒制备的安立生坦片剂。
根据本发明的实施例，所述将所述安立生坦微粉颗粒和药学上可接受的辅料混合进一步包括：将所述药学上可接受的辅料过40-80目筛后，加入到所述安立生坦微粉颗粒中，并在混合机中混合均匀，以便获得所述药物混合物。由此，安立生坦微粉颗粒能够均匀分散在辅料中，能够显著提高安立生坦片剂的溶出度。
根据本发明的实施例，所述将所述药物混合物制成安立生坦片剂进一步包括：将所述药物混合物直接压片，以便获得安立生坦素片；对所述安立生坦素片进行包衣处理，以便获得所述安立生坦片剂。通过直接压片法，大大减少了工时，节约了人工，降低了生产能耗，其成品的溶出度优于用湿法制粒得到的安立生坦片。
根据本发明的实施例，包衣处理的参数可以为：进风温度55-65℃、物料温度35-45℃、主机转速15-20转/min、雾化压力0.14-0.16MPa、风机转速1800r/min、蠕动泵转速3.0-4.0r/min。由此，能够获得外观平整、符合要求的安立生坦片剂。
根据本发明的实施例，制备所述安立生坦片剂的方法包括：将安立生坦进行微粉化处理，以便获得安立生坦微粉颗粒，所述安立生坦微粉颗粒的粒径为5-100微米；将填充剂、崩解剂和润滑剂混合，并将所得到的混合物过40-80目筛后，加入到所述安立生坦微粉颗粒中，并在混合机中混合均匀，以便获得所述药物混合物；将所述药物混合物在压片机上进行直接压片，以便获得所述安立生坦素片；将所述安立生坦素片在高效包衣机中进行包衣处理，以便获得所述安立生坦片剂。由此，通过将安立生坦进行微粉化至粒径为5-100微米，能够使得安立生坦充分的分散于辅料中，制备获得的安立生坦片剂的溶出度较高。另外，通过直接压片法制备安立生坦片剂，步骤简单，工时较短，节约了人工，降低了生产能耗，而且制备获得的安立生坦片剂的溶出度和有关物质含量优于其他工艺。
根据本发明的实施例，本发明的有益效果如下：
1、根据本发明的实施例，在制备安立生坦片剂的方法中，先将难溶性的安立生坦原料药进行微粉化，然后与辅料混合均匀，采用粉末直压工艺，在压片机上直接压片，再进行包衣得安立生坦片。本发明所述粉末直压工艺与湿法制粒工艺相比，减少了制粒、干燥、整粒、总混等过程，大大减少了工时，节约了人工，降低了生产能耗，其成品的溶出度优于用湿法制粒得到的安立生坦片。
2、根据本发明的实施例，相比用湿法制粒得到安立生坦片，由本发明所述制备方法得到的安立生坦片，其有关物质的含量低，质量优、所得片剂质量稳定可控。
3、根据本发明的实施例，制备安立生坦片剂的方法工艺简单，工时少、能耗低、所得安立生坦片溶出度好，质量稳定可控。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例。下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。实施例中未注明具体技术或条件的，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
实施例1：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：10mg)
处方：
制法如下：
1)称取处方量的安立生坦，进行微粉化至粒径为5-50微米，
2)将辅料乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁混合，过60目筛后，加入至安立生坦中，在混合机中混合均匀；
3)将步骤2)的物料在压片机上进行压片，得安立生坦素片；
4)将安立生坦素片在高效包衣机中进行包衣，包衣粉为欧巴代85G64706，用包衣粉4倍重量的纯化水，搅拌均匀以将包衣粉分散均匀，制备成包衣液备用；包衣参数为：进风温度55-60℃、物料温度38-40℃、主机转速18转/min、雾化压力0.15MPa、风机转速1800转/min、蠕动泵转速3.5转/min，包衣毕，得安立生坦片。批次记为20130901。
用同样的处方和工艺，继续连续制备2批，批次分别为20130902、20130903。
实施例2：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：10mg)
处方：
制法如下：
1)称取处方量的安立生坦，进行微粉化至粒径为30-60微米，
2)将辅料乳糖、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，过40目筛后，加入至安立生坦中，在混合机中混合均匀；
3)将步骤2)的物料在压片机上进行压片，得安立生坦素片；
4)将安立生坦素片在高效包衣机中进行包衣，包衣粉为欧巴代85G64706，用包衣粉4倍重量的纯化水，搅拌均匀以将包衣粉分散均匀，制备成包衣液备用；包衣参数为：进风温度60-65℃、物料温度35-40℃、主机转速15转/min、雾化压力0.14MPa、风机转速1800转/min、蠕动泵转速3.0转/min，包衣毕，得安立生坦片。
实施例3：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：10mg)
处方：
制法如下：
1)称取处方量的安立生坦，进行微粉化至粒径为60-100微米，
2)将辅料甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁混合，过80目筛后，加入至安立生坦中，在混合机中混合均匀；
3)将步骤2)的物料在压片机上进行压片，得安立生坦素片；
4)将安立生坦素片在高效包衣机中进行包衣，包衣粉为欧巴代85G64706，用包衣粉4倍重量的纯化水，搅拌均匀以将包衣粉分散均匀，制备成包衣液备用；包衣参数为：进风温度55-60℃、物料温度40-45℃、主机转速20转/min、雾化压力0.16MPa、风机转速1800转/min、蠕动泵转速4.0转/min，包衣毕，得安立生坦片。
实施例4：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：10mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例5：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：10mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例6：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：10mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例7：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例8：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例9：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例10：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例11：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例12：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例13：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：2.5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例14：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：2.5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例15：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：2.5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例16：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：15mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例17：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：15mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例18：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：15mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例19：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例20：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例21：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例22：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。用同样的处方和工艺，连续制备3批安立生坦片，批次分别为20130911、20130912、20130913。
实施例23：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例24：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例25：粉末直压工艺制备安立生坦片(规格：5mg)
处方：
制法：同实施例1。
实施例26：比较本发明所述的粉末直压工艺与常用湿法制粒工艺：
对比实施例：用湿法制粒工艺得到安立生坦片
处方：同实施例1的处方，具体如下：
制法如下：
1)称取处方量的安立生坦，进行微粉化至粒径为5-50微米，
2)将辅料乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，过60目筛后，加入至安立生坦中，混合物料加入纯化水制粒，过筛，所得颗粒在60摄氏度干燥2小时，干燥物料，整粒；加入处方量的硬脂酸镁，总混，备用；
3)将步骤2)的物料在压片机上进行压片，得安立生坦素片；
4)将安立生坦素片在高效包衣机中进行包衣，包衣粉为欧巴代85G64706，用包衣粉4倍重量的纯化水，搅拌均匀以将包衣粉分散均匀，制备成包衣液备用；包衣参数为：进风温度55-60℃、物料温度38-40℃、主机转速18转/min、雾化压力0.15MPa、风机转速1800转/min、蠕动泵转速3.5转/min，包衣毕，得安立生坦片。连续制备3批，批次分别为20131001、20131002、20131003。
下面比较湿法制粒和粉末直压工艺在工艺操作步骤、以及工时上的区别，具体见表1：
表1两种不同方法的工序及工时比较
注：“/”表示不需要相应工序或工时
从表1可看出，本发明所述粉末直压工艺与湿法制粒工艺相比，减少了制粒、干燥、整粒、总混等过程，大大减少了工时，节约了人工，直接降低了生产能耗。
下面比较用本发明实施例1所述粉末直压工艺得到的安立生坦片与湿法制粒工艺得到的安立生坦片的溶出对比研究结果，见表2：
表2
从表2可看出，本发明所述粉末直压工艺得到的安立生坦片，其溶出度优于用湿法制粒得到的安立生坦片。
下面比较用本发明实施例1所述粉末直压工艺得到的安立生坦片与湿法制粒工艺得到的安立生坦片的有关物质总和对比研究结果，见表3：
表3
从表3可看出，本发明所述粉末直压工艺与湿法制粒工艺相比，由本发明所述制备方法得到的安立生坦片比用湿法制粒得到安立生坦片的有关物质含量低，质量好。
实施例27：比较本发明所述的粉末直压工艺与常用湿法制粒工艺：
对比实施例：用湿法制粒工艺得到安立生坦片
处方：同实施例22的处方，具体如下：
制法如下：
1)称取处方量的安立生坦，进行微粉化至粒径为5-50微米，
2)将辅料乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，过60目筛后，加入至安立生坦中，混合物料加入纯化水制粒，过筛，所得颗粒在60摄氏度干燥2小时，干燥物料，整粒；加入处方量的硬脂酸镁，总混，备用；
3)将步骤2)的物料在压片机上进行压片，得安立生坦素片；
4)将安立生坦素片在高效包衣机中进行包衣，包衣粉为欧巴代85G64706，用包衣粉4倍重量的纯化水，搅拌均匀以将包衣粉分散均匀，制备成包衣液备用；包衣参数为：进风温度55-60℃、物料温度38-40℃、主机转速18转/min、雾化压力0.15MPa、风机转速1800转/min、蠕动泵转速3.5转/min，包衣毕，得安立生坦片。连续制备3批，批次分别为20131011、20131012、20131013。
本发明所述粉末直压工艺与湿法制粒工艺相比，减少了制粒、干燥、整粒、总混等过程，大大减少了工时，节约了人工，直接降低了生产能耗。
下面比较用本发明实施例22所述粉末直压工艺得到的安立生坦片与湿法制粒工艺得到的安立生坦片的溶出对比研究结果，见表4：
表4
从表4可看出，本发明所述粉末直压工艺得到的安立生坦片，其溶出度优于用湿法制粒得到的安立生坦片。
下面比较用本发明实施例22所述粉末直压工艺得到的安立生坦片与湿法制粒工艺得到的安立生坦片的有关物质总和对比研究结果，见表5：
表5
从表5可看出，本发明所述粉末直压工艺与湿法制粒工艺相比，由本发明所述制备方法得到的安立生坦片比用湿法制粒得到安立生坦片的有关物质含量低，质量好。
发明人用同样的方法，比较了本发明实施例2-实施例21、实施例23-实施例25，得出了相同的技术效果。综上，相比于湿法制粒工艺，由本发明所述的安立生坦片制备方法，得到的安立生坦片溶出度好、有关物质含量低。
实施例28：
将安立生坦片进行30天影响因素试验，具体为：将本发明实施例2制备得到的安立生坦片分别在高温(60℃)、高湿(92.5％)、光照(4500lx)条件下放置30天，然后观察安立生坦片的外观，并通过高效液相色谱(HPLC)法测定安立生坦片的有关物质和含量。测定结果见表6、表7、表8。
表6安立生坦在高温(60℃)条件下放置30天后的测定结果
表7安立生坦在高湿(92.5％)条件下放置30天后的测定结果
表8安立生坦在光照(4500lx)条件下放置30天后的测定结果
由表6、表7、表8的结果表明，在0至30天考察期间，样品比较稳定，药物的总杂质未显示出明显的变化趋势，药品的含量未显示出明显的变化趋势，表明本发明所述方法制备得到的安立生坦片质量稳定可控。实施例29：
将安立生坦片进行30天影响因素试验，具体为：将本发明实施例25制备得到的安立生坦片分别在高温(60℃)、高湿(92.5％)、光照(4500lx)条件下放置30天，然后观察安立生坦片的外观，并通过高效液相色谱(HPLC)法测定安立生坦片的有关物质和含量。测定结果见表9、表10、表11。
表9安立生坦在高温(60℃)条件下放置30天后的测定结果
表10安立生坦在高湿(92.5％)条件下放置30天后的测定结果
表11安立生坦在光照(4500lx)条件下放置30天后的测定结果
由表9、表10、表11的结果表明，在0至30天考察期间，样品比较稳定，药物的总杂质未显示出明显的变化趋势，药品的含量未显示出明显的变化趋势，表明本发明所述方法制备得到的安立生坦片质量稳定可控。
发明人用同样的方法，比较了实施例1、实施例3-实施例24，得出了相同的技术效果。综上，相比于湿法制粒工艺，本发明所述粉末直压工艺更适合安立生坦片及其制备，由本发明所述的安立生坦片及其制备方法，得到的安立生坦片质量稳定可控。
在本发明的描述中，需要理解的是，术语“第一”、“第二”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性或者隐含指明所指示的技术特征的数量。由此，限定有“第一”、“第二”的特征可以明示或者隐含地包括一个或者更多个该特征。在本发明的描述中，“多个”的含义是两个或两个以上，除非另有明确具体的限定。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (14)
1.一种安立生坦片剂，其特征在于，包括：
安立生坦；以及
药学上可接受的辅料。
2.根据权利要求1所述的安立生坦片剂，其特征在于，所述药学上可接受的辅料为选自填充剂、崩解剂、润滑剂中的至少一种，
其中，
所述填充剂为选自乳糖、甘露醇、可压淀粉、微晶纤维素中的至少一种；
所述崩解剂为选自交联羧甲基纤维素钠、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮中的至少一种；
所述润滑剂为选自硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、微粉硅胶中的至少一种。
3.根据权利要求2所述的安立生坦片剂，其特征在于，进一步包括：
包衣粉，所述包衣粉为欧巴代85G64706。
4.根据权利要求3所述的安立生坦片剂，其特征在于，所述安立生坦片剂包括：
所述安立生坦2.5～15重量份；
所述填充剂95～1000重量份；
所述崩解剂5～80重量份；
所述润滑剂0.1～10重量份；以及
所述包衣粉4～30重量份。
5.根据权利要求4所述的安立生坦片剂，其特征在于，所述填充剂包括乳糖和微晶纤维素，所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠，所述润滑剂为硬脂酸镁，所述包衣粉为欧巴代85G64706，
其中，所述安立生坦片剂包括：
所述安立生坦5重量份；
乳糖95～100重量份；
微晶纤维素20～30重量份；
交联羧甲基纤维素钠5～10重量份；
硬脂酸镁0.6～1重量份；以及
欧巴代85G647064～10重量份。
6.根据权利要求5所述的安立生坦片剂，其特征在于，所述乳糖包括乳糖Flowlac100和乳糖Tablettose80，所述微晶纤维素为微晶纤维素PH101。
7.根据权利要求6所述的安立生坦片剂，其特征在于，所述安立生坦片剂包括：
40～50重量份的乳糖Flowlac100；以及
50～55重量份的乳糖Tablettose80，
其中，所述乳糖Flowlac100与乳糖Tablettose80的总和为95～100重量份。
8.根据权利要求7所述的安立生坦片剂，其特征在于，所述安立生坦片剂包括：
所述安立生坦5重量份
乳糖98重量份；
微晶纤维素28重量份；
交联羧甲基纤维素钠7重量份；
硬脂酸镁0.7重量份；以及
欧巴代85G647064.3重量份。
9.根据权利要求4所述的安立生坦片剂，其特征在于，所述安立生坦片剂包括下列之一：
安立生坦10重量份、乳糖735重量份、微晶纤维素200重量份、交联羧甲基纤维素钠50重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470630重量份；
安立生坦10重量份、乳糖735重量份、微晶纤维素200重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470630重量份；
安立生坦10重量份、甘露醇450重量份、微晶纤维素250重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470630重量份；
安立生坦10重量份、甘露醇800重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470630重量份；
安立生坦10重量份、乳糖800重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470630重量份；
安立生坦10重量份、微晶纤维素500重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470630重量份；
安立生坦5重量份、甘露醇200重量份、可压淀粉200重量份、交联聚维酮30重量份、硬脂酸5重量份、欧巴代85G6470620重量份；
安立生坦5重量份、甘露醇200重量份、可压淀粉200重量份、羟丙纤维素30重量份、硬脂酸5重量份、欧巴代85G6470620重量份；
安立生坦5重量份、微晶纤维素300重量份、可压淀粉200重量份、羟丙纤维素40重量份、硬脂酸5重量份、欧巴代85G6470620重量份；
安立生坦5重量份、甘露醇800重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470620重量份；
安立生坦5重量份、乳糖800重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470620重量份；
安立生坦5重量份、微晶纤维素500重量份、羧甲基淀粉钠40重量份、硬脂酸镁5重量份、欧巴代85G6470620重量份；
安立生坦5重量份、乳糖95重量份、微晶纤维素30重量份、交联羧甲基纤维素钠10重量份、硬脂酸镁0.6重量份、欧巴代85G647064重量份；
安立生坦5重量份、乳糖98重量份、微晶纤维素25重量份、交联羧甲基纤维素钠5重量份、硬脂酸镁0.6重量份、欧巴代85G647066.5重量份；
安立生坦5重量份、乳糖100重量份、微晶纤维素20重量份、交联羧甲基纤维素钠7重量份、硬脂酸镁1重量份、欧巴代85G6470610重量份；
安立生坦5重量份、乳糖Flowlac10044.1重量份、乳糖Flowlac8053.9重量份、微晶纤维素PH10128重量份、交联羧甲基纤维素钠7重量份、硬脂酸镁0.7重量份、欧巴代85G647064.3重量份；
安立生坦5重量份、乳糖Flowlac10040重量份、乳糖Flowlac8055重量份、微晶纤维素PH10125重量份、交联羧甲基纤维素钠8重量份、硬脂酸镁0.8重量份、欧巴代85G647065.5重量份；
安立生坦5重量份、乳糖Flowlac10050重量份、乳糖Flowlac8050重量份、微晶纤维素PH10130重量份、交联羧甲基纤维素钠5重量份、硬脂酸镁0.7重量份、欧巴代85G647068重量份；
安立生坦2.5重量份、甘露醇50重量份、微晶纤维素50重量份、羟丙纤维素20重量份、硬脂酸钙1重量份、欧巴代85G6470610重量份；
安立生坦2.5重量份、甘露醇50重量份、微晶纤维素50重量份、交联羧甲基纤维素钠20重量份、硬脂酸钙1重量份、欧巴代85G6470610重量份；
安立生坦2.5重量份、甘露醇50重量份、乳糖50重量份、交联羧甲基纤维素钠30重量份、硬脂酸钙1重量份、欧巴代85G6470610重量份；
安立生坦15重量份、甘露醇800重量份、微晶纤维素200重量份、羧甲基淀粉钠80重量份、微粉硅胶10重量份、欧巴代85G6470630重量份；
安立生坦15重量份、甘露醇400重量份、微晶纤维素200重量份、交联聚维酮40重量份、微粉硅胶10重量份、欧巴代85G6470630重量份；
安立生坦15重量份、可压淀粉600重量份、微晶纤维素300重量份、交联聚维酮50重量份、微粉硅胶10重量份、欧巴代85G6470630重量份。
10.一种制备权利要求1-9中任一项所述的安立生坦片剂的方法，其特征在于，包括：
将安立生坦进行微粉化处理，以便获得安立生坦微粉颗粒；
将所述安立生坦微粉颗粒和药学上可接受的辅料混合，以便获得药物混合物；
将所述药物混合物制成安立生坦片剂。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述安立生坦微粉颗粒的粒径为5-100微米。
12.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述将所述安立生坦微粉颗粒和药学上可接受的辅料混合进一步包括：
将所述药学上可接受的辅料过40-80目筛后，加入到所述安立生坦微粉颗粒中，并在混合机中混合均匀，以便获得所述药物混合物。
13.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，所述将所述药物混合物制成安立生坦片剂进一步包括：
将所述药物混合物直接压片，以便获得安立生坦素片；
对所述安立生坦素片进行包衣处理，以便获得所述安立生坦片剂。
14.根据权利要求10所述的方法，其特征在于，制备所述安立生坦片剂的方法包括：
将安立生坦进行微粉化处理，以便获得安立生坦微粉颗粒，所述安立生坦微粉颗粒的粒径为5-100微米；
将填充剂、崩解剂和润滑剂混合，并将所得到的混合物过40-80目筛后，加入到所述安立生坦微粉颗粒中，并在混合机中混合均匀，以便获得所述药物混合物；
将所述药物混合物在压片机上进行直接压片，以便获得所述安立生坦素片；
将所述安立生坦素片在高效包衣机中进行包衣处理，包衣处理的参数为进风温度55-65℃、物料温度35-45℃、主机转速15-20转/min、雾化压力0.14-0.16MPa、风机转速1800r/min、蠕动泵转速3.0-4.0r/min，以便获得所述安立生坦片剂。
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