CN114621227A - 一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法，所述盐酸伐昔洛的制备方法包括以下步骤：(1)将阿昔洛韦与N‑苄氧羰基‑L‑缬氨酸、4‑二甲胺基吡啶、N，N'‑二环己基碳酰亚胺反应得到产物，过滤，收集滤液减压浓缩后得黄色油状物，采用洗脱剂过柱，所述洗脱剂由正己烷和乙酸乙酯组成，收集白色固体；(2)将白色固体与Pd–C377、甲醇、四氢呋喃和盐酸溶液，置高压釜中，催化氢解，过滤，收集滤液，经减压浓缩后，再经制备型层析柱制备，收集纯化液，减压干燥，得白色粉末状固体，即得盐酸伐昔洛韦。采用本发明盐酸伐昔洛韦制备盐酸伐昔洛韦片和盐酸伐昔洛韦胶囊，得到产品质量高。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，特别涉及一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法。
背景技术
盐酸伐昔洛韦片，盐酸伐昔洛韦为主药，其分子式：C13H21ClN6O4；分子量：360.79。盐酸伐昔洛韦是伐昔洛韦的盐酸盐，伐昔洛韦是阿昔洛韦-L-缬氨酸酯的前体。本品是阿昔洛韦的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为阿昔洛韦所发挥，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA多聚酶，从而抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒作用。其在临床上现已作为疱疹、带状疱疹等的治疗药物在全世界广泛使用。伐昔洛韦对于抗病毒治疗的药效会比阿昔洛韦要好一些，它的利用度是阿昔洛韦的三到五倍。现有方法以阿昔洛韦为起始原料，与受保护的L-缬氨酸缩合，然后脱保护基，再成盐，共3步反应制得。现有方法，盐酸伐昔洛韦收率低，阿昔洛韦残留多，杂质含量高，不利于提高药品质量。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种盐酸伐昔洛韦、制剂及其制备方法，解决上述问题。
本发明的技术方案是这样实现的：一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，包括以下步骤：(1)将阿昔洛韦与N-苄氧羰基-L-缬氨酸、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、N，N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)反应得到产物，过滤，收集滤液减压浓缩后得黄色油状物，采用洗脱剂过柱，所述洗脱剂由正己烷和乙酸乙酯组成，收集白色固体；
(2)将白色固体与Pd–C377、甲醇、四氢呋喃(THF)和盐酸溶液，置高压釜中，催化氢解，过滤，收集滤液，经减压浓缩后，再经制备型层析柱制备，流动相为甲醇和水，收集纯化液，减压干燥，得白色粉末状固体，即得盐酸伐昔洛韦。
进一步的，所述阿昔洛韦与N-苄氧羰基-L-缬氨酸、4-二甲胺基吡啶(DMAP)、N，N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)的质量比为10：30：1.54：30。
进一步的，所述白色固体与Pd–C377、甲醇、四氢呋喃(THF)和盐酸溶液的质量体积比为15kg：1.5kg：350L：350L：36L，所述盐酸溶液的浓度为1mol/L。
进一步的，所述洗脱剂由体积比为8：2正己烷和乙酸乙酯组成。
进一步的，所述流动相由体积比为45:55的甲醇和水组成。
进一步的，所述制备型层析柱的型号为JLC1000。
进一步的，所述制备型层析柱的流速为1.4-1.6mL/min
一种盐酸伐昔洛韦制剂，由本发明所述的制备方法制得。
一种盐酸伐昔洛韦片的制备方法，包括以下步骤：
(1)处方：以本发明所述任一项制备方法制得的盐酸伐昔洛韦为主药，以乳糖为稀释剂，以羧甲基淀粉钠、微晶纤维素为崩解剂，以滑石粉为润滑剂，各原料重量份如下：盐酸伐昔洛韦300份、乳糖40-50份、羧甲基淀粉钠10-11份、微晶纤维素10-11份、滑石粉7.0-7.5份；
(2)制备方法：
1)分别将盐酸伐昔洛韦、乳糖、羧甲基淀粉钠及微晶纤维素过80目筛，滑石粉过100目筛，备用；
2)按处方量分别称取盐酸伐昔洛韦、乳糖及羧甲基淀粉钠，混合均匀，备用；
3)加入20％wt乙醇制备软材，过18目筛网进行制粒，湿颗粒于60℃鼓风干燥4小时，得干颗粒；
4)干颗粒用18目筛网整粒，并加入处方量的微晶纤维素及滑石粉，混合均匀；
5)根据检验结果计算片重，规格为0.15g及0.3g，分别以
和
冲头压片；
6)取胃溶型薄膜包衣预混剂及80％wt乙醇，配制成6％w/v的包衣液；
7)调节进风温度为60℃，预热素片温度至35℃～40℃，设定喷液压力为0.3Mpa，包衣液流量为0.3～0.33kg/min，包衣2小时，最后60℃热风干燥10分钟，制得盐酸伐昔洛韦片。
一种盐酸伐昔洛韦胶囊的制备方法，包括以下步骤：
(1)处方：以本发明所述任一项制备方法制得的盐酸伐昔洛韦为主药，以预胶化淀粉为稀释剂，以二氧化硅为助流剂，盐酸伐昔洛韦、预胶化淀粉和二氧化硅的质量比为150：50：2。
(2)制备方法：
1)分别将预胶化淀粉、二氧化硅置于100℃热风干燥1小时，干燥失重应小于4％；
2)分别将盐酸伐昔洛韦、预胶化淀粉过80目筛，二氧化硅过120目筛，备用；3)按处方量分别称取盐酸伐昔洛韦、预胶化淀粉、二氧化硅，混合均匀，备用；
4)根据混合粉末检验结果计算装量，填充于1号硬胶囊；胶囊抛光，铝塑泡罩包装。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)采用本发明制备方法，有效抑制杂质产生，减少或避免阿昔洛韦残留，提高盐酸伐昔洛韦原料药的质量，同时提高其收率，提高生产效率，制备盐酸伐昔洛韦片和盐酸伐昔洛韦胶囊，得到产品质量高，有利于提高药品安全性。
(2)本发明优化原料药生产工艺，通过该方法制备盐酸伐昔洛韦周期短，成本低，大大提高了生产效率和收率。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1盐酸伐昔洛韦的制备
(1)将阿昔洛韦10kg溶解500ml二甲基甲酰胺中，加热至60℃，依次加入N-苄氧羰基-L-缬氨酸15kg、4-二甲胺基吡啶(DMAP)0.77kg、N，N'-二环己基碳酰亚胺(DCC)15kg，保温30min后，放冷至室温搅拌24h，再加入同样量的N-苄氧羰基-L-缬氨酸、DMAP、DCC，室温搅拌48h，得到产物，过滤，收集滤液减压浓缩后得黄色油状物，采用洗脱剂过柱，所述洗脱剂由体积比为8：2正己烷和乙酸乙酯组成，收集白色固体，即2-[(2-氨基-1，6-二氧-6-氧-9H-嘌呤-9-基)甲氧基]乙基-N-苄氧羰基-L-缬氨酸；
(2)取15kg白色固体与1.5kgPd–C377、甲醇350L、四氢呋喃(THF)350L和1M盐酸溶液36L，置高压釜中，于3.4bar条件下催化氢解24h，过滤，收集滤液，经减压浓缩后，再经制备型层析柱制备，型号为JLC1000，流动相由体积比为45:55的甲醇和水组成，流速为1.5mL/min，收集纯化液，减压干燥，得白色粉末状固体，即得盐酸伐昔洛韦，得率为80.2％。
对比例1
与实施例1主要区别在于，步骤(1)中使用洗脱剂为CH2Cl2-CH3OH＝10:1。结果显示产物收率明显下降。
对比例2
与实施例1区别在于，步骤(2)未采用制备型层析柱制备。具体为：催化氢解后过滤，浓缩，残渣用50％wt乙醇溶解，加入适量活性炭，70℃搅拌0.5小时，热过滤，滤液冷却析晶，抽滤，65℃减压干燥5小时，得白色粉末状固体。结果显示产物杂质明显增加。
实施例2盐酸伐昔洛韦片的制备
(1)处方：以实施例1制得的盐酸伐昔洛韦为主药，以乳糖为稀释剂，以羧甲基淀粉钠、微晶纤维素为崩解剂，以滑石粉为润滑剂。具体处方量：
盐酸伐昔洛韦片(0.15g)
盐酸伐昔洛韦片(0.3g)
(2)制备方法：
1)分别将盐酸伐昔洛韦、乳糖、羧甲基淀粉钠及微晶纤维素过80目筛，滑石粉过100目筛，备用；
2)按处方量分别称取盐酸伐昔洛韦、乳糖及羧甲基淀粉钠，混合均匀，备用；
3)加入20％wt乙醇制备软材，过18目筛网进行制粒，湿颗粒于60℃鼓风干燥4小时，得干颗粒；
4)干颗粒用18目筛网整粒，并加入处方量的微晶纤维素及滑石粉，混合均匀；
5)根据检验结果计算片重，规格为0.15g及0.3g，分别以
和
冲头压片；
6)取胃溶型薄膜包衣预混剂及80％wt乙醇，配制成6％w/v的包衣液；
7)调节进风温度为60℃，预热素片温度至35℃～40℃，设定喷液压力为0.3Mpa，包衣液流量为0.3～0.33kg/min，包衣2小时，最后60℃热风干燥10分钟，制得盐酸伐昔洛韦片。
实施例3盐酸伐昔洛韦胶囊的制备
(1)处方
以实施例1制得的盐酸伐昔洛韦为主药，以预胶化淀粉为稀释剂，以二氧化硅为助流剂，具体配比如下：
(2)制备方法
1)分别将预胶化淀粉、二氧化硅置于100℃热风干燥1小时，干燥失重应小于4％；
2)分别将盐酸伐昔洛韦、预胶化淀粉过80目筛，二氧化硅过120目筛，备用；3)按处方量分别称取盐酸伐昔洛韦、预胶化淀粉、二氧化硅，混合均匀，备用；
4)根据混合粉末检验结果计算装量，填充于1号硬胶囊；胶囊抛光，铝塑泡罩包装，装盒、装箱。
实施例4
参照《中国药典》2020年版二部，分别对实施例1盐酸伐昔洛韦、实施例2盐酸伐昔洛韦片、实施例3盐酸伐昔洛韦胶囊进行检验，各项检验结果符合药典要求。其中有关物质检查结果如下：
盐酸伐昔洛韦：取含量测定项下的供试品溶液，照含量测定项下的方法，精密量取20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的2倍。另取阿昔洛韦对照品约10mg，精密称定，置100ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液5ml溶解，加水稀释至刻度，摇匀；精密量取2ml加流动相制成每1ml中含0.2μg阿昔洛韦的对照溶液。同法测定，按外标法计算供试品中阿昔洛韦(C8H11N5O3)的量，应不得过1.5％。在上述供试品溶液的色谱图中如显杂质峰，各杂质峰面积总和不得大于总峰面积的2.0％。
盐酸伐昔洛韦片(0.15g；0.3g)：取本品适量，精密称定，加0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值3.0)溶解并稀释制成每lml中约含0.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置200ml量瓶中，用上述0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(pH3.0)稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；另取阿昔洛韦对照品约15mg，精密称定，置50ml量瓶中，加0.1mol/L氢氧化钠溶液2ml溶解，再用水稀释至刻度，摇匀，作为阿昔洛韦对照品贮备液；精密量取5ml，置200ml量瓶中，用上述0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(pH3.0)稀释至刻度，摇匀，作为阿昔洛韦对照品溶液。照含量测定项下的色谱条件，分别精密量取对照溶液、阿昔洛韦对照品溶液与供试品溶液各20u1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至伐昔洛韦峰保留时间的6倍。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积计算含阿昔洛韦不得过1.5％；其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液的主峰面积(0.5％)。
盐酸伐昔洛韦胶囊(0.15g)：取装量差异项下的内容物适量(约相当于盐酸伐昔洛韦50mg)，置100ml量瓶中，加0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH值至3.0)使盐酸伐昔洛韦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。照盐酸伐昔洛韦有关物质项下的方法测定，供试品溶液色谱图中如有杂质峰，按外标法以峰面积计算，含阿昔洛韦不得过盐酸伐昔洛韦标示量的1.5％；其他各杂质峰面积的和不得大于对照溶液主峰面积的2倍(1.0％)。
有关物质结果如下：
| 阿昔洛韦 | 总杂 | 有机溶剂残留 | |
| 盐酸伐昔洛韦 | 0.04％ | 0.01％ | 未检出 |
| 盐酸伐昔洛韦片(0.15g) | 0.04％ | 0.02％ | 未检出 |
| 盐酸伐昔洛韦片(0.3g) | 0.04％ | 0.02％ | 未检出 |
| 盐酸伐昔洛韦胶囊(0.15g) | 0.04％ | 0.03％ | 未检出 |
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将阿昔洛韦与N-苄氧羰基-L-缬氨酸、4-二甲胺基吡啶、N，N'-二环己基碳酰亚胺反应得到产物，过滤，收集滤液减压浓缩后得黄色油状物，采用洗脱剂过柱，所述洗脱剂由正己烷和乙酸乙酯组成，收集白色固体；
(2)将白色固体与Pd–C377、甲醇、四氢呋喃和盐酸溶液，置高压釜中，催化氢解，过滤，收集滤液，经减压浓缩后，再经制备型层析柱制备，流动相为甲醇和水，收集纯化液，减压干燥，得白色粉末状固体，即得盐酸伐昔洛韦。
2.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述阿昔洛韦与N-苄氧羰基-L-缬氨酸、4-二甲胺基吡啶、N，N'-二环己基碳酰亚胺的质量比为10∶30∶1.54∶30。
3.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述白色固体与Pd–C377、甲醇、四氢呋喃和盐酸溶液的质量体积比为15kg∶1.5kg∶350L∶350L∶36L，所述盐酸溶液的浓度为1mol/L。
4.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述洗脱剂由体积比为8∶2正己烷和乙酸乙酯组成。
5.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述流动相由体积比为45:55的甲醇和水组成。
6.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述制备型层析柱的型号为JLC1000。
7.根据权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦的制备方法，其特征在于，所述制备型层析柱的流速为1.4-1.6mL/min。
8.一种盐酸伐昔洛韦制剂，其特征在于，由权利要求1-7所述的制备方法制得。
9.一种盐酸伐昔洛韦片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)处方：
以权利要求1-7所述任一项制备方法制得的盐酸伐昔洛韦为主药，以乳糖为稀释剂，以羧甲基淀粉钠、微晶纤维素为崩解剂，以滑石粉为润滑剂，各原料重量份如下：盐酸伐昔洛韦300份、乳糖40-50份、羧甲基淀粉钠10-11份、微晶纤维素10-11份、滑石粉7.0-7.5份；
(2)制备方法：
1)分别将盐酸伐昔洛韦、乳糖、羧甲基淀粉钠及微晶纤维素过80目筛，滑石粉过100目筛，备用；
2)按处方量分别称取盐酸伐昔洛韦、乳糖及羧甲基淀粉钠，混合均匀，备用；
3)加入20％wt乙醇制备软材，过18目筛网进行制粒，湿颗粒于60℃鼓风干燥4小时，得干颗粒；
4)干颗粒用18目筛网整粒，并加入处方量的微晶纤维素及滑石粉，混合均匀；
5)根据检验结果计算片重，规格为0.15g及0.3g，分别以
和
冲头压片；
6)取胃溶型薄膜包衣预混剂及80％wt乙醇，配制成6％w/v的包衣液；
7)调节进风温度为60℃，预热素片温度至35℃～40℃，设定喷液压力为0.3Mpa，包衣液流量为0.3～0.33kg/min，包衣2小时，最后60℃热风干燥10分钟，制得盐酸伐昔洛韦片。
10.一种盐酸伐昔洛韦胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)处方：
以权利要求1-7所述任一项制备方法制得的盐酸伐昔洛韦为主药，以预胶化淀粉为稀释剂，以二氧化硅为助流剂，盐酸伐昔洛韦、预胶化淀粉和二氧化硅的质量比为150∶50∶2。
(2)制备方法：
1)分别将预胶化淀粉、二氧化硅置于100℃热风干燥1小时，干燥失重应小于4％；
2)分别将盐酸伐昔洛韦、预胶化淀粉过80目筛，二氧化硅过120目筛，备用；
3)按处方量分别称取盐酸伐昔洛韦、预胶化淀粉、二氧化硅，混合均匀，备用；
4)根据混合粉末检验结果计算装量，填充于1号硬胶囊；胶囊抛光，铝塑泡罩包装。
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