CN104645322A - 一种复合磷酸酯酶肠溶片及其制备方法和应用 - Google Patents

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本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复合磷酸酯酶肠溶片及其制备方法和应用。按重量份数比计，片芯由复合磷酸酯酶200份、填充剂50-200份、润湿剂30-120份、助流剂3-12份和润滑剂3-12份组成，包衣层由肠溶材料10-35份、增塑剂0.2-3份、抗粘剂0.2-3份和遮光剂0.2-3份组成；所述填充剂为磷酸氢钙、硫酸钙、药用碳酸钙、淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉和甘露醇的一种或多种。本发明片剂可提高酶的稳定性，同时患者每次只需服用1片，片剂效价在贮存过程中更稳定，可提高生物利用度，且制备工艺简单，生产成本低，适合工业化生产。

Description

一种复合磷酸酯酶肠溶片及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种复合磷酸酯酶肠溶片及其制备方法和应用。
背景技术
复合磷酸酯酶是从大麦芽的须根中提取而得的能促进人体正常代谢、具有磷酸酯酶活性的一种多酶物质，主要成分为磷酸单酯酶、磷酸二酯酶、核苷酸酶、淀粉酶等10多种酶类。复合磷酸酯酶通过抗脂质过氧化反应维持细胞膜的流动性，保护肝细胞，增强肝细胞对多种危害因素的抵抗作用，另外能维持肝细胞微粒体酶的活性，增强肝脏的解毒功能，有利于增进食欲，增强免疫力，改善肝脏代谢，保护肝细胞。
已上市复合磷酸酯酶肠溶片规格是50mg/片，临床上轻、中度肝炎患者服用时一次四片，一天三次。已上市产品存在的缺点是患者单次服药片数多，不方便。
中国专利申请CN200710120377.0公开了一种复合磷酸酯酶胶囊及其制备方法。该胶囊中含有作为有效成分的复合磷酸酯酶和药用辅料。所用药用辅料包括固体制剂常用的填充剂和润滑剂。润滑剂是硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶中的一种或多种；填充剂是淀粉、乳糖、糖粉、可压性淀粉中的一种或多种。该项专利的缺点在于该技术制得的复合磷酸酯酶胶囊其效价在贮存过程中显著降低，影响临床治疗效果。
发明内容
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种复合磷酸酯酶肠溶片及其制备方法和应用。
为实现上述目的本发明采用的技术方案为：
一种复合磷酸酯酶肠溶片，由片芯和包衣层组成，按重量份数比计，片芯由复合磷酸酯酶200份、填充剂50-200份、润湿剂30-120份、助流剂3-12份和润滑剂3-12份组成，包衣层由肠溶材料10-35份、增塑剂0.2-3份、抗粘剂0.2-3份和遮光剂0.2-3份组成；所述填充剂为磷酸氢钙、硫酸钙、药用碳酸钙、淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉和甘露醇的一种或多种。
所述助流剂为二氧化硅；所述润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉的一种或多种；所述润湿剂为水、乙醇或乙醇水溶液；所述肠溶材料优选为Ⅲ号丙烯酸树脂；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯或蓖麻油；所述抗粘剂为滑石粉；所述遮光剂为二氧化钛。
所述填充剂为磷酸氢钙；所述润滑剂为滑石粉；所述润湿剂为水；所述增塑剂为蓖麻油。
所述复合磷酸酯酶与磷酸氢钙重量份数比为4:1-1.5:1；
所述复合磷酸酯酶与磷酸氢钙重量比优选为2.5:1.
一种复合磷酸酯酶肠溶片的方法，
(1)复合磷酸酯酶片芯的制备:将复合磷酸酯酶片芯中各原料分别过80目筛，过筛后按照上述用量将复合磷酸酯酶与填充剂混合均匀，在润湿剂的存在下，20目筛制粒，湿颗粒在30℃±5℃条件下干燥12h后，18目筛整粒，而后颗粒与滑石粉、二氧化硅混合均匀后压片，即得复合磷酸酯酶片芯；
(2)肠溶包衣液的制备：用80％的乙醇溶解肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂，制成肠溶包衣液；
(3)将配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的复合磷酸酯酶片芯表面，干燥后得复合磷酸酯酶肠溶片。
一种复合磷酸酯酶肠溶片的应用，所述复合磷酸酯酶肠溶片在制备肝炎治疗药物中的应用。
与现有技术相比，本发明涉及的复合磷酸酯酶肠溶片及其制备方法具有如下优点和显著的进步：
(1)本发明制备的复合磷酸酯酶肠溶片，长期放置效价稳定性好(稳定性试验数据见具体实施方式中表3和表4)，避免了由于复合磷酸酯酶在贮存过程中酶效价降低而导致生物利用度低的不利因素。
(2)本发明制备的复合磷酸酯酶肠溶片，轻、中度肝炎患者在服用时因每片含复合磷酸酯酶量增加每次只需1片，且该片酶效价更稳定，患者服用更方便。
(3)制备工艺相对简单，操作方便，生产成本低，适合工业化大生产。
具体实施方式
现通过以下实施例来进一步描述本发明的有益效果，实施例仅用于例证的目的，不限制本发明的范围，同时本领域普通技术人员根据本发明所做的显而易见的改变和修饰也包含在本发明范围之内。
实施例
复合磷酸酯酶肠溶片的制备方法，按照下述步骤：
(1)复合磷酸酯酶片芯的制备：将复合磷酸酯酶片芯中各原料分别过80目筛，过筛后按照上述用量将复合磷酸酯酶与填充剂混合均匀，在润湿剂的存在下，20目筛制粒，湿颗粒在30℃±5℃条件下干燥12h后，18目筛整粒，而后颗粒与滑石粉、二氧化硅混合均匀后压片，即得复合磷酸酯酶片芯；
(2)肠溶包衣液的制备：用80％的乙醇溶解肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂，制成肠溶包衣液；
(3)将配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的复合磷酸酯酶片芯表面，干燥后得复合磷酸酯酶肠溶片。
上述具体制备成分详见表1；其中，“/”代表未使用。
表1
对比实验
按照上述实施例的制备方式制备，但具体成分详见表2。
表2
对比实施例1 对比实施例2 对比实施例3
复合磷酸酯酶 200g 200g 200g
乳糖 80g 50g 65g
淀粉 20g 50g 35g
水 80g 80g 80g
二氧化硅 3g 3g 3g
滑石粉 3g 3g 3g
Ⅲ号丙烯酸树脂 21g 21g 21g
蓖麻油 2.1g 2.1g 2.1g
滑石粉 2.1g 2.1g 2.1g
二氧化钛 2.1g 2.1g 2.1g
实施例1-4和对比实施例1-3所得复合磷酸酯酶肠溶片的效价测定：
取肠溶片5片，置乳钵中，研磨均匀，称取约相当于复合磷酸酯酶250mg粉末，加入100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，呈浑浊的溶液，作为供试品溶液。取试管2支，分别精密加入核糖核酸溶液[取核糖核酸(含量80％以上)1.0g，加水30ml，摇匀，用氢氧化钠试液调节pH值至7.0-7.2，再加水稀释至50ml]3ml、三羟甲基氨基甲烷缓冲液[取三羟甲基氨基甲烷1.2g，加水50ml溶解后，用0.1mol/L的盐酸溶液(约85ml)调节pH值至7.0-7.2，加水稀释至200ml]1.5ml、0.01mol/L的氯化锌溶液0.5ml，在70℃水浴中保温5分钟，分别精密加入供试品溶液1ml，摇匀，置70℃水浴中准确反应30分钟，再精密加入高氯酸钼酸铵试液(取钼酸铵0.25g，加70％-72％高氯酸3.5ml及水适量使溶解，用水稀释至100ml)5ml，摇匀，立即置冰浴中冷却15分钟，滤过，取续滤液2ml置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，照分光光度法(中国药典2010年版二部附录ⅣA)，在260nm的波长处以水为参比测定吸收度A，以水1ml代替供试品溶液，同类操作，测定吸收度A。按下式计算：
式中W平均片重、W样品——分别为平均片重及供试品取样量，mg。
以肠溶片每片含复合磷酸酯酶以磷酸酯酶计，不得少于64万单位。
试验例1加速试验
取本发明实施例和对比实施例样品，分别在30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下放置6个月，分别于第0、1、2、3、6个月末取样一次，按稳定性重点考察项目上述的效价测定进行测定。试验结果见表3.
表3加速试验结果
由表3数据可以看出，本发明实施例样品在温度30℃±2℃、相对湿度65％±5％的条件下，在效价方面要比对比实施例样品明显稳定，且实施例1复合磷酸酯酶与磷酸氢钙的重量比为2.5:1的样品效价最为稳定。
试验例2：长期试验
取本发明实施例和对比实施例样品，分别在25℃±2℃、相对湿度60％±5％的条件下放置6个月，分别于第0、3、6、9、12、18个月末取样一次，按稳定性重点考察项目上述的效价测定进行测定。试验结果见表4.
表4长期试验结果
由表4数据可以看出，本发明实施例样品在温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％的条件下，在效价方面要比对比实施例样品明显稳定，且实施例1复合磷酸酯酶与磷酸氢钙的重量比为2.5:1的样品效价最为稳定。

Claims (7)

1.一种复合磷酸酯酶肠溶片，由片芯和包衣层组成，其特征在于：按重量份数比计，片芯由复合磷酸酯酶200份、填充剂50-200份、润湿剂30-120份、助流剂3-12份和润滑剂3-12份组成，包衣层由肠溶材料10-35份、增塑剂0.2-3份、抗粘剂0.2-3份和遮光剂0.2-3份组成；所述填充剂为磷酸氢钙、硫酸钙、药用碳酸钙、淀粉、糖粉、糊精、乳糖、可压性淀粉和甘露醇的一种或多种。
2.按照权利要求1所述的复合磷酸酯酶肠溶片，其特征在于：所述助流剂为二氧化硅；所述润滑剂为硬脂酸镁和/或滑石粉的一种或多种；所述润湿剂为水、乙醇或乙醇水溶液；所述肠溶材料优选为Ⅲ号丙烯酸树脂；所述增塑剂为柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯或蓖麻油；所述抗粘剂为滑石粉；所述遮光剂为二氧化钛。
3.按照权利要求1所述的复合磷酸酯酶肠溶片，其特征在于：所述填充剂为磷酸氢钙；所述润滑剂为滑石粉；所述润湿剂为水；所述增塑剂为蓖麻油。
4.按照权利要求1或3所述的复合磷酸酯酶肠溶片，其特征在于：所述复合磷酸酯酶与磷酸氢钙重量份数比为4:1-1.5:1。
5.按照权利要求4所述的复合磷酸酯酶肠溶片，其特征在于：所述复合磷酸酯酶与磷酸氢钙重量比优选为2.5:1。
6.一种权利要求1所述的复合磷酸酯酶肠溶片的方法，其特征在于：
(1)复合磷酸酯酶片芯的制备:将复合磷酸酯酶片芯中各原料分别过80目筛，过筛后按照上述用量将复合磷酸酯酶与填充剂混合均匀，在润湿剂的存在下，20目筛制粒，湿颗粒在30℃±5℃条件下干燥12h后，18目筛整粒，而后颗粒与滑石粉、二氧化硅混合均匀后压片，即得复合磷酸酯酶片芯；
(2)肠溶包衣液的制备：用80％的乙醇溶解肠溶材料、增塑剂、抗粘剂和遮光剂，制成肠溶包衣液；
(3)将配好的肠溶包衣液均匀喷洒在步骤(1)制备好的复合磷酸酯酶片芯表面，干燥后得复合磷酸酯酶肠溶片。
7.一种权利要求1所述的复合磷酸酯酶肠溶片的应用，其特征在于：所述复合磷酸酯酶肠溶片在制备肝炎治疗药物中的应用。
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