CN104688670A - 一种卡格列净缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种卡格列净缓释制剂及其制备方法。它是由以下重量份原料组成：卡格列净为40～60份；聚甲基丙烯酸酯为8～30份；聚甲基丙烯酸钠为5～30份；乳糖为5～60份；微粉硅胶为1～5份。本发明制备的卡格列净缓释制剂减少给药次数、降低药物对胃肠道的不良反应、降低药物对人体的副作用，可用最小剂量达到最大药效；本发明的制备方法工艺简单，易于工业化生产。

Description

一种卡格列净缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及生物医药领域，具体涉及一种卡格列净缓释制剂及其制备方法。

背景技术

卡格列净(Canagliflozin)，商品名为Inovokana，是FDA批准的首个SGLT2抑制剂，用于治疗成年患者的Ⅱ型糖尿病。钠-葡萄糖共转运体(sodium-glucoselinked transporter,SGLT)为一种葡萄糖转运蛋白，有两种亚型即SGLT1和SGLT2，分别分布于小肠粘膜和肾小管，能够将葡萄糖转运进血液。卡格列净(Canagliflozin)能抑制SLCT2，使肾小管中的葡萄糖不能顺利重吸收进入血液而随尿液排出，从而降低血糖浓度。

由于葡萄糖经肾脏排出尿液，伴随有肾功能损害、症状性低血压、真菌感染等副作用。9项临床试验涉及10,285例2型糖尿病患者的临床试验证明了卡格列净的安全性和有效性，既可以单独使用，又可以联合其它胰岛素治疗II型糖尿病药物使用。在一项为期26周的双盲对照试验中，584名Ⅱ型糖尿病患者被分为三组，即100mg卡格列净组，300mg卡格列净组和安慰剂组，相比于安慰剂，100mg组和300mg组能显著降低糖化血红蛋白。

非临床(体外)研究资料表明，卡格列净具有抑制心脏动作电位复极化过程(如QT间期)的可能性。但由临床研究和上市后监测获得的安全性资料未提示卡格列净对心脏有任何不良作用。

与普通片剂或胶囊剂相比，缓释制剂药物治疗作用持久、毒副作用低、用药次数减少，药物可缓慢地释放进入体内，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围(治疗窗)之内以维持疗效。缓释制剂口服后在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂至少减少一半，或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的顺应性或疗效的制剂。但是目前国内外并没有卡格列净缓释制剂。

发明内容

[要解决的技术问题]

本发明的目的是为了避免卡格列净药物可能的副作用，制备一种卡格列净缓释制剂。

[技术方案]

为了达到上述的技术效果，本发明采取以下技术方案：

一种卡格列净缓释制剂，它是由以下重量份原料组成：

卡格列净为40～60份；聚甲基丙烯酸酯为8～30份；聚甲基丙烯酸钠为5～30份；乳糖为5～60份；微粉硅胶为1～5份。

根据本发明的一个优选实施方式，卡格列净缓释制剂是由以下重量份原料组成：

卡格列净为49～51份；聚甲基丙烯酸酯为10～25份；聚甲基丙烯酸钠为5～15份；乳糖为5～30份；微粉硅胶为1～5份。

根据本发明更进一步的实施方案，所述卡格列净的纯度为99.0％。

根据本发明更进一步的实施方案，所述卡格列净缓释制剂的硬度为50N～80N。

上述卡格列净缓释制剂的制备方法，它包括以下步骤：

首先将卡格列净过100目筛，聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸钠、乳糖、微粉硅胶过80目筛，然后混合上述原料，接着直接压片，即得所述的卡格列净缓释制剂。

下面将详细地说明本发明。

一种卡格列净缓释制剂，它是由以下重量份原料组成：

卡格列净为40～60份；聚甲基丙烯酸酯为8～30份；聚甲基丙烯酸钠为5～30份；乳糖为5～60份；微粉硅胶为1～5份。

本发明所述聚甲基丙烯酸酯是不溶性骨架材料，药物从骨架中缓慢释放，通过对骨架材料的选择和组合或采用不同的制剂工艺，可以控制药物的释药速率，提高生物利用度。所述乳糖为填充剂；所述润滑剂为微粉硅胶。这些都是普通的固体制剂的常用辅料。本发明根据药物的具体使用病症，调整各种原料的含量，以控制适当的释药速率，从而产生持续药效。

根据本发明的一个优选实施方式，卡格列净缓释制剂是由以下重量份原料组成：

卡格列净为49～51份；聚甲基丙烯酸酯为10～25份；聚甲基丙烯酸钠为5～15份；乳糖为5～30份；微粉硅胶为1～5份。

在上述的原料重量份组成范围内，本发明获得最佳的释药速率、得到最好的药效。

根据本发明更进一步的实施方案，所述卡格列净的纯度为99.0％。

根据本发明更进一步的实施方案，所述卡格列净缓释制剂的硬度为50N～80N。

缓释制剂的硬度与恒定速度释放药物有关。

上述卡格列净缓释制剂的制备方法，它包括以下步骤：

首先将卡格列净过100目筛，聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸钠、乳糖、微粉硅胶过80目筛，然后混合上述原料，接着直接压片，即得所述的卡格列净缓释制剂。

[有益效果]

本发明与现有技术相比，具有以下的有益效果：

本发明制备的卡格列净缓释制剂1小时、3小时与10小时药物释放量分别相应为标示量的30％～50％、54％～70％与77％以上；本发明制备的卡格列净缓释制剂减少给药次数、降低药物对胃肠道的不良反应、降低药物对人体的副作用，可用最小剂量达到最大药效；本发明的制备方法工艺简单，易于工业化生产。

具体实施方式

下面结合本发明的实施例对本发明作进一步的阐述和说明。

实施例1：

一种卡格列净缓释制剂，它是由以下原料组成：

纯度为99.0％的卡格列净为80g；聚甲基丙烯酸酯为40g；聚甲基丙烯酸钠为20g；乳糖为50g；微粉硅胶为10g；

首先将卡格列净过100目筛，聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸钠、乳糖、微粉硅胶过80目筛，然后混合上述原料，接着直接压片成硬度为50N～80N，即得所述的卡格列净缓释制剂。本实施例卡格列净缓释制剂被制成80mg/片。

实施例2

一种卡格列净缓释制剂，它是由以下原料组成：

纯度为99.0％的卡格列净为100g；聚甲基丙烯酸酯为40g；聚甲基丙烯酸钠为20g；乳糖为30g；微粉硅胶为10g；

首先将卡格列净过100目筛，聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸钠、乳糖、微粉硅胶过80目筛，然后混合上述原料，接着直接压片成硬度为50N～80N，即得所述的卡格列净缓释制剂。本实施例卡格列净缓释制剂被制成0.1g/片。

实施例3

一种卡格列净缓释制剂，它是由以下原料组成：

纯度为99.0％的卡格列净为120g；聚甲基丙烯酸酯为40g；聚甲基丙烯酸钠为10g；乳糖为30g；微粉硅胶为10g；

首先将卡格列净过100目筛，聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸钠、乳糖、微粉硅胶过80目筛，然后混合上述原料，接着直接压片成硬度为50N～80N，即得所述的卡格列净缓释制剂。本实施例卡格列净缓释制剂被制成0.12g/片。

实施例4

一种卡格列净缓释制剂，它是由以下原料组成：

纯度为99.0％的卡格列净为240g；聚甲基丙烯酸酯为120g；聚甲基丙烯酸钠为60g；乳糖为150g；微粉硅胶为30g；

首先将卡格列净过100目筛，聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸钠、乳糖、微粉硅胶过80目筛，然后混合上述原料，接着直接压片成硬度为50N～80N，即得所述的卡格列净缓释制剂。本实施例卡格列净缓释制剂被制成0.24g/片。

实施例5

一种卡格列净缓释制剂，它是由以下原料组成：

纯度为99.0％的卡格列净为300g；聚甲基丙烯酸酯为120g；聚甲基丙烯酸钠为60g；乳糖为100g；微粉硅胶为20g；

首先将卡格列净过100目筛，聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸钠、乳糖、微粉硅胶过80目筛，然后混合上述原料，接着直接压片成硬度为50N～80N，即得所述的卡格列净缓释制剂。本实施例卡格列净缓释制剂被制成0.3g/片。

实施例6

一种卡格列净缓释制剂，它是由以下原料组成：

纯度为99.0％的卡格列净为360g；聚甲基丙烯酸酯为120g；聚甲基丙烯酸钠为60g；乳糖为50g；微粉硅胶为10g；本实施例卡格列净缓释制剂被制成0.36g/片。

首先将卡格列净过100目筛，聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸钠、乳糖、微粉硅胶过80目筛，然后混合上述原料，接着直接压片成硬度为50N～80N，即得所述的卡格列净缓释制剂。

实施例7

将实施例1～实施例6制得的卡格列净缓释制剂利用YPD-200C型片剂硬度仪、ZDR智能溶出度仪和岛津LC-10ATVP高效液相色谱仪进行硬度、释放度和含量分析测试，将实施例1～实施例6制得的卡格列净缓释制剂各取6片进行释放度分析，各取26片进行卡格列净实际含量分析。主要分析试验方法如下：

取样品(实施例1～实施例6制得的卡格列净缓释制剂和对照样品进口卡格列净片)，根据释放度测定法(中国药典二部附录第一法)，采用溶出度测定法(中国药典二部附录第一法)的装置，取1000mL pH值为6.8的磷酸盐缓冲液作为释放介质，然后在转速为每分钟100转下，依法操作，在1小时、3小时与10小时时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度的pH值为6.8的磷酸盐缓冲液5ml；接着，分别精密量取滤液适量，加pH值为6.8的磷酸盐缓冲液稀释制成每1ml中约含卡格列净10ug的溶液，摇匀，根据高效液相色谱法(中国药典二部附录)测定含量；另取卡格列净对照品适量，精密称定，加pH值为6.8的磷酸盐缓冲液溶解并制成每1ml中约含卡格列净1ug的溶液，同法测定吸光度，分别计算出每片在不同时间的释放量。

实施例1～实施例6制得的卡格列净缓释制剂的硬度在50N～80N范围内即可。

试验分析测得的释放度和含量结果如下表：

表1实施例1制得的卡格列净缓释制剂的释放度和含量

表2实施例2制得的卡格列净缓释制剂的释放度和含量

表3实施例3制得的卡格列净缓释制剂的释放度和含量

表4实施例4制得的卡格列净缓释制剂的释放度和含量

表5实施例5制得的卡格列净缓释制剂的释放度和含量

表6实施例6制得的卡格列净缓释制剂的释放度和含量

对照样品为进口卡格列净片(Invokana)，普通片，批号NOC 50458-140-30，测定释放度使用6片，测定卡格列净实际含量使用20片。

表7进口卡格列净片的释放度和含量

一般的缓释制剂要求在1小时、3小时与10小时药物释放量分别相应为标示量的20％～40％、40％～70％与70％以上。由此可见，表1～表6分别表示的实施例1～实施例6制得的卡格列净缓释制剂其在1小时、3小时与10小时药物释放量达到要求。

并且表1～表6中的含量表示本发明制得的卡格列净缓释制剂中卡格列净占标示量的百分比。

从试验数据看出：从表1～表6看出本发明实施例1～6得到的卡格列净缓释制剂效果同等，对比表7可以得到，本发明实施例1～6得到的卡格列净缓释制剂均优于进口普通片剂。

尽管这里参照本发明的解释性实施例对本发明进行了描述，上述实施例仅为本发明较佳的实施方式，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，应该理解，本领域技术人员可以设计出很多其他的修改和实施方式，这些修改和实施方式将落在本申请公开的原则范围和精神之内。

Claims (5)

1.一种卡格列净缓释制剂，其特征在于它是由以下重量份原料组成：

卡格列净为40～60份；聚甲基丙烯酸酯为8～30份；聚甲基丙烯酸钠为5～30份；乳糖为5～60份；微粉硅胶为1～5份。

2.根据权利要求1所述的卡格列净缓释制剂，其特征在于它是由以下重量份原料组成：

卡格列净为49～51份；聚甲基丙烯酸酯为10～25份；聚甲基丙烯酸钠为5～15份；乳糖为5～30份；微粉硅胶为1～5份。

3.根据权利要求1所述的卡格列净缓释制剂，其特征在于所述卡格列净的纯度为99.0％。

4.根据权利要求1所述的卡格列净缓释制剂，其特征在于所述卡格列净缓释制剂的硬度为50N～80N。

5.根据权利要求1～4任意一项所述卡格列净缓释制剂的制备方法，其特征在于它包括以下步骤：

首先将卡格列净过100目筛，聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸钠、乳糖、微粉硅胶过80目筛，然后混合上述原料，接着直接压片，即得所述的卡格列净缓释制剂。