CN110279667B - 一种盐酸伐昔洛韦片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦片及其制备方法，所述盐酸伐昔洛韦片包括的盐酸伐昔洛韦颗粒、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂A和润滑剂B，所述的盐酸伐昔洛韦颗粒包括酸伐昔洛韦、氧化镁、润滑剂A和润滑剂B。所述的制备方法为采用干法制粒工艺制成含盐酸伐昔洛韦颗粒后再与其他辅料混合压片，采用在制备盐酸伐昔洛韦颗粒时加入碱性氧化剂氧化镁，可有效的调节药物的释放速率，使药物的体外溶出行为在多介质中与参比制剂Valtrex相似，并且使伐昔洛韦片批间及批内的质量稳定。

Description

一种盐酸伐昔洛韦片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂领域，具体涉及一种盐酸伐昔洛韦片及其制备方法。

背景技术

盐酸伐昔洛韦（Valacyclovir Hydrochloride）是阿昔洛韦的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，阿昔洛韦是一种开链嘌呤核苷，能抑制病毒脱氧核糖核酸合成，而对宿主细胞DNA的合成作用较少。

盐酸伐昔洛韦片在中国已上市，其原研企业为葛兰素史克，其商品名为Valtrex，中文商品名为维德思。美国说明书公开该品的辅料为：巴西棕榈蜡，胶体二氧化硅，交联聚维酮，FD＆C Blue No.2 Lake，羟丙甲纤维素，硬脂酸镁，微晶纤维素，聚乙二醇，聚山梨酯80，聚维酮及二氧化钛。

专利CN1313081中描述了盐酸伐昔洛韦具有粘着性，且高含量盐酸伐昔洛韦的片剂硬度及脆碎度差，采用常用的技术手段如，提高压片压力，减小润滑剂比例和增大粘合剂的比例均未解决该问题。该专利采用胶体二氧化硅为辅料，解决了高含量盐酸伐昔洛韦的片剂硬度及脆碎度差的问题，但是所采用的制备方法为湿法制粒，而湿法制粒存在诸多弊端，如制粒后需要干燥、整粒，造成批生产时间长，成本高，且盐酸伐昔洛韦具有多种晶型，包括无水晶型和水合物晶型，湿法制粒存在原料药转晶的潜在风险。

专利US20080167325A1公开了干法制粒或粉末直压的方法制备盐酸伐昔洛韦片，虽然避免了湿法制粒工艺存在的弊端，但是我们研究发现根据其公开方案所制备得到的片剂和参比制剂Valtrex在多个溶出介质中的体外溶出行为差异大，尤其是在pH1.0盐酸介质中前10分钟溶出行为差异明显，且批间体外溶出行为差异大，批间稳定性差。

因此，急需开发一种新的处方以解决现有技术存在的问题。

发明内容

针对现有技术中存在的问题，本发明提供一种批次间稳定性好，在多个溶出介质中体外溶出行为和参比制剂Valtrex相似，且质量稳定的盐酸伐昔洛韦片。

本发明所述的盐酸伐昔洛韦片，其特征在于其包括盐酸伐昔洛韦、氧化镁。

所述的盐酸伐昔洛韦片还包括填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂A及润滑剂B。

所述的盐酸伐昔洛韦片还具有薄膜衣。

所述的盐酸伐昔洛韦包括无水合物、水合物以及溶剂合物。

所述的填充剂为乳糖、淀粉或微晶纤维素中的一种或两种组合，优选微晶纤维素。

所述的崩解剂为交联聚维酮。

所述的粘合剂为聚维酮类粘合剂，优选聚维酮K30或聚维酮K90中的一种或两种，更优选聚维酮K90。

所述的润滑剂A为胶态二氧化硅。

所述的润滑剂B为硬脂酸镁。

所述的薄膜衣选自羟丙甲纤维素、欧巴代YS-1-18043-CN或欧巴代295A690050-CN中的一种或几种，优选欧巴代YS-1-18043-CN。

本发明所述的盐酸伐昔洛韦片，其特征在于其包括盐酸伐昔洛韦颗粒和填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂A及润滑剂B，其中所述的盐酸伐昔洛韦颗粒包括氧化镁，所述的盐酸伐昔洛韦颗粒还包括润滑剂A和润滑剂B。

所述的盐酸伐昔洛韦颗粒处方以重量百分比计为：盐酸伐昔洛韦90% ~ 99%、氧化镁0.7% ~ 6%、润滑剂A 0% ~ 3%、润滑剂B 0%~1%。

其中所述的氧化镁优选2%~5%，更优选4%~5%。

所述的盐酸伐昔洛韦片处方以重量百分比计为：盐酸伐昔洛韦颗粒70% ~ 90%、填充剂 5% ~13%、粘合剂1.5% ~ 5%、崩解剂3% ~ 10%、润滑剂A 0%~1.5%、润滑剂B0% ~0.5%。

所述的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂A及润滑剂B如上所述。

本发明还提供了一种所述的盐酸伐昔洛韦片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：

（1）盐酸伐昔洛韦颗粒的制备：将盐酸伐昔洛韦、氧化镁、润滑剂A、润滑剂B混合，再投入干法制粒机中制粒，得到盐酸伐昔洛韦颗粒；

（2）混合：将（1）中所得的盐酸伐昔洛韦颗粒与填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂A混合，再加入润滑剂B继续混合；

（3）压片：将（2）中混合物采用合适的压片模具压片。

优选的，还包括（4）包衣：将（3）中片剂包被薄膜衣。

所述的填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂A及润滑剂B如上所述。

其中步骤（1）中所述干法制粒机压力设定为30~65kg/cm²，一级筛网孔径1.2mm，二级筛网孔径0.8mm。

其中步骤（1）中混合时间为5~20分钟，优选10~13分钟。

其中步骤（2）中未加入润滑剂B时混合时间为5~20分钟，优选10~15分钟；加入润滑剂B后混合时间为3~10分钟，优选5~8分钟。

其中步骤（3）中所述的压片模具为23×9.5mm或18.4×7.5mm的胶囊形状异形冲。

其中步骤（3）中压片的压力为10~15Kg。

其中步骤（4）中喷枪压力为0.1 Mpa~0.3 Mpa，优选0.2 Mpa；雾化压力0.05 Mpa ~0.2Mpa，优选0.1 Mpa；扇面压力0.1 Mpa ~0.2Mpa，优选0.2 Mpa；液面直径8cm~12cm，优选11cm。

按照本发明制备方法制备得到的盐酸伐昔洛韦片，符合《中国药典》2015年版收录的盐酸伐昔洛韦片的有关标准。按照本发明制备得到的盐酸伐昔洛韦片，与市售参比制剂Valtrex进行影响因素试验、加速试验、长期试验、多溶出介质溶出度进行研究表明，本发明所制备的盐酸伐昔洛韦片与市售参比制剂Valtrex质量相当或优于参比制剂，多条溶出曲线与参比制剂的相似或一致，表现出与参比制剂相似的体外溶出行为，且质量稳定，批次间溶出行为一致。

本发明所述的多溶出介质包括pH1.0盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水溶液，多溶出介质溶出度的测定方法为：根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第II法)，以pH1.0盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，对按照本发明制备的盐酸伐昔洛韦片进行溶出度检测，在各设定时间点计算溶出度。根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第II法)，以pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，对按照本发明制备的盐酸伐昔洛韦片进行溶出度检测，在各设定时间点计算溶出度。根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第II法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，对按照本发明制备的盐酸伐昔洛韦片进行溶出度检测，在各设定时间点计算溶出度。根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第II法)，以水溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，对按照本发明制备的盐酸伐昔洛韦片进行溶出度检测，在各设定时间点计算溶出度。

本发明所提供的盐酸伐昔洛韦片质量批间及批内稳定，所述的盐酸伐昔洛韦片含有氧化镁，氧化镁的使用使所制备的盐酸伐昔洛韦片在多个溶出介质中与参比制剂Valtrex体外溶出行为相似，未采用氧化镁为辅料的处方所制备的盐酸伐昔洛韦片与参比制剂Valtrex在多个溶出介质中的体外溶出差异较大。所提供的制备方法为采用干法制粒工艺制成含盐酸伐昔洛韦颗粒后再与其他辅料混合压片，与常用的湿法制粒相比，可减少干燥、整粒过筛工艺步骤，极大提高生产效率，具有操作简单、耗能低，产品长期质量稳定等优点，采用在制备盐酸伐昔洛韦颗粒时加入碱性氧化剂氧化镁，可有效的调节药物的释放速率，使药物的体外溶出行为在多介质中与参比制剂Valtrex相似，并且使伐昔洛韦片批间及批内的质量稳定。

本发明采用干法制粒工艺，无须采用溶剂配制粘合剂等制粒液，无须再将颗粒进行干燥及整粒过筛，颗粒制备、整粒过筛可一次完成，减少工艺步骤，缩短制备时间，且生产过程工艺参数可控性高，减少多个工艺步骤操作的人为影响，有效提高药物的质量稳定性。同时，本发明所制得的盐酸伐昔洛韦片体外多条特征溶出曲线与参比制剂相似，杂质的个数和限度不高于参比制剂。

附图说明

附图1实施例1、2、3、4所制备片剂和参比制剂Valtrex在pH1.0盐酸溶液介质中体外溶出度曲线。

附图2实施例1、2、3、4所制备片剂和参比制剂Valtrex在pH4.0醋酸盐缓冲液介质中体外溶出度曲线。

附图3实施例1、2、3、4所制备片剂和参比制剂Valtrex在pH6.8磷酸盐缓冲液介质中体外溶出度曲线。

附图4实施例1、2、3、4所制备片剂和参比制剂Valtrex在水溶液介质中体外溶出度曲线。

具体实施方式

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

制备方法：

（1）盐酸伐昔洛韦颗粒的制备：将盐酸伐昔洛韦、氧化镁、硬脂酸镁、胶态二氧化硅混合10分钟，再投入干法制粒机中制粒，压力设定为30~50kg/cm²，一级筛网孔径1.2mm，二级筛网孔径0.8mm，得到盐酸伐昔洛韦颗粒；

（2）混合：将（1）中所得的盐酸伐昔洛韦颗粒与微晶纤维素、聚维酮K90、交联聚维酮、胶态二氧化硅混合10分钟，再加入硬脂酸镁继续混合5分钟；

（3）压片：将（2）中混合物采用18.4×7.5mm的胶囊形状压片模具压片。

（4）包衣：将（3）中片剂包制欧巴代YS-1-18043-CN薄膜衣，设定包衣参数：喷枪压力为0.2 Mpa；雾化压力0.1 Mpa；扇面压力0.2 Mpa；液面直径11cm。

实施例2

制备方法同实施例1。

实施例3

制备方法同实施例1。

实施例4

制备方法同实施例1。

实施例5

多溶出介质溶出度试验：

根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第II法)，以pH1.0盐酸溶液为溶出介质，转速为每分钟50转，对按照实施例1、2、3、4制备的盐酸伐昔洛韦片进行溶出度检测，在5分钟、10分钟、15分钟、30分钟计算溶出度。并将其与市售盐酸伐昔洛韦片（商品名：Valtrex，规格：500mg）的溶出度进行比较。见图1。

根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第II法)，以pH4.0醋酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，对按照实施例1、2、3、4制备的盐酸伐昔洛韦片进行溶出度检测，在10分钟、20分钟、45分钟、90分钟计算溶出度。并将其与市售盐酸伐昔洛韦片（商品名：Valtrex，规格：500mg）的溶出度进行比较。见图2。

根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第II法)，以pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质，转速为每分钟50转，对按照实施例1、2、3、4制备的盐酸伐昔洛韦片进行溶出度检测，在30分钟、45分钟、90分钟、180分钟计算溶出度。并将其与市售盐酸伐昔洛韦片（商品名：Valtrex，规格：500mg）的溶出度进行比较。见图3。

根据中国药典溶出度与释放度测定法(2015年版四部通则0931第II法)，以水为溶出介质，转速为每分钟50转，对按照实施例1、2、3、4制备的盐酸伐昔洛韦片进行溶出度检测，在10分钟、30分钟、45分钟、90分钟计算溶出度。并将其与市售盐酸伐昔洛韦片（商品名：Valtrex，规格：500mg）的溶出度进行比较。见图4。

研究结果表明，本发明制备的盐酸伐昔洛韦片在多个溶出介质中通市售售盐酸伐昔洛韦片（商品名：Valtrex，规格：500mg）的体外溶出行为相似，在多种介质中f2均大于50。

实施例6

对按照实施例1制备的盐酸伐昔洛韦片三批（分别为A批、B批、C批）进行加速试验，条件为：三批样品模拟市售包装，在此包装条件下放置在温度为40℃±2℃，相对湿度为75%±5%的条件下放置6个月，分别于1、2、3、6个月末取样检测，并将检测结果同0个月时的检测结果进行比较，重点考察性状、溶出度、有关物质、含量。所得结果如下：

实施例7

对按照实施例1制备的盐酸伐昔洛韦片三批（分别为A批、B批、C批）进行长期试验，条件为：三批样品模拟市售包装，在此包装条件下放置在温度为25℃±2℃，相对湿度为60%±5%的条件下放置12个月，分别于3、6、9、12个月末取样检测，并将检测结果同0个月时的检测结果进行比较，重点考察性状、溶出度、有关物质、含量。所得结果如下：

实施例8

对按照实施例1制备的盐酸伐昔洛韦片三批（分别为A批、B批、C批），按照实施例5方法测定在溶出介质pH1.0盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水溶液的溶出度，溶出度结果如下。

从上表可以看出，批间溶出度在多种溶出介质中稳定。

对比实施例1

制备方法同实施例1。

对比实施例2

制备方法同实施例1。

对比实施例3

对比实施例1、2样品按照实施例5方法测定在溶出介质pH1.0盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲液、pH6.8磷酸盐缓冲液、水溶液的溶出度，溶出度结果如下。

从上述4个表可以看出，当用其他碱化剂或不使用碱化剂时，所制备的样品与参比制剂在多种介质中溶出行为差异大。

Claims (1)

1.一种盐酸伐昔洛韦片，其特征在于，由盐酸伐昔洛韦颗粒、填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂A和润滑剂B组成，所述盐酸伐昔洛韦颗粒由盐酸伐昔洛韦、氧化镁、润滑剂A和润滑剂B组成，所述润滑剂A为胶态二氧化硅，所述润滑剂B为硬脂酸镁，所述盐酸伐昔洛韦片的组成为：

或

制备方法如下：

（1）盐酸伐昔洛韦颗粒的制备：将盐酸伐昔洛韦、氧化镁、硬脂酸镁、胶态二氧化硅混合10分钟，再投入干法制粒机中制粒，压力设定为30~50kg/cm²，一级筛网孔径1.2mm，二级筛网孔径0.8mm，得到盐酸伐昔洛韦颗粒；

（2）混合：将（1）中所得的盐酸伐昔洛韦颗粒与微晶纤维素或乳糖、聚维酮K90、交联聚维酮、胶态二氧化硅混合10分钟，再加入硬脂酸镁继续混合5分钟；

（3）压片：将（2）中混合物采用18.4× 7.5mm的胶囊形状压片模具压片；

（4）包衣：将（3）中片剂包制欧巴代YS-1-18043-CN薄膜衣，设定包衣参数：喷枪压力为0.2 Mpa；雾化压力0.1 Mpa；扇面压力0.2 Mpa；液面直径11cm。

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