CN104644587A - 一种治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，涉及药物制剂领域。本发明制备方法采用二次制粒，所得的口腔崩解片组分简单，长期稳定性好，溶出度高，制备工艺简单，解决了口腔崩解片不能使用薄膜包衣来达到避光的作用，更适于工业化生产。

Description

一种治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，涉及一种治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，具体涉及一种匹伐他汀钙口腔崩解片剂的制备方法。

背景技术

匹伐他汀钙是日产化学公司和兴和株式会社开发的第一个全合成的HMG-CoA 还原酶抑制剂，是继阿托伐他汀和瑞舒伐他汀之后的又一强效他汀类降脂药物，主要用于治疗高胆固醇血症、家族性高胆固醇血症。于1999 年11 月在日本注册，并于2003年7 月17 日首次在日本批准上市，后续相继在韩国、泰国、中国和美国上市。国外以其临床试验中显示的强大的降脂效力而被誉为“超级他汀”。

匹伐他汀钙在水中几乎不容、易发生构型转化，并且根据目前的研究结果可知，匹伐他汀钙存在较强的光敏性和 pH 依赖性。目前市面上多使用的是匹伐他汀钙的普通薄膜包衣片制剂，由于普通薄膜包衣片制剂的崩解时间限制及大部分需要用水送服的特点，限制了匹伐他汀钙在临床上的应用以及适用人群的广泛性。对于需要口服物后起效迅速、随时服用药物等要求的患者来说，目前市面上的制剂品种形成了一个空缺。该空缺导致了例如对于自 主吞咽困难的老年人、幼儿及不能按要求自主服用药物的精神病患者等特殊患者来说在匹伐他汀钙的应用方面导致了很大的局限性与不便利性。同时， 由于匹伐他汀钙存在光敏性及 pH 依赖性的特殊理化性质，从而限制了匹伐他汀钙在制剂领域的新剂型种类的开发，增加了除普通薄膜包衣片以外的其他剂型的开发难度。

CN104367560A公开了一种新型匹伐他汀钙口腔崩解片组合物及其制备方法：处方由主药匹伐他汀钙、填充剂、崩解剂、润滑剂、PH调节剂、粘合剂、遮光材料、包衣材料、矫味剂组成，采用湿法制粒工艺制成。为了保证口腔崩解片的稳定性加入了遮光剂二氧化钛、PH调节剂三硅酸镁，通过包衣材料与遮光材料及 pH 调节剂进行预处理，使遮光材料与 pH 调节剂通过包衣材料附着于匹伐他汀钙表面， 保证匹伐他汀钙的 pH 稳定性以及保证其避光性，解决了口腔崩解片不能使用薄膜包衣来达到避光的作用以及针对匹伐他汀钙本身进行了pH 值的稳定化处理。为了增加糖尿病患者使用的安全性，选择了性质稳定，在人体内不提高血糖且代谢不需要胰岛素的甘露醇为填充剂。为了提高口腔崩解片在口腔内迅速崩解的情况，优选了交联聚维酮与低取代羟丙基纤维素联合使用作为崩解剂。同时为了加强制剂本身的崩解速度，在填充剂方面还选择了同时具有填充剂与崩解剂作用的微晶纤维素。此发明制备的口腔崩解剂在 30S 内迅速崩解，远快于药典中对口腔崩解片的崩解时限的规定，可有效提高制剂的稳定性，避免了匹伐他汀钙的光敏性及 pH依赖性对制剂质量的影响。但是该发明组合物组分复杂，原料、填充剂、遮光剂及PH调节剂需要通过包衣材料进行预处理60摄氏度烘干 1小时，对制备过程复杂，时间长，且所得的口腔崩解片长期稳定性差，稳定性和溶出度有待进一步提高。

本发明提供一种匹伐他汀钙口腔崩解片剂的制备方法，采用二次制粒的方法，所得的口腔崩解片组分简单，长期稳定性好，溶出度高，制备工艺简单，解决了口腔崩解片不能使用薄膜包衣来达到避光的作用，更适于工业化生产。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，具体涉及一种匹伐他汀钙口腔崩解片剂的制备方法，该发明所得的口腔崩解片组分简单，长期稳定性好，溶出度高，制备工艺简单，解决了口腔崩解片不能使用薄膜包衣来达到避光的作用，更适于工业化生产。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤组成：

1）原辅料混合

将处方量的匹伐他汀钙和处方量的速溶山梨醇按等量递加法混合，混合均匀后粉碎100目筛，制得原辅料混合物；

2）粘合剂1的配制

将处方量的丙烯酸甲酯加入到80%的乙醇溶液中，搅拌均匀，制成粘合剂1；

3）颗粒1的制备

将原辅料混合物加入到湿法混合制粒机中，加入粘合剂1，制备成软材，用20目筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机中，55℃干燥至水分4%以下，干燥完成后用20目筛整粒，制得颗粒1；

4）粘合剂2的配制

将处方量的聚维酮K30加入到95%的乙醇溶液中，搅拌均匀，制成粘合剂2；

5）颗粒2的配制

将颗粒1、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入到湿法混合制粒机中，混合10分钟，加入粘合剂2，制备成软材，用18目筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机中，55℃干燥水分为1.5%-3.0%，干燥完成后用18目筛整粒，制得颗粒2；

6）将制得颗粒2和外加辅料滑石粉，三氯蔗糖混合均匀；

7）压片。

作为优选，以重量份计，各组分处方量如下：

匹伐他汀钙                       1-3，

速溶山梨醇                       12.5-25，

丙烯酸甲酯                       1-2，

80%乙醇                           8-13，

微晶纤维素                       20-30，

交联羧甲基纤维素钠        6-11，

聚维酮K30                      0.5-1.1，

95%乙醇                          8-13，

滑石粉                            1.5-2.5，

三氯蔗糖                         0.4-0.8。

作为优选，以重量份计，各组分处方量如下：

匹伐他汀钙                       2，

速溶山梨醇                       20，

丙烯酸甲酯                       1.6，

80%乙醇                          10，

微晶纤维素                       25，

交联羧甲基纤维素钠         9，

聚维酮K30                       0.9，

95%乙醇                           10，

滑石粉                              2，

三氯蔗糖                          0.6。

匹伐他汀钙几乎不溶于水，属于难溶性药物，为了增加药物的溶出度，我们选择速溶山梨醇作为填充剂，交联羧甲基纤维素钠作为崩解剂制备匹伐他汀钙口腔崩解片。

在PH低时时不稳定的，在较低的PH环境下易发生构型转化，稳定性差，现有技术通常加入碱性稳定试剂或PH调节剂如磷酸氢钙、碳酸氢钠、硅酸铝酸镁、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、氧化镁、氧化铝、氧化锌、氧化铁、硅酸镁等，以提高其稳定性。

发明人经大量实验研究发现，采用丙烯酸甲酯加80%乙醇作为内置粘合剂，聚维酮K30加95%乙醇作为外置粘合剂，采用二次制粒的方式，制得的匹伐他汀钙片剂崩解快、溶出好，稳定性佳，且当丙烯酸甲酯与速溶山梨醇重量比为0.08:1的时候，崩解度、溶出度、稳定性最好。

综上所述，本发明所提供的一种治疗心血管疾病的药物组合物具有如下优点：

（1）本发明提供一种新的制备方法，采用二次制粒压片，操作简单，对设备要求低，所得的片剂稳定性好，溶出度高。

（2）解决了口腔崩解片不能使用薄膜包衣来达到避光的作用，更适于工业化生产。

具体实施方式

本发明公开了一种治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述产品和方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的组合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：制备本发明所述匹伐他汀钙口腔崩解片

处方（重量份）

匹伐他汀钙                       1，

速溶山梨醇                       12.5，

丙烯酸甲酯                       1，

80%乙醇                           8，

微晶纤维素                       20，

交联羧甲基纤维素钠         6，

聚维酮K30                       0.5，

95%乙醇                           8，

滑石粉                            1.5，

三氯蔗糖                         0.4。

制备方法：

1）原辅料混合

将处方量的匹伐他汀钙和处方量的速溶山梨醇按等量递加法混合，混合均匀后粉碎100目筛，制得原辅料混合物；

2）粘合剂1的配制

将处方量的丙烯酸甲酯加入到80%的乙醇溶液中，搅拌均匀，制成粘合剂1；

3）颗粒1的制备

将原辅料混合物加入到湿法混合制粒机中，加入粘合剂1，制备成软材，用20目筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机中，55℃干燥至水分4%以下，干燥完成后用20目筛整粒，制得颗粒1；

4）粘合剂2的配制

将处方量的聚维酮K30加入到95%的乙醇溶液中，搅拌均匀，制成粘合剂2；

5）颗粒2的配制

将颗粒1、处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入到湿法混合制粒机中，混合10分钟，加入粘合剂2，制备成软材，用18目筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机中，55℃干燥水分为1.5%-3.0%，干燥完成后用18目筛整粒，制得颗粒2；

6）将制得颗粒2和外加辅料滑石粉，三氯蔗糖混合均匀；

7）压片。

实施例2：制备本发明所述匹伐他汀钙口腔崩解片

处方（重量份）

匹伐他汀钙                       2，

速溶山梨醇                       20，

丙烯酸甲酯                       1.6，

80%乙醇                          10，

微晶纤维素                       25，

交联羧甲基纤维素钠         9，

聚维酮K30                       0.9，

95%乙醇                          10，

滑石粉                             2，

三氯蔗糖                         0.6。

制备方法：

1）原辅料混合

将处方量的匹伐他汀钙和处方量的速溶山梨醇按等量递加法混合，混合均匀后粉碎100目筛，制得原辅料混合物；

2）粘合剂1的配制

将处方量的丙烯酸甲酯加入到80%的乙醇溶液中，搅拌均匀，制成粘合剂1；

3）颗粒1的制备

将原辅料混合物加入到湿法混合制粒机中，加入粘合剂1，制备成软材，用20目筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机中，55℃干燥至水分4%以下，干燥完成后用20目筛整粒，制得颗粒1；

4）粘合剂2的配制

将处方量的聚维酮K30加入到95%的乙醇溶液中，搅拌均匀，制成粘合剂2；

5）颗粒2的配制

将颗粒1、处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入到湿法混合制粒机中，混合10分钟，加入粘合剂2，制备成软材，用18目筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机中，55℃干燥水分为1.5%-3.0%，干燥完成后用18目筛整粒，制得颗粒2；

6）将制得颗粒2和外加辅料滑石粉，三氯蔗糖混合均匀；

7）压片。

实施例3：制备本发明所述匹伐他汀钙口腔崩解片

处方（重量份）

匹伐他汀钙                       3，

速溶山梨醇                       25，

丙烯酸甲酯                       2，

80%乙醇                          13，

微晶纤维素                       30，

交联羧甲基纤维素钠         11，

聚维酮K30                       1.1，

95%乙醇                           13，

滑石粉                             2.5，

三氯蔗糖                          0.8。

制备方法：

1）原辅料混合

将处方量的匹伐他汀钙和处方量的速溶山梨醇按等量递加法混合，混合均匀后粉碎100目筛，制得原辅料混合物；

2）粘合剂1的配制

将处方量的丙烯酸甲酯加入到80%的乙醇溶液中，搅拌均匀，制成粘合剂1；

3）颗粒1的制备

将原辅料混合物加入到湿法混合制粒机中，加入粘合剂1，制备成软材，用20目筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机中，55℃干燥至水分4%以下，干燥完成后用20目筛整粒，制得颗粒1；

4）粘合剂2的配制

将处方量的聚维酮K30加入到95%的乙醇溶液中，搅拌均匀，制成粘合剂2；

5）颗粒2的配制

将颗粒1、处方量的微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入到湿法混合制粒机中，混合10分钟，加入粘合剂2，制备成软材，用18目筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机中，55℃干燥水分为1.5%-3.0%，干燥完成后用18目筛整粒，制得颗粒2；

6）将制得颗粒2和外加辅料滑石粉，三氯蔗糖混合均匀；

7）压片。

试验例1：实施例与对比例加速试验和长期试验

加速试验：根据《中国药典2010年版》稳定性试验指导原则的要求，对本发明的匹伐他汀钙口腔崩解片进行了长期试验。将实施例样品及对比例样品用市售包装，置于恒温恒湿箱中，在40℃±2℃、相对湿度75％±5％条件下放置6个月，按稳定性重点考察项目检测，结果见表2；

长期试验：根据《中国药典2010年版》稳定性试验指导原则的要求，对本发明的匹伐他汀钙口腔崩解片进行了长期试验。将实施例样品及对比例样品用市售包装，置于恒温恒湿箱中，在25℃±2℃、相对湿度60％±10％条件下放置24个月，按稳定性重点考察项目检测，结果见表3。

表1 实施例与对比例物理化学性质比较

表2 实施例与对比例加速试验结果

表3 实施例与对比例长期试验结果

对比例为CN104367560A实施例1所述方法制得的口腔崩解片。

结果表明：对比例经过加速试验6个月或长期试验24个月后，崩解时限、溶出度和有关物质变化较大，说明其长期稳定性较差。相反本发明实施例1-3所制备的口腔崩解片加速试验6个月或长期试验24个月后，崩解时限、溶出度和有关物质无明显变化，溶出度更高，稳定性更好。

Claims (3)

1.一种治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于由以下步骤组成：

1）原辅料混合

将处方量的匹伐他汀钙和处方量的速溶山梨醇按等量递加法混合，混合均匀后粉碎100目筛，制得原辅料混合物；

2）粘合剂1的配制

将处方量的丙烯酸甲酯加入到80%的乙醇溶液中，搅拌均匀，制成粘合剂1；

3）颗粒1的制备

将原辅料混合物加入到湿法混合制粒机中，加入粘合剂1，制备成软材，用20目筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机中，55℃干燥至水分4%以下，干燥完成后用20目筛整粒，制得颗粒1；

4）粘合剂2的配制

将处方量的聚维酮K30加入到95%的乙醇溶液中，搅拌均匀，制成粘合剂2；

5）颗粒2的配制

将颗粒1、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠加入到湿法混合制粒机中，混合10分钟，加入粘合剂2，制备成软材，用18目筛制粒，将制好的湿颗粒置于流化床干燥机中，55℃干燥水分为1.5%-3.0%，干燥完成后用18目筛整粒，制得颗粒2；

6）将制得颗粒2和外加辅料滑石粉，三氯蔗糖混合均匀；

7）压片，即得。

2.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于以重量份计各组分处方量如下：

匹伐他汀钙                       1-3，

速溶山梨醇                       12.5-25，

丙烯酸甲酯                       1-2，

80%乙醇                           8-13，

微晶纤维素                       20-30，

交联羧甲基纤维素钠        6-11，

聚维酮K30                      0.5-1.1，

95%乙醇                          8-13，

滑石粉                            1.5-2.5，

三氯蔗糖                         0.4-0.8。

3.根据权利要求1所述的治疗心血管疾病的药物组合物的制备方法，其特征在于以重量份计各组分处方量如下：

匹伐他汀钙                       2，

速溶山梨醇                       20，

丙烯酸甲酯                       1.6，

80%乙醇                           10，

微晶纤维素                       25，

交联羧甲基纤维素钠          9，

聚维酮K30                       0.9，

95%乙醇                          10，

滑石粉                             2，

三氯蔗糖                         0.6。