CN109260163A - 一种马西替坦片剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种马西替坦片剂组合物，属于制药技术领域。本发明所述马西替坦片剂组合物，每千片的组合物中，含有马西替坦10g，吐温80 1.5～3g，磷酸钙8～16g，微晶纤维素AVICEL® PH‑105 32～58g，无水乳糖28～42g，微粉硅胶5～8g，交联羧甲基纤维素钠1.5～4g，硬脂酸镁0.8～1.6g。本发明马西替坦片剂在满足溶出度需求的同时，解决了加速试验后片有关物质升高的问题。

Description

一种马西替坦片剂组合物
技术领域
本发明涉及一种马西替坦片剂组合物，属于制药技术领域。
背景技术
肺动脉高压（PAH），是一种对大众来说非常陌生但又极度恶性的罕见病，每100万人中大约有15～25人会患此病。它可以发生在任何年龄和性别，通常七成以上的患者是年轻人，而女性的发病率比男性高约2倍。该病起病隐匿，发展比较缓慢。病人最早出现的症状通常是体力活动时感到呼吸困难、疲劳和心悸。随着病情进展，患者甚至可出现胸痛、咳嗽咯血、晕厥。若不能及时得到正确诊断和针对性治疗，大多数患者在2～3年甚至更短的时间内就会死亡。因此，PAH被称为“心血管疾病中的恶性肿瘤”。
马西替坦是一种特异性内皮素受体A（ETA受体）抑制药，用于治疗肺动脉高压。该药可通过作用于肺动脉高压患者体内功能发生改变的内皮素及其受体，防止血管过分收缩，进而缓解疾病症状，提高PAH患者生活质量。
马西替坦不溶于水，普通片溶解度难以达标。中国专利201511005211.5，将马西替坦制备为7-30微米的微球注射液；201610871734.6公开了一种马西替坦口腔崩解片，马西替坦与部分填充剂共微粉化至粒径范围为1-15μm，优选为1-10μm，填充剂选自预胶化淀粉、乳糖、糊精、微晶纤维素、甘露醇、山梨醇、木糖醇、果糖、葡萄糖、木糖醇、碳酸钙、碳酸镁、磷酸氢钙中的一种或几种。以上文献虽然提供了提高溶出度的方法，但均不是普通的片剂。对于常规的普通片剂溶出度不易达标的问题仍然没有提出解决方案。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种稳定的马西替坦片剂组合物，为临床提供合格的药剂。
技术方案：
经过试验发现加入表面活性剂吐温80，可以很好的提高溶出度。但在马西替坦原料药过120目筛的情况下，所制备的片剂溶出度仍然在80%上下徘徊，且加速试验后有关物质升高明显。
经过无数次实验，申请人惊奇的发现，吐温80，磷酸钙与微晶纤维素AVICEL® PH-105的合理配伍，既可以解决溶出度问题，也可以解决稳定性问题。
发明了以下技术方案：
本发明的技术方案是：一种马西替坦片剂组合物，每千片的组合物中，含有马西替坦10g，吐温80 1.5～3g，磷酸钙8～16g，微晶纤维素AVICEL® PH-105 32～58g，无水乳糖 28～42g，微粉硅胶5～8g，交联羧甲基纤维素钠 1.5～4g，硬脂酸镁 0.8～1.6g。
本发明优选的技术方案是：一种马西替坦片剂组合物，每千片的组合物中，含有马西替坦10g，吐温80 1.7～2g，磷酸钙10～14g，微晶纤维素AVICEL® PH-105 40～52g，无水乳糖 30～37g，微粉硅胶6～7g，交联羧甲基纤维素钠 2～3g，硬脂酸镁 1.2～1.5g。
本发明优选的技术方案是：一种马西替坦片剂组合物，每千片的组合物中，含有马西替坦10g，吐温80 1.8g，磷酸钙12g，微晶纤维素AVICEL® PH-105 46g，无水乳糖 35g，微粉硅胶6.5g，交联羧甲基纤维素钠 2.5g，硬脂酸镁 1.3g。
本发明所述马西替坦片剂的制备方法，按以下步骤制备：
第一步 马西替坦过120目筛，其他辅料过80目筛；
第二步 处方量的吐温80溶解于适量的55%乙醇水溶液中，备用。
第三步 处方量的马西替坦、磷酸钙混匀，再与二分之一处方量的微晶纤维素AVICEL® PH-105、交联羧甲基纤维素钠混匀，用第二步所制备的溶液润湿制软才，60℃烘干，整粒，过60目筛；
第四步 第三步所得颗粒，与剩余处方量的微晶纤维素AVICEL® PH-105、交联羧甲基纤维素钠，以及处方量的无水乳糖、微粉硅胶混匀；
第五步 第四步所得，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
有益效果：本发明提供了一种合格的马西替坦片剂组合物，为临床提供了很好的选择。本发明马西替坦片剂在满足溶出度需求的同时，解决了加速试验后片有关物质升高的问题。
实施例1. 马西替坦10g，吐温80 1.5g，磷酸钙8g，微晶纤维素AVICEL® PH-10532g，无水乳糖42g，微粉硅胶5g，交联羧甲基纤维素钠 1.5g，硬脂酸镁 0.8g，按本说明书技术方案所述的制备方法制备1000片。
实施例2. 马西替坦10g，吐温80 3g，磷酸钙16g，微晶纤维素AVICEL® PH-10558g，无水乳糖 28g，微粉硅胶8g，交联羧甲基纤维素钠 4g，硬脂酸镁 1.6g，按本说明书技术方案所述的制备方法制备1000片。
实施例3. 马西替坦10g，吐温80 1.8g，磷酸钙12g，微晶纤维素AVICEL® PH-10546g，无水乳糖 35g，微粉硅胶6.5g，交联羧甲基纤维素钠 2.5g，硬脂酸镁 1.3g，按本说明书技术方案所述的制备方法制备1000片。
对照例1. 实施例3处方，不添加磷酸钙和微晶纤维素AVICEL® PH-105，相应的质量以无水乳糖代替。即：
马西替坦10g，吐温80 1.8g，无水乳糖93g，微粉硅胶6.5g，交联羧甲基纤维素钠 2.5g，硬脂酸镁 1.3g。按下述方法制备1000片：
第一步 马西替坦过120目筛，其他辅料过80目筛；
第二步 处方量的吐温80溶解于适量的55%乙醇水溶液中，备用。
第三步 处方量的马西替坦与七分之一处方量的无水乳糖，二分之一处方量的交联羧甲基纤维素钠混匀，用第二步所制备的溶液润湿制软才，60℃烘干，整粒，过60目筛；
第四步 第三步所得颗粒，与剩余处方量的无水乳糖、交联羧甲基纤维素钠，以及处方量的微粉硅胶混匀；
第五步 第四步所得，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
对照例2. 实施例3处方，一步湿法制粒，即：
马西替坦10g，吐温80 1.8g，磷酸钙12g，微晶纤维素AVICEL® PH-105 46g，无水乳糖35g，微粉硅胶6.5g，交联羧甲基纤维素钠 2.5g，硬脂酸镁 1.3g。按下述的制备方法制备1000片。
第一步 马西替坦过120目筛，其他辅料过80目筛；
第二步 处方量的吐温80溶解于适量的55%乙醇水溶液中，备用。
第三步 处方量的马西替坦、磷酸钙、微晶纤维素AVICEL® PH-105、无水乳糖、微粉硅胶、交联羧甲基纤维素钠混合均匀，用第二步所制备的溶液润湿制软才，60℃烘干，整粒，过60目筛；
第四步 第三步所得，加入处方量的硬脂酸镁，混匀，压片。
对照例3. 实施例3处方，以等量的AVICEL® PH-101代替AVICEL® PH-105，其他原辅料用量及制备方法同实施例3。
试验例1.
分别取实施例1-3及对照例1-3的产品各100片，铝塑包装，置于恒温恒湿箱中，45℃，相对湿度75%，存放2个月，分别测定0天和第2月末的溶出度及有关物质含量。
溶出度：0.1mol/l盐酸介质，药典规定的转篮法，第60分钟溶出度；有关物质：高效液相法测定。数据记录于表1。
表1
表1数据说明 本发明实施例1-3产品有较高的溶出度，且在加速试验后是稳定的。较对照例1-3有积极的效果。解决了现有普通片剂溶出度偏低以及存放过程中有关物质升高的问题。

Claims (4)

1.一种马西替坦片剂组合物，其特征在于，每千片的组合物中，含有马西替坦10g，吐温80 1.5～3g，磷酸钙8～16g，微晶纤维素AVICEL® PH-105 32～58g，无水乳糖 28～42g，微粉硅胶5～8g，交联羧甲基纤维素钠 1.5～4g，硬脂酸镁 0.8～1.6g。
2.根据权利要求1所述马西替坦片剂组合物，其特征在于，每千片的组合物中，含有马西替坦10g，吐温80 1.7～2g，磷酸钙10～14g，微晶纤维素AVICEL® PH-105 40～52g，无水乳糖 30～37g，微粉硅胶6～7g，交联羧甲基纤维素钠 2～3g，硬脂酸镁 1.2～1.5g。
3.根据权利要求1所述马西替坦片剂组合物，其特征在于，每千片的组合物中，含有马西替坦10g，吐温80 1.8g，磷酸钙12g，微晶纤维素AVICEL® PH-105 46g，无水乳糖 35g，微粉硅胶6.5g，交联羧甲基纤维素钠 2.5g，硬脂酸镁 1.3g。
4.权利要求1所述马西替坦片剂组合物的制备方法，其特征在于，按以下步骤制备：
第一步 马西替坦过120目筛，其他辅料过80目筛；
第二步 处方量的吐温80溶解于适量的55%乙醇水溶液中，备用；
第三步 处方量的马西替坦、磷酸钙混匀，再与二分之一处方量的微晶纤维素AVICEL®PH-105、交联羧甲基纤维素钠混匀，用第二步所制备的溶液润湿制软才，60℃烘干，整粒，过60目筛；
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