CN103565771A

CN103565771A - 一种含有难溶性药物米诺膦酸的口服固体制剂

Info

Publication number: CN103565771A
Application number: CN201210270368.0A
Authority: CN
Inventors: 卞冰瑶; 郭夏; 宋雪梅
Original assignee: BEIJING WANQUAN SUNSHINE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Current assignee: BEIJING WANQUAN SUNSHINE MEDICAL TECHNOLOGY Co Ltd
Priority date: 2012-08-01
Filing date: 2012-08-01
Publication date: 2014-02-12

Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有难溶性药物米诺磷酸的口服固体制剂及其制备方法。本发明采用米诺膦酸一水合物与水溶性辅料按照一定比例进行微粉处理的制备方法以促进该药物的溶出，可有效改善骨质疏松病人的生活质量，制备工艺简单，操作方便，适用于工业化生产。

Description

一种含有难溶性药物米诺膦酸的口服固体制剂

1、技术领域

本发明涉及水难溶性药物的口服固体制剂及其制备方法，尤其是本发明涉及米诺膦酸一水合物片剂及其制备方法，属于医药技术领域。

2、背景技术

日本安斯泰来和小野制药研制米诺膦酸一水合物50mg规格(商品名

和

)，是用于治疗骨质疏松的第3代氮杂芳基双膦酸盐衍生物。米诺膦酸可强烈抑制破骨细胞及破骨细胞吸收功能，减少骨细胞的转换，且本品制剂稳定性较好。与其他双膦酸盐类抗骨质疏松症药物相比，米诺膦酸片有以下几点竞争优势：1、抗骨质疏松效果显著，其活性和生物利用度均优于其它二磷酸盐。2、能拮抗骨髓瘤和肿瘤引起的骨质溶解。每4周一次给药，能改善病人的依从性与生活质量。

一般难溶性多絮状的药物都很疏松，单独粉碎时因很强的静电作用，粉碎后很快又聚集成团，以致不能与其他辅料混合均匀，造成所压片剂的含量不均匀；另外，如果水难溶性药物单独粉碎不能达到助溶的效果，而将原料与水溶性辅料甘露醇、乳糖等以一定比例进行共粉碎、微粉化等，将很好的发挥助溶作用，并能是粉末的粒径在1-100μm，且易于混合均匀；并采用湿法制粒的制备方法，能极大的促进难溶性药物的溶出度，达到表面活性剂所起的作用，甚至更好于表面活性剂，避免在溶出过程中出现突释现象。

3、发明内容

本发明旨在提供一种有效提高难溶性药物的溶出，解决难溶性药物压片问题，同时制备工艺简单，适用于工业化生产的固体制剂，该固体制剂通过控制一定的比例进行微粉化处理，就能达促进大规格的难溶性药物溶出，提高生物利用度的作用，且不存在体内安全性问题。本发明对大规格的难溶性药物有很强的助溶作用，以达到很好的生物利用度。

本发明的技术方案是：其药物的主要重量组成为：甘露醇或乳糖20-50％，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，低取代羟丙基纤维素或它们的混合物的崩解剂0.1-20％，羟丙基纤维素0.1-15％，微晶纤维素10-60％，硬脂酸镁0.1-2％，欧巴代包衣粉1-4％。

本发明优选采用交联羧甲基纤维素钠为崩解剂，采用PH101或PH102型号的微晶纤维素，硬脂酸镁为润滑剂，浓度为5-10％羟丙基纤维素的醇水溶液为粘合剂。甘露醇或乳糖作为稀释剂与主药以1∶1-1∶3的比例进行微粉化预处理，优选为甘露醇作为稀释剂。本发明优选含有0.01-17重量％的米诺膦酸一水合物，更优选为重量比16.18％的米诺膦酸一水合物，即50mg规格的米诺膦酸一水合物。

本发明一种大规格难溶性药物片剂制备方法：取难溶性药物，加入适量甘露醇以一定比例(1∶1-1∶3)混合进行微粉化预处理得到共粉物，过100-200目筛，加入预先粉碎过60-100目筛的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，用浓度为5-10％的羟丙基纤维素醇溶液制软材，16-40目筛制粒，50-90℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3％以内，外加微晶纤维素及适量的润滑剂，混合均匀，压片，制得素片，将欧巴代配成10-30％的水溶液，包衣增重至3％，即得产品。

本发明以甘露醇或乳糖作为稀释剂，难溶性药物粉碎时先加入甘露醇或乳糖进行混合微粉化处理，过100-200目筛，从而避免因主药的静电作用而自行聚集成团，不易过筛，难以混合均匀从而造成所压片剂的含量不均匀得问题。并且采用亲水性辅料与主药共同进行微粉化处理，大大增加了主药的溶解性，提高药物在体内的生物利用度。本发明因采用重量比20-50％的甘露醇或乳糖和10-60％的微晶纤维素，并进行湿法制粒，所制得的颗粒流动性与可压性均好，所压片剂表面光洁美观，硬度大，且溶出度检查与含量测定均符合规定，影响因素考察显示各项指标均符合规定，制备工艺简单适用于工业化大生产。

在本发明中采用湿法制粒，湿法制粒是在药物粉末中加入液体粘合剂，靠粘合剂的架桥或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗粒的方法。由于湿法制粒的产物具有外形美观、流动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等优点，克服了工艺复杂的现状。

4、具体实施方式

以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下实施例。

实施例1大规格难溶性药物米诺膦酸一水合物片剂的制备(50毫克米诺膦酸一水合物片)

表1以每1000片量计

方法：将主药和甘露醇以一定比例(1∶1)混合进行微粉化预处理得到共粉物，微粉粒径为1μm，过200目筛，加入预先粉碎过60-100目筛的甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，用占制剂重8％的羟丙基纤维素醇溶液制软材，16目筛制粒，50℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3％以内，外加微晶纤维素及适量的润滑剂，混合均匀，压片，制得素片，将欧巴代配成15％的水溶液，包衣增重至3％，即得产品。

按照溶出度测定方法(中国药典2010年版二部附录)测定发明实施例1所制备的米诺膦酸一水合物片剂，分别以900m，水为介质、转速为75rpm，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样检测样品溶出度，结果见表2：

表2对照制剂和实施例1在水介质中的溶出度％(n＝6)：

实施例2大规格难溶性药物米诺膦酸一水合物片剂的制备(50毫克米诺膦酸一水合物片)

表3以每1000片量计

方法：将主药和甘露醇以一定比例(1∶1)混合进行微粉化预处理得到共粉物，微粉粒径在5μm，过200目筛，加入预先粉碎过60-100目筛的甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，用占制剂重10％的羟丙基纤维素醇溶液制软材，16目筛制粒，50℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3％以内，外加微晶纤维素及适量的润滑剂，混合均匀，压片，制得素片，将欧巴代配成15％的水溶液，包衣增重至3％，即得产品。

按照溶出度测定方法(中国药典2010年版二部附录)测定发明实施例1所制备的米诺膦酸一水合物片剂，分别以900m，水为介质、转速为75rpm，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样检测样品溶出度，结果见表4：

表4对照制剂和实施例2在水介质中的溶出度％(n＝6)：

实施例3大规格难溶性药物米诺膦酸一水合物片剂的制备(50毫克米诺膦酸一水合物片)

表5以每1000片量计

方法：将主药和甘露醇以一定比例(1∶2)混合进行微粉化预处理得到共粉物，微粉粒径在10μm，过200目筛，加入预先粉碎过60-100目筛的甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，用占制剂重8％的羟丙基纤维素醇溶液制软材，16目筛制粒，50℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3％以内，外加微晶纤维素及适量的润滑剂，混合均匀，压片，制得素片，将欧巴代配成15％的水溶液，包衣增重至3％，即得产品。

按照溶出度测定方法(中国药典2010年版二部附录)测定发明实施例1所制备的米诺膦酸一水合物片剂，分别以900m，水为介质、转速为75rpm，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样检测样品溶出度，结果见表6：

表6对照制剂和实施例3在水介质中的溶出度％(n＝6)：

实施例4大规格难溶性药物米诺膦酸一水合物片剂的制备(50毫克米诺膦酸一水合物片)

表7以每1000片量计

方法：将主药和甘露醇以一定比例(1∶1)混合进行微粉化预处理得到共粉物，微粉粒径在15μm，过200目筛，加入预先粉碎过60-100目筛的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，用占制剂重8％的羟丙基纤维素醇溶液制软材，16目筛制粒，50℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3％以内，外加微晶纤维素及适量的润滑剂，混合均匀，压片，制得素片，将欧巴代配成15％的水溶液，包衣增重至3％，即得产品。

按照溶出度测定方法(中国药典2010年版二部附录)测定发明实施例1所制备的米诺膦酸一水合物片剂，分别以900m，pH6.8PBS为介质、转速为75rpm，分别于5、10、15、30、45、60分钟取样检测样品溶出度，结果见表8：

表8对照制剂和实施例4在水介质中的溶出度％(n＝6)：

实施例5大规格难溶性药物米诺膦酸一水合物片剂的制备(50毫克米诺膦酸一水合物片)

表9以每1000片量计

方法：将主药和甘露醇以一定比例(1∶1)混合进行微粉化预处理得到共粉物，微粉粒径在20μm，过200目筛，加入预先粉碎过60-100目筛的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，用占制剂重8％的羟丙基纤维素醇溶液制软材，16目筛制粒，50℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3％以内，外加微晶纤维素及适量的润滑剂，混合均匀，压片，制得素片，将欧巴代配成15％的水溶液，包衣增重至3％，即得产品。

表10对照制剂和实施例4在水介质中的溶出度％(n＝6)：

实施例6大规格难溶性药物米诺膦酸一水合物片剂的制备(50毫克米诺膦酸一水合物片)

表11以每1000片量计

方法：将主药和甘露醇以一定比例(1∶1)混合进行微粉化预处理得到共粉物，微粉粒径在5μm，过200目筛，加入预先粉碎过60-100目筛的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，用占制剂重10％的羟丙基纤维素醇溶液制软材，16目筛制粒，50℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3％以内，外加微晶纤维素及适量的润滑剂，混合均匀，压片，制得素片，将欧巴代配成15％的水溶液，包衣增重至3％，即得产品。

表12对照制剂和实施例4在水介质中的溶出度％(n＝6)：

Claims

1.含一种难溶性药物米诺膦酸的口服固体制剂，该组合物由以下成分及重量百分比组成：0.01-17％的米诺膦酸一水合物，0.1-20％的崩解剂，0.1-15％的粘合剂，20-50％的稀释剂，10-60％的填充剂，0.1-2％的润滑剂。1-4％的包衣粉；

所述的崩解剂选自选自交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮或低取代羟丙基纤维素中一种或多种的混合物；所述的稀释剂选自甘露醇或乳糖；

所述的粘合剂选自羟丙基纤维素，其浓度为5-10％；所述的填充剂选自微晶纤维素；所述的润滑剂选自硬脂酸镁；所述的包衣粉选自欧巴代。

2.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其中崩解剂优选为占制剂重量百分比为0.1-20％的交联羧甲基纤维素钠，粘合剂优选为占制剂重量百分比为制剂重0.1-15％的羟丙基纤维素，稀释剂优选为占制剂重量百分比为20-50％的甘露醇，填充剂优选为占制剂重量百分比为10-60％的微晶纤维素。

3.根据权利要求1所述的口服固体制剂，其特征在于：包衣粉组成为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、三氧化二铁。

4.根据权利要求1所述的口服固体制剂的制备方法，其特征是取难溶性药物，加入适量甘露醇或乳糖以一定比例(1∶1-1∶3)混合进行微粉化预处理得到共粉物，过100-200目筛，加入预先粉碎过60-100目筛的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，混合均匀，用5-10％的羟丙基纤维素醇水溶液制软材，16-40目筛制粒，50-90℃干燥，颗粒水分以干燥物计控制在3％以内，外加微晶纤维素及适量的润滑剂，混合均匀，压片，制得素片，将欧巴代配成10-20％的水溶液，包衣增重至3％，即得产品

5.根据权利要求4所述的口服固体制剂的的制备方法，其特征是微粉化预处理得到的共粉物粒径为1-20μm。

6.按照权利要求1-5所述的口服固体制剂，其特征是所述制剂为片剂且每片含50mg米诺膦酸一水合物。