CN104188928A - 一种盐酸伐昔洛韦片剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种用于抗病毒的盐酸伐昔洛韦片剂，该制剂含有缬氨酸与药学上可接受的辅料。与现有技术相比，本发明制备的盐酸伐昔洛韦片剂，最大程度的限制了伐昔洛韦的水解，生产工艺简单。

Description

一种盐酸伐昔洛韦片剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体而言，涉及一种抗病毒药物制剂，尤其涉及一种盐酸伐昔洛韦片剂及其制备方法。

背景技术

盐酸伐昔洛韦是阿昔洛韦的前体药物，口服后吸收迅速并在体内很快转化为阿昔洛韦，其抗病毒作用为母体阿昔洛韦的作用所致，阿昔洛韦进入疱疹感染细胞之后，与脱氧核苷竞争病毒胸腺嘧啶激酶或细胞激酶，药物被磷酸化成活化型无环鸟苷三磷酸酯，作为病毒DNA复制的底物与脱氧鸟嘌呤三磷酸酯竞争病毒DNA聚合酶，从而抑制了病毒DNA合成，显示抗病毒效力。本品对单纯性疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型及水痘带状疱疹病毒有很高的疗效，对哺乳动物宿主细胞毒性很低。盐酸伐昔洛韦口服生物利用度高，故体内抗病毒活性优于阿昔洛韦，对单纯疱疹病毒Ⅰ型和Ⅱ型的治疗指数分别比阿昔洛韦高42.91％和30.13％。

但是，盐酸伐昔洛韦在贮存过程中，容易降解生成阿昔洛韦，现有技术中未见提及如何解决该问题。

CN1513454 A公开了一种盐酸伐昔洛韦分散片及其制备方法。该技术仅仅制备了一种分散片，只是缩短了崩解时间，并未提及如何提高盐酸伐昔洛韦的稳定性。

CN103462918 A公开了一种用于抗病毒的盐酸伐昔洛韦片剂，该制剂中含有碳酸氢钠，作为泡腾剂使用，以使药物快速溶出。但加入碱性物质，更不利于酸性的盐酸伐昔洛韦的稳定。

发明内容

鉴于现有技术的不足，发明人拟提供一种稳定的盐酸伐昔洛韦片剂。发明人考虑到盐酸伐昔洛韦内酯水解生成阿昔洛韦，因此最主要的是抑制内酯键水解。主要从两个方面考虑，一是最大限度减少片剂中水分含量；二是引入其它稳定剂。

发明人考虑到减少水分含量，必然会对生产工艺、环境以及贮存条件要求苛刻，造成生产成本高，因此主要从第二个方面考虑。在此基础上，发明人进行了大量试验，但均难以很好的抑制盐酸伐昔洛韦的水解。意外的，发明人发现，在盐酸伐昔洛韦片剂中加入了缬氨酸，能取得了意想不到的效果,不但药物稳定性提高，而且药物溶出迅速。

其中，所述的缬氨酸是组成蛋白质的20种氨基酸之一，化学名称为2-氨基-3-甲基丁酸，属于支链氨基酸，也是人体必需的8种氨基酸和生糖氨基酸，它与其他两种高浓度氨基酸(异亮氨酸和亮氨酸)一起工作促进身体正常生长，修复组织，调节血糖，并提供需要的能量。它还帮助从肝脏清除多余的氮(潜在的毒素)，并将身体需要的氮运输到各个部位。

缬氨酸是一种人类必需氨基酸，这意味着身体本身不能生产，必须通过膳食来源获得补充。它的天然食物来源包括谷物、奶制品、香菇、蘑菇、花生、大豆蛋白和肉类。无过量使用的毒副作用报道。又缬氨酸与盐酸伐昔洛韦无化学反应，所以采用缬氨酸作为稳定剂少量加入倒盐酸伐昔洛韦制剂中，更无毒副作用。

具体而言，本发明是通过如下技术实现的：

本发明提供了一种盐酸伐昔洛韦片剂，片剂中含有缬氨酸与药学上可接受的辅料。

所述的盐酸伐昔洛韦片剂，盐酸伐昔洛韦与缬氨酸的重量比为1:0.05-0.15。

优选的，重量比为1:0.1。

所述的盐酸伐昔洛韦片剂，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。

所述的盐酸伐昔洛韦片剂，填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种。

所述的盐酸伐昔洛韦片剂，崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

所述的盐酸伐昔洛韦片剂，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

所述的盐酸伐昔洛韦片剂，由如下方法制备：

盐酸伐昔洛韦、缬氨酸、填充剂、崩解剂过筛，处方量称取，混合均匀，加入水溶液适量，制粒，干燥，干颗粒过20目筛，然后与润滑剂混合均匀，压片。

与现有技术相比，本发明制备的盐酸伐昔洛韦片剂，最大程度的限制了伐昔洛韦的水解，生产工艺简单。

具体实施方式

以下实施例进一步描述本发明的制备过程和有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。

实施例1

制备工艺：

盐酸伐昔洛韦、缬氨酸、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠过100目筛，处方量称取，混合均匀，加入水溶液适量，制粒，60℃干燥，干颗粒过20目筛，然后与硬脂酸镁混合均匀，压片。

实施例2

制备工艺：

盐酸伐昔洛韦、缬氨酸、乳糖、羧甲基淀粉钠过120目筛，处方量称取，混合均匀，加入水溶液适量，制粒，65℃干燥，干颗粒过18目筛，然后与硬脂酸镁、二氧化硅混合均匀，压片。

实施例3

制备工艺：

盐酸伐昔洛韦、缬氨酸、乳糖、交联聚维酮过120目筛，处方量称取，混合均匀，加入水溶液适量，制粒，60℃干燥，干颗粒过18目筛，然后与硬脂酸镁、混合均匀，压片。

对比实施例1

制备工艺：

盐酸伐昔洛韦、乳糖、交联聚维酮过120目筛，处方量称取，混合均匀，加入水溶液适量，制粒，60℃干燥，干颗粒过18目筛，然后与硬脂酸镁、混合均匀，压片。

对比实施例2

制备工艺：

盐酸伐昔洛韦、柠檬酸、乳糖、交联聚维酮过120目筛，处方量称取，混合均匀，加入水溶液适量，制粒，60℃干燥，干颗粒过18目筛，然后与硬脂酸镁、混合均匀，压片。

实施例4盐酸伐昔洛韦片剂含量及有关物质测定

1.含量测定。照髙效液相色谱法(附录V D)测定，色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-水(10：90)为流动相；检测波长为254nm，取盐酸伐昔洛韦对照品溶液5ml，加人鸟嘌呤与其他有关物质项下的鸟嘌呤对照品贮备液lml，摇匀，取20μl注人液相色谱仪，记录色谱图，盐酸伐昔洛韦峰与鸟嘌呤峰的分离度应符合要求。

测定法:分别取实施例1-3及对比实施例1-3制备的盐酸伐昔洛韦片约50mg，精密称定，置50ml量瓶中，加0.4％氢氧化钠溶液5ml使溶解，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取2ml，置100ml量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl，注人液相色谱仪，记录色谱图；另取盐酸伐昔洛韦对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

2.有关物质测定。精密称取含量测定项下细粉适量，加0.01mol/L磷酸二氢钾溶液(用磷酸调节pH至3.0)使盐酸伐昔洛韦溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，取续滤液作为供试品溶液。阿昔洛韦不得过0.5％。

3.溶出度。照溶出度测定法第一法，以水900ml为溶出介质，转速每分钟50转，依法操作，经15min，取溶液10ml，滤过，精密量取适量，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)定量稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，照紫外分光光度法，在252nm的波长处测定吸光度；另取盐酸伐昔洛韦对照品适量，精密称定，用磷酸盐缓冲液(pH7.0)定量稀释制成每1ml中约含16μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。限度为标示量85％，应符合规定。

加速条件：40℃，75％RH加速时间：6个月

表有关物质及含量测定

从表中可知，本发明实施例1-3，产品质量稳定，含量、溶出度基本不变，阿昔洛韦杂质含量更有下降趋势；对比实施例1，不加缬氨酸，有关物质增加明显，溶出度下降明显；对比实施例2，用柠檬酸代替缬氨酸，效果一般。

Claims (8)

1.一种盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，片剂中含有缬氨酸与药学上可接受的辅料。

2.如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，盐酸伐昔洛韦与缬氨酸的重量比为1:0.05-0.15。

3.如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，盐酸伐昔洛韦与缬氨酸的重量比为1:0.1。

4.如权利要求1所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，药学上可接受的辅料为填充剂、崩解剂和润滑剂。

5.如权利要求4所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，填充剂为预胶化淀粉、微晶纤维素、乳糖、甘露醇中的一种或多种。

6.如权利要求4所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠中的一种或多种。

7.如权利要求4所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅中的一种或多种。

8.如权利要求1-7任一权利要求所述的盐酸伐昔洛韦片剂，其特征在于，由如下方法制备：将盐酸伐昔洛韦、缬氨酸、填充剂、崩解剂过筛，处方量称取，混合均匀，加入水溶液适量，制粒，干燥，干颗粒过20目筛，然后与润滑剂混合均匀，压片。