CN112999184A - 一种泰格列净缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药制剂技术领域，尤其涉及一种泰格列净缓释制剂及其制备方法。本发明包括泰格列净、成膜原料以及药用辅料，所述的成膜原料包括主要成膜材料和成膜助剂，所述的药用辅料包括粘合剂、填充剂和润滑剂。本发明成膜助剂的加入能够与主要成膜材料产生协同作用增强药物缓释膜的形成，增强药物的缓释作用，在长时间内保持有效血药浓度，有效提高药物的生物利用度，同时具有服药次数少、用药安全、方便携带的优势，增强患者用药的依从性。

Description

一种泰格列净缓释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药制剂技术领域，具体涉及一种泰格列净缓释制剂及其制备方法。

背景技术

糖尿病是由多种病因引起的、以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。现阶段糖尿病的临床药物治疗主要有胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、减少糖来源类药物、胰岛素及胰岛素类似物以及新型降糖药物。钠-葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂作为一种新型降糖药物，通过抑制SGLT2功能降低病理性升高的肾糖阈，抑制肾小管葡萄糖重吸收能力，促进尿葡萄糖的排泄而降血糖，该作用在血糖水平较低时明显减弱，这就大大降低了低血糖风险。

泰格列净是以已经上市的达格列净为先导化合物，经过先后设计、合成了一系列的SGLT2抑制剂，通过系统的活性筛选，最终成功发现泰格列净是目前药效最强的SGLT2抑制剂，并且相对于达格列净对SGLT2具有更强的抑制活性，泰格列净除了能够有效降低糖尿病患者的血糖、尿酸水平，减少尿蛋白排泄，还具有明显降低体重，血压和血清甘油三酯水平的作用。

专利文献CN111329841A公开了一种格列齐特缓释片，通过将原料格列齐特、磷酸氢钙、麦芽糊精、羟丙甲纤维素、硬脂酸镁和胶态二氧化硅经过常规缓释片剂的制备工艺，最终制得格列齐特缓释片，具有良好的性能和稳定性，但具有的生物利用度较低。专利文献CN111481522A公开了一种达格列净微囊化缓释片剂，将活性成分达格列净与乙基纤维素制成微囊，再与其他外加辅料混合均匀，压片制得。本发明采用微囊化缓释技术控制递药速度以延长药物的疗效，且微囊化后的达格列净原料避免了与空气接触，解决了制片过程中空气水分的干扰。每个微囊剂是一个独立控制的释药单元，药物释放均一稳定，但药物的有效血药浓度稳定性较差。经过检索目前并未发现有将泰格列净制备成缓释制剂进行应用。

发明内容

本发明旨在提供一种泰格列净缓释制剂，该泰格列净缓释制剂能够有效缓慢非匀速地释放药物，具有明显提高泰格列净的生物利用度，增强药物的稳定性，在长时间内保持有效血药浓度的作用，同时能够替代部分传统制剂，方便携带，也可以增强患者用药的依从性。

为了达到上述目的，本发明采用以下技术方案：一种泰格列净缓释制剂，包括泰格列净、成膜原料以及药用辅料；所述的成膜原料包括主要成膜材料和成膜助剂。

优选地，所述泰格列净、成膜原料和药用辅料的重量份数之比为(1～3)：(2～3)：(15～20)。

优选地，所述泰格列净、成膜原料和药用辅料的重量份数之比为1：2：18。

优选地，所述主要成膜材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物的一种或几种。

优选地，所述成膜助剂包括聚乙二醇-聚酯共聚物或聚乙二醇-聚氨基酸共聚物。

优选地，所述药用辅料包括粘合剂、填充剂和润滑剂。

优选地，所述粘合剂为95％乙醇、聚乙烯醇、羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中一种或几种。

优选地，所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精中一种或两种。

优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、微粉硅胶中一种或几种。

优选地，所述的泰格列净缓释制剂，还包括以下制备方法步骤：

S1、将泰格列净、辅料粉碎并分别过80目筛，称取配方量的泰格列净及填充剂，采用对流法及过筛法充分混匀，随后加入适量的粘合剂制成软材，过筛制粒，在50～60℃下干燥1～3h，过筛进行整粒，之后加入润滑剂，混合均匀，用适合的浅凹冲模于单冲压片机上压片，控制片剂的硬度在5～8kg，得到泰格列净片芯；

S2、称取配方量的成膜原料，在搅拌状态下加入乙醇溶液中，待搅拌分散均匀后，过筛，得到所需的包衣液；

S3、用步骤S2制得的包衣液对步骤S1制得的泰格列净片芯进行喷液包衣，即得泰格列净缓释片。

因此，与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：

(1)本发明首次将缓释制剂应用到泰格列净药物的制作过程，并在制备过程中加入成膜助剂，更好地促进主要成膜材料对缓释膜的形成，同时所形成的膜具有更好的药物包裹能力和缓慢释放药物作用。此外，所制得的泰格列净缓释制剂能够增强泰格列净药物体系的稳定性，保持长时间内的血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物给人体带来的毒副作用。

(2)本发明泰格列净缓释制剂相比较于普通制剂，能够显著地提高药物的相对生物利用度，即可以减少泰格列净用药的总剂量，以最小剂量达到最大的糖尿病治疗效果，同时可以减少服药次数，提高了患者服药的顺应性，给患者带来便利。

具体实施方式

以下通过具体实施方式进一步描述本发明，但本发明不仅仅限于以下实施例。在本发明的范围内或者在不脱离本发明的内容、精神和范围内，对本发明进行适当改进、替换功效相同的组分，对于本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明的范围之内。

实施例1、泰格列净缓释片

制备方法：S1、将泰格列净、辅料粉碎并分别过80目筛，称取配方量的泰格列净及填充剂，采用对流法及过筛法充分混匀，随后加入适量的粘合剂制成软材，过筛制粒，在55℃下干燥2h，过筛进行整粒，之后加入润滑剂，混合均匀，用适合的浅凹冲模于单冲压片机上压片，控制片剂的硬度在6kg，得到泰格列净片芯；

S2、称取配方量的成膜原料，在搅拌状态下加入乙醇溶液中，待搅拌分散均匀后，过筛，得到所需的包衣液；

S3、用步骤S2制得的包衣液对步骤S1制得的泰格列净片芯进行喷液包衣，即得泰格列净缓释片。

实施例2、泰格列净缓释片

制备方法：S1、将泰格列净、辅料粉碎并分别过80目筛，称取配方量的泰格列净及填充剂，采用对流法及过筛法充分混匀，随后加入适量的粘合剂制成软材，过筛制粒，在55℃下干燥2h，过筛进行整粒，之后加入润滑剂，混合均匀，用适合的浅凹冲模于单冲压片机上压片，控制片剂的硬度在6kg，得到泰格列净片芯；

S2、称取配方量的成膜原料，在搅拌状态下加入乙醇溶液中，待搅拌分散均匀后，过筛，得到所需的包衣液；

S3、用步骤S2制得的包衣液对步骤S1制得的泰格列净片芯进行喷液包衣，即得泰格列净缓释片。

实施例3、泰格列净缓释片

制备方法：S1、将泰格列净、辅料粉碎并分别过80目筛，称取配方量的泰格列净及填充剂，采用对流法及过筛法充分混匀，随后加入适量的粘合剂制成软材，过筛制粒，在55℃下干燥2h，过筛进行整粒，之后加入润滑剂，混合均匀，用适合的浅凹冲模于单冲压片机上压片，控制片剂的硬度在6kg，得到泰格列净片芯；

S2、称取配方量的成膜原料，在搅拌状态下加入乙醇溶液中，待搅拌分散均匀后，过筛，得到所需的包衣液；

S3、用步骤S2制得的包衣液对步骤S1制得的泰格列净片芯进行喷液包衣，即得泰格列净缓释片。

对比例1、不含有成膜助剂的泰格列净缓释片

制备方法同实施例1。

对比例2、不含主要成膜材料的泰格列净缓释片

制备方法同实施例1。

对比例3、含有不同主要成膜材料的泰格列净缓释片

制备方法同实施例1。

对比例4、泰格列净普通片剂

制备方法：S1、称取配方量的泰格列净，溶解于60％(v/v)乙醇和水的混合溶液中，备用；

S2、称取配方量的聚维酮K30配制成水溶液，备用；

S3、将磷酸二氢钙、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠分别过60目筛，称取配方量过筛后的磷酸二氢钙、预胶化淀粉和交联羧甲基纤维素钠加入到混合制粒机中，混合一定时间后将步骤S1制得的泰格列净混合溶液加入制粒锅中，随后加入聚维酮K30水溶液，出料后经筛网制粒；

S4、将步骤S3中制得的湿颗粒在一定温度下干燥，然后整粒，并与硬脂酸镁混合，压片，包衣，其中，所述泰格列净、磷酸二氢钙、预胶化淀粉、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、硬脂酸镁的比例分别为4.92％、50％、39.48％、3％、1.6％、1％。(制备方法参考专利文献CN105853386A)

试验例一、泰格列净缓释制剂释放动力学研究

一、实验样品：实施例1～3泰格列净缓释片、对比例1～4泰格列净片剂。

二、实验方法

取样品，根据释放度测定法(中国药典二部附录第一法)，采用溶出度测定法(中国药典二部附录第一法)的装置，取1000mL pH值为6.8的磷酸盐缓冲液作为释放介质，然后在转速为每分钟100转下，依法操作，在1小时、3小时与10小时时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同温度的pH值为6.8的磷酸盐缓冲液5ml；接着，分别精密量取滤液适量，加pH值为6.8的磷酸盐缓冲液稀释制成每1ml中约含泰格列净10ug的溶液，摇匀，根据高效液相色谱法(中国药典二部附录)测定含量；另取泰格列净对照品适量，精密称定，加pH值为6.8的磷酸盐缓冲液溶解并制成每1ml中约含泰格列净1ug的溶液，同法测定吸光度，分别计算出每片在不同时间的释放量。

三、实验结果

3.1实验测得泰格列净含量数据如表1所示。

表1各种片剂的泰格列净含量

由表1中的数据可以得出本发明实施例1～3具有较高含量的泰格列净，且均高于对比例1～4样品中所含有的泰格列净；从表1中的数据还可以得知本发明实施例1～3的泰格列净缓释制剂由于主要成膜材料与成膜助剂间的共同作用，增强了药物缓释膜对有效成分泰格列净在整个体系中的稳定作用，对比例1～3由于缺少成膜组合物中的一种，所以不具有主要成膜材料与成膜助剂间的协同作用，使得药物在体系中稳定性低于本发明实施例1～3。

3.2实验测得的释放度如表2所示。

表2缓释制剂的释放度数据(％)

由表2中的数据可以得知，本发明实施例1～3制备的泰格列净缓释片在pH6.8介质中溶出均一稳定，能保证药物完全释放溶出，维持12h的药物释放时间，达到有效的持续治疗效果；实施例1～3在相同时间内的药物释放量均明显地高于对比例1～3的药物释放量，且由数据可以得知对比例1～3在2～4h的时间段内存在着药物溶出速度变快的阶段，这可能使泰格列净药物在患者体内的血药浓度突然增高而给患者带来一定毒副作用；从实施例1～3与对比例1～3的数据可以得出本发明在泰格列净缓释制剂处方中加入成膜助剂能够与主要成膜材料产生协同作用，能够有效增强药物缓释膜的形成，进一步增强药物的缓释作用，延长了药物在体内的作用时间，从而较少患者的服药剂量和服药次数；由实施例1～3与对比例4的数据可以得知泰格列净从缓释制剂中的释放比普通片明显减慢，普通片2h时的释放度为83.13％，4h几乎释放完全，释放度达94.17％，而实施例1缓释制剂2h的释放度为35.42％，9h的释放度为92.01％，具有明显的缓释作用，符合缓释制剂的要求。

从以上实验可以得知，本发明泰格列净缓释制剂能够使药物在长时间内使血药浓度保持平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物给人体带来的毒副作用，本发明中成膜助剂的使用能够与主要成膜材料产生共同作用，有效促进药物缓释膜的形成，将泰格列净制备成缓释制剂相比较于普通制剂，能够显著地提高药物的相对生物利用度，即可以减少泰格列净用药的总剂量，以最小剂量达到最大的糖尿病治疗效果，减少服药次数，提高了患者服药的顺应性，给患者带来便利。

上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (10)

1.一种泰格列净缓释制剂，其特征在于，包括泰格列净、成膜原料以及药用辅料；所述的成膜原料包括主要成膜材料和成膜助剂。

2.如权利要求1所述的泰格列净缓释制剂，其特征在于，所述泰格列净、成膜原料和药用辅料的重量份数之比为(1～3)：(2～3)：(15～20)。

3.如权利要求1所述的泰格列净缓释制剂，其特征在于，所述泰格列净、成膜原料和药用辅料的重量份数之比为1：2：18。

4.如权利要求1所述的泰格列净缓释制剂，其特征在于，所述主要成膜材料包括醋酸纤维素、乙基纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物的一种或几种。

5.如权利要求1所述的泰格列净缓释制剂，其特征在于，所述成膜助剂包括聚乙二醇-聚酯共聚物或聚乙二醇-聚氨基酸共聚物。

6.如权利要求1所述的泰格列净缓释制剂，其特征在于，所述药用辅料包括粘合剂、填充剂和润滑剂。

7.如权利要求6所述的泰格列净缓释制剂，其特征在于，所述粘合剂为95％乙醇、聚乙烯醇、羧甲纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中一种或几种。

8.如权利要求6所述的泰格列净缓释制剂，其特征在于，所述填充剂为微晶纤维素、预胶化淀粉、糊精中一种或两种。

9.如权利要求6所述的泰格列净缓释制剂，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、微粉硅胶中一种或几种。

10.一种如权利要求1所述的泰格列净缓释制剂制备方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1、将泰格列净、辅料粉碎并分别过80目筛，称取配方量的泰格列净及填充剂，采用对流法及过筛法充分混匀，随后加入适量的粘合剂制成软材，过筛制粒，在50～60℃下干燥1～3h，过筛进行整粒，之后加入润滑剂，混合均匀，用适合的浅凹冲模于单冲压片机上压片，控制片剂的硬度在5～8kg，得到泰格列净片芯；

S2、称取配方量的成膜原料，在搅拌状态下加入乙醇溶液中，待搅拌分散均匀后，过筛，得到所需的包衣液；

S3、用步骤S2制得的包衣液对步骤S1制得的泰格列净片芯进行喷液包衣，即得泰格列净缓释片。