CN103860525A - 一种含有效成分安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂及其制备工艺 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种含有效成分安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂及其制备工艺，该安立生坦胶囊型吸入粉雾剂包括胶囊壳和胶囊内容物，其中胶囊内容物主要由安立生坦药物细粉与赋形剂组成：其中安立生坦药物细粉与赋形剂乳糖重量比为1:0.5～1:50，优选重量比为1:1~1:20；所述的安立生坦药物细粉的平均粒径小于10μm，其中80%的粒径小于5μm；赋形剂粒径在30~200μm范围内，所述的赋形剂为结晶乳糖、喷雾干燥乳糖、商品吸入乳糖或以上所述任意两种乳糖的混合物。其中胶囊内容物的重量为5～300mg，胶囊内容物优选重量为10～200mg。

Description

一种含有效成分安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂及其制备工艺

技术领域

本发明属于医药技术领域，更具体地说，是一种含有效成分安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂及其制备工艺，主要用于治疗肺动脉高压，改善运动能力，延迟其恶化。

背景技术

药品名称：安立生坦

英文名：Ambrisentan

化学名称：(+)-(2S)-2-[（4,6-二甲基嘧啶-2-基）氧基]-3-甲氧3,3-二苯丙酸结构式：

分子式：C₂₂H₂₂N₂O₄

分子量：378.42

肺动脉高压（pulmonary arterial hypertension，PAH）是一种少见的进行性肺毛细血管前肺血管病变所引起的肺动脉压力持久升高，为罕见的慢性综合病症。包括特发性PAH（IPAH），肺广泛性病变引起的PAH，肺小动脉缺氧性痉挛、左心室疾病相关性、低氧和肺疾病、慢性血栓形成栓塞等所引起的PAH等，最终导致进行性血管阻力增加和右心衰竭。肺动脉高压是我国临床常见疾病，其致残和致死率颇高，也是严重危害患者身心健康、增加社会医疗负担的重大疾病。

近年来，肺血管内皮素（endothelin，ET）系统成为治疗PAH的新靶点，其中ET受体拮抗药已成为口服治疗重度PAH的一线药物，而安立生坦（Ambrisentan）则是最新型的ET受体拮抗药。Ambrisentan是由美国GileadScience公司开发的一种内皮素受体拮抗剂(ERA)，该药物于2007年6月15日获得美国FDA批准，商品名为Letairis，口服用于治疗肺动脉高血压，目前上市的有普通片剂（规格为5mg和10mg）和缓释片（规格为23mg）。

安立生坦经口服给药，可吸收并进入体循环；给予1天药物剂量，药效达稳态持续3～4天；PAH患者在口服安立生坦5mg后，终末半衰期为15h，长期服药，达稳态时其谷浓度是其峰浓度的15％，有效半衰期9h；安立生坦主要以原型或者糖苷化的形式存在于肝脏和血浆中，代谢过程主要是肝脏代谢Ⅱ（葡萄糖苷酸化阶段），其次是肝脏代谢I（羟基化反应阶段）。

吸入粉雾剂（Powder for inhalation），也常称为干粉末吸入剂，通常是将含微粉化的药物或与载体以胶囊。泡囊或多剂量贮库形式，采用特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。粉雾剂不含抛射剂，所以不存在抛射剂的环保问题和毒副作用，也没有气雾剂使用时的协同问题。本剂型具有应用方便，给药剂量准确可控、刺激性小及病人使用顺应性好等优点，越来越受到广大医药专业人士的重视，得到了广大患者的欢迎。

发明内容

本发明的目的在于提供一种含有效成分安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂，该粉雾剂主要是由安立生坦药物细粉与赋形剂乳糖组成。

本发明的另一目的还在于提供一种含有效成分安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂的制备工艺。

本发明一种含有效成分安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂，包括胶囊壳和胶囊内容物，胶囊内容物主要由安立生坦药物细粉与赋形剂组成：其中安立生坦药物细粉与赋形剂乳糖重量比为1:0.5～50，优选重量比为1:1~20。

其中所述的安立生坦药物细粉的平均粒径小于10μm，其中80%的粒径小于5μm；所述赋形剂的粒径在30~200μm范围内，所述的赋形剂为结晶乳糖、喷雾干燥乳糖、商品吸入乳糖或以上所述任意两种乳糖的混合物。

其中胶囊内容物的重量为5～300mg，胶囊内容物优选重量为10～200mg。

本发明所述的安立生坦药物细粉的水份含量在2%以下，所述的安立生坦药物细粉采用差示扫描量热法（DSC）测定熔点，所测熔点在186±4℃；所述的安立生坦药物细粉采用高效液相色谱法（HPLC）测定含量，测定含量在99.5%以上；所述的安立生坦药物细粉采用高效液相色谱法（HPLC）测定光学纯度，测定纯度在99.5%以上。

本发明所述的赋形剂乳糖均为可吸入级别的乳糖，水份含量在6%以下，可自由流动，无吸湿的粉末，在相对湿度0%～75%的湿度环境中，吸湿增重不得超过0.05%；所述乳糖不含沉淀物，具有良好的稳定性，粒径分布在40~200μm范围内。

本发明还公开了一种含有效成分安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂的制备方法，包括以下具体步骤：

（1）药物微粉化：采用气流粉碎法将有效成分安立生坦粉碎成平均粒径小于10μm的超细粉备用；

（2）混合：按赋形剂配方称取各组分，取其中的结晶乳糖，按等量递增法与微粉化的安立生坦超细粉研磨混合均匀，然后再与喷雾干燥乳糖按等量递增法混匀；

（3）填充：按处方工艺，取混合后的粉末填充到合适的硬胶囊中，即得。

本发明采用气流粉碎法制备安立生坦微粉，再采用等量递增混合法与赋形剂进行混合，最后填充到硬胶囊中，得到含有效成分安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂。本发明采用的制备工艺和方法简单易行，对技术设备无太高的要求，适合国内的工业化生产。采用本发明制得的含有效成分安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂，能够满足中国药典2010版吸入粉雾剂的各项技术要求和规定。

胶囊型吸入粉雾剂是将微粉化的药物与适宜的赋形剂以胶囊形式，经特制的干粉吸入装置，由患者主动吸入雾化药物至肺部的制剂。药物粒径对沉积部位有着直接的影响：药物粒径小于0.5μm时，随气流呼出；1～5μm时，沉积于肺泡；4～7μm时，沉积于气道；大于7μm时，沉积于口咽部。因此，一般认为药物粒径最好控制在0.5～7μm时，药物沉积于肺部最多最易发挥药效。本发明制得的微粉化的药物颗粒粒径大部分在10μm以下，其中大多数应在5μm以下，即便如此，也仅有1%-20%的药物能在有效部位沉积而发挥药效，故应对吸入粉雾剂进行体外模拟实验。中国药典2010年版（二部）附录XH规定有效部位沉积量应大于10%。

吸入粉雾剂的赋形剂常用的为乳糖。吸入用乳糖水溶性好，对呼吸道刺激性小。粒径常为30~200μm，粒径增大刺激性增大；粒径减小则流动性变差，排空率下降，影响药效。本发明作用乳糖粒径主要在40～180μm范围内，刺激性小且排空率高。

本发明的目的在于，克服现有制剂技术的缺点与不足，在临床治疗中，肺动脉高压（PAH）患者口服片剂不是很方便，有时甚至还很困难，并且药物在体内还存在胃肠道降解作用和肝脏首过效应，所以本发明提供了一种安立生坦肺部吸入给药的胶囊型粉雾剂，很好地解决了以上难题。目前安立生坦只在国外上市，上市剂型均为口服片剂，国内外均没有安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂。

本发明的安立生坦胶囊型吸入粉雾剂主要优点在于：1、无胃肠道降解作用；2、无肝脏首过效应；3、药物可直接作用于肺部，吸收迅速，给药后起效快；4、患者顺应性好，特别适用于中老年或需进行长期治疗的病人；5、药物起局部作用，给药剂量可明显降低，毒副作用小。

与同样是肺部给药的气雾剂和喷雾剂相比，本发明的安立生坦胶囊型吸入粉雾剂还具有以下一些优点：1、患者主动吸入药粉，不存在给药协同配合困难问题；2、无抛射剂氟里昂等，可避免对大气环境的污染及对呼吸道的刺激；3、药物可以胶囊或泡囊形式给药，剂量准确，无超剂量给药危险；4、不含防腐剂及酒精等溶媒，对病变粘膜无刺激性。

附图说明

图1安立生坦药物细粉红外光谱图；

图2安立生坦药物细粉核磁谱图；

图3安立生坦药物细粉高效液相色谱图；

图4安立生坦药物细粉差示热分析图；

图5赋形剂乳糖（Sheffield^TM吸入级40M/80M/120M）吸湿性曲线图；

图6赋形剂乳糖（Sheffield^TM吸入级40M）粒径分布图；

图7赋形剂乳糖（Sheffield^TM吸入级80M）粒径分布图；

图8赋形剂乳糖（Sheffield^TM吸入级120M）粒径分布图；

图9赋形剂乳糖（Sheffield^TM吸入级80M，300×）电镜扫描图。

具体实施方式

下列实施例是对本发明的进一步解释与说明，但并不意味它以任何方式限制本发明的范围。

实施例l（1000粒量）

安立生坦药物细粉      5g

吸入式无水乳糖        5g

硬脂酸镁              qs.

制备工艺：

将处方量安立生坦药物细粉与吸入式无水乳糖按等量递增法混合，混合均匀后，测含量，根据所测含量计算装量，装入5号胶囊。

实施例2（1000粒量）

制备工艺：

将处方量安立生坦药物细粉先与结晶乳糖进行等量递增法混合，反复研磨均匀，再与喷雾干燥乳糖进行混合，均匀后，测含量，根据所测含量计算装量，装入3号胶囊。

实施例3（1000粒量）

安立生坦药物细粉      5g

吸入式无水乳糖        2.5g

硬脂酸镁              qs.

制备工艺：

将处方量安立生坦药物细粉与吸入式无水乳糖按等量递增法混合，混合均匀后，测含量，根据所测含量计算装量，装入6号胶囊。

实施例4（1000粒量）

安立生坦药物细粉      5g

吸入式无水乳糖        250g

硬脂酸镁              qs.

制备工艺：

将处方量安立生坦药物细粉先与吸入式无水乳糖进行等量递增法混合，研磨均匀后，测含量，根据所测含量计算装量，装入3号胶囊。

实施例5（1000粒量）

安立生坦药物细粉      5g

吸入式无水乳糖        1g

硬脂酸镁              qs.

制备工艺：

将处方量安立生坦药物细粉与吸入式无水乳糖进行等量递增法混合，研磨均匀后，测含量，根据所测含量计算装量，装入6号胶囊。

实施例6（1000粒量）

制备工艺：

将处方量安立生坦药物细粉先与结晶乳糖进行等量递增法混合，反复研磨均匀，再与喷雾干燥乳糖进行混合，均匀后，测含量，根据所测含量计算装量，装入3号胶囊。

实施例7（1000粒量）

安立生坦药物细粉      10g

吸入式无水乳糖        40g

硬脂酸镁              qs.

制备工艺：

将处方量安立生坦药物细粉与吸入式无水乳糖按等量递增法混合，混合均匀后，测含量，根据所测含量计算装量，装入5号胶囊。

尽管本发明结合自身的实施例已做了详细的描述，但是很明显对本技术领域熟悉的人来说仍能做出其它的变化和改进，都不会偏离本发明的精神实质和保护范围。

Claims (9)

1.一种含安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂，包括胶囊壳和胶囊内容物，胶囊内容物主要由活性成分安立生坦与赋形剂组成。

2.根据权利要求1所述的安立生坦胶囊型吸入粉雾剂，其中胶囊内容物中安立生坦与赋形剂重量比为1:0.5～50。

3.根据权利要求2所述的安立生坦胶囊型吸入粉雾剂，其中胶囊内容物安立生坦与赋形剂重量比优选为1:1~20。

4.根据权利要求1所述的安立生坦胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述的胶囊内容物的重量为5～300mg。

5.根据权利要求4所述的安立生坦胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述的胶囊内容物优选重量为10～200mg。

6.根据权利要求1~5任一项所述的安立生坦胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述的胶囊内容物中安立生坦的平均粒径小于10μm，其中80%的粒径小于5μm。

7.根据权利要求1~5任一项所述的安立生坦胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于所述的胶囊内容物中赋形剂的粒径在30~200μm范围内，所述的赋形剂为结晶乳糖、喷雾干燥乳糖、吸入式无水乳糖或以上所述任意两种乳糖的混合物。

8.根据权利要求1-7任一项所述的安立生坦胶囊型吸入粉雾剂，其特征在于其制备工艺是采用气流粉碎法制备安立生坦微粉，再采用等量递增混合法与赋形剂进行混合，最后填充到硬胶囊中，得到含有效成分安立生坦的胶囊型吸入粉雾剂。

9.根据权利要求1-8任一项所述制得的安立生坦胶囊型吸入粉雾剂，主要用于制备肺动脉高压药物中的应用。

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