CN109276546A - 一种安立生坦片剂组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种安立生坦片剂组合物，属于制药技术领域。本发明所述安立生坦片剂组合物，每千片中，含有安立生坦5‑10g，乳糖32～50g，磷酸氢钙6‑12g，微粉硅胶16‑28g，微晶纤维素28～50g，交联羧甲基纤维素钠1.5～4g，硬脂酸镁0.8～1.6g。本发明提供了一种合格的安立生坦片剂组合物，解决了片剂制备过程中的含量均匀度问题，以及溶出度偏低问题。

Description

一种安立生坦片剂组合物

技术领域

本发明涉及一种安立生坦片剂组合物，属于制药技术领域。

背景技术

肺动脉高压（PAH），是一种对大众来说非常陌生但又极度恶性的罕见病，每100万人中大约有15～25人会患此病。它可以发生在任何年龄和性别，通常七成以上的患者是年轻人，而女性的发病率比男性高约2倍。该病起病隐匿，发展比较缓慢。病人最早出现的症状通常是体力活动时感到呼吸困难、疲劳和心悸。随着病情进展，患者甚至可出现胸痛、咳嗽咯血、晕厥。若不能及时得到正确诊断和针对性治疗，大多数患者在2～3年甚至更短的时间内就会死亡。因此，PAH被称为“心血管疾病中的恶性肿瘤”。

安立生坦，化学名2-(4,6-二甲基嘧啶-2-基)氧基-3-甲氧基-3,3-二苯基丙酸，葛兰素史克公司研制，商品名凡瑞克 (VOLIBRIS )。

安立生坦片是一种特异性内皮素受体A（ETA受体）抑制药，该药薄膜包衣片的规格为5、10 mg/片，2007年6月由FDA批准上市，用于治疗肺动脉高压。由于被用于治疗罕见疾病，安立生坦被FDA授予孤儿药待遇。该药可通过作用于肺动脉高压患者体内功能发生改变的内皮素及其受体，防止血管过分收缩，进而缓解疾病症状，提高PAH患者生活质量，改善生存状况。安立生坦不溶于水，中国专利201410668103.5 ，采用微粉化工艺，将其粉碎至粒径为5-100微米，以提高溶出，但在0.1mol/L盐酸溶液中，其溶出度只有60-66%；pH为4.0缓冲溶液介质中的溶出度在75%以下，导致生物利用度低下；所制备的片剂中，同时存在含量均匀度差的缺陷。同时发现，产品存放8个月以上，溶出度有下降的趋势。

发明内容

发明目的：本发明的目的是提供一种高溶出度的安立生坦片剂组合物。同时解决存放过程中的溶出度稳定性问题。

技术方案：

经过无数次实验，申请人发明了以下技术方案：

本发明的技术方案是：一种安立生坦片剂组合物，每千片的组合物中，含有安立生坦5-10g，乳糖 32～50g，磷酸氢钙6-12g，微粉硅胶16-28g，微晶纤维素 28～ 50g，交联羧甲基纤维素钠 1.5～4g，硬脂酸镁 0.8～1.6g。

本发明优选的技术方案是：一种安立生坦片剂组合物，每千片的组合物中，含有安立生坦5-10g，乳糖 36～45g，磷酸氢钙8-10g，微粉硅胶18-25g，微晶纤维素 32～46g，交联羧甲基纤维素钠2～3g，硬脂酸镁 0.8～1.6g。

本发明优选的技术方案是：一种安立生坦片剂组合物，每千片的组合物中，含有安立生坦5-10g，乳糖 40g，磷酸氢钙9g，微粉硅胶20g，微晶纤维素39g，交联羧甲基纤维素钠3g，硬脂酸镁 1.2g。

本发明片剂的制备方法，按以下步骤制备：

第一步 安立生坦过100目筛，其他辅料过80目筛；

第二步 处方量的安立生坦与处方量的磷酸氢钙、四分之一处方量的微粉硅胶、及四分之一处方量的乳糖、三分之一处方量的微晶纤维素混合均匀，50%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过60目筛；

第三步 第二步所得，与剩余处方量的微粉硅胶、乳糖、微晶纤维素，以及处方量的交联羧甲基纤维素钠混匀，55%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过40目筛；

第四步 第三步所得，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。

有益效果：本发明提供了一种合格的安立生坦片剂组合物，为临床提供了更换的选择。解决了片剂制备过程中的含量均匀度问题；在0.1mol/L盐酸溶液中和缓冲溶液中的溶出度偏低问题；以及存放过程中的稳定性问题。

实施例1、安立生坦10g，乳糖50g，磷酸氢钙12g，微粉硅胶28g，微晶纤维素 50g，交联羧甲基纤维素钠 4g，硬脂酸镁 1.6g，按本说明书技术方案所述的制备方法制备1000片。

实施例2、安立生坦5g，乳糖 32g，磷酸氢钙6g，微粉硅胶16g，微晶纤维素 28g，交联羧甲基纤维素钠 1.5g，硬脂酸镁 0.8g，按本说明书技术方案所述的制备方法制备1000片。

实施例3. 安立生坦10g，乳糖 40g，磷酸氢钙9g，微粉硅胶20g，微晶纤维素39g，交联羧甲基纤维素钠3g，硬脂酸镁1.2g。按本说明书技术方案所述的制备方法制备1000片。

对照例1. 实施例3处方，相应的质量以微晶纤维素代替。即：

安立生坦10g，乳糖 40g，微晶纤维素68g，交联羧甲基纤维素钠3g，硬脂酸镁 1.2g，按下述方法制备1000片：

第一步 安立生坦过100目筛，其他辅料过80目筛；

第二步 处方量的安立生坦与四分之一处方量的乳糖、三分之一处方量的微晶纤维素混合均匀，50%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过60目筛；

第三步 第二步所得，与剩余处方量的乳糖、微晶纤维素，以及处方量的交联羧甲基纤维素钠混匀，55%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过40目筛；

第四步 第三步所得，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。

对照例2. 实施例3处方，一步湿法制粒，即：

安立生坦10g，乳糖 40g，磷酸氢钙9g，微粉硅胶20g，微晶纤维素39g，交联羧甲基纤维素钠3g，硬脂酸镁1.2g。按下述的制备方法制备1000片：

第一步 安立生坦过100目筛，其他辅料过80目筛；

第二步 处方量的安立生坦、乳糖、磷酸氢钙、微粉硅胶、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，55%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过40目筛；

第三步 第二步所得，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。

试验例1.

分别取实施例1-3及对照例1-2的产品各100片，铝塑包装，置于恒温恒湿箱中，30℃，相对湿度75%，存放10个月，分别测定0天和第10月末的第60分钟溶出度。溶出度按药典规定的转篮法测定，分别测定0.1mol/l盐酸介质、pH为4.0缓冲溶液介质中的第60分钟溶出度。数据记录于表1。

表1

表1数据说明 本发明产品在0.1mol/l盐酸介质、pH为4.0缓冲溶液介质中均有很好的溶出度，且溶出度不受存放时间的影响。

试验例2. 按药典规定的含量均匀度测定方法，分别测定实施例1-3及对照例1-2产品各10片的含量， HPLC 分析检测样品中活性成分的含量，并计算标准偏差RSD值。数据记录于表2。

表2

	实施例1	实施例2	实施例3	对照例1	对照例2
						平均含量，%	99.89	100.3	100.1	99.72	99.86
RSD，％	1.3	1.3	1.2	3.7	4.6

表2数据说明， 本发明实施例1-3的产品，其含量均匀度是稳定的，符合标准药典规定的要求。说明本发明所述制备方法对含量均匀度的稳定起到了积极作用。

Claims (4)

1.一种安立生坦片剂组合物，其特征在于，每千片的组合物中，含有安立生坦5-10g，乳糖 32～50g，磷酸氢钙6-12g，微粉硅胶16-28g，微晶纤维素 28～ 50g，交联羧甲基纤维素钠 1.5～4g，硬脂酸镁 0.8～1.6g。

2.根据权利要求1所述安立生坦片剂组合物，其特征在于，每千片的组合物中，含有安立生坦5-10g，乳糖 36～45g，磷酸氢钙8-10g，微粉硅胶18-25g，微晶纤维素 32～46g，交联羧甲基纤维素钠2～3g，硬脂酸镁 0.8～1.6g。

3.根据权利要求1所述安立生坦片剂组合物，其特征在于，每千片的组合物中，含有安立生坦5-10g，乳糖 40g，磷酸氢钙9g，微粉硅胶20g，微晶纤维素39g，交联羧甲基纤维素钠3g，硬脂酸镁 1.2g。

4.权利要求1所述安立生坦片剂组合物的制备方法，，其特征在于，按以下步骤制备：

第一步 安立生坦过100目筛，其他辅料过80目筛；

第二步 处方量的安立生坦与处方量的磷酸氢钙、四分之一处方量的微粉硅胶、及四分之一处方量的乳糖、三分之一处方量的微晶纤维素混合均匀，50%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过60目筛；

第三步 第二步所得，与剩余处方量的微粉硅胶、乳糖、微晶纤维素，以及处方量的交联羧甲基纤维素钠混匀，55%乙醇水溶液润湿制软才；60℃烘干，整粒，过40目筛；

第四步 第三步所得，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。