CN102133203B - 拉西地平分散片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种拉西地平分散片及其制备方法。本发明提供的拉西地平分散片，按重量份数计，包括拉西地平1份；粘合剂5～12份；崩解剂25～35份；和稀释剂5～10份。本发明提供的制备拉西地平分散片的方法，包括以下步骤：1)将拉西地平与粘合剂混合，加入无水乙醇并加热搅拌至完全溶解；2)将崩解剂加入至步骤1)所得到的混合物中，混合均匀，过筛，吹干。本发明提供的拉西地平分散片具有组分合理，崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快并能提高药物生物利用度的优点，其制备工艺简单易行，可规模化生产。

Description

拉西地平分散片及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种拉西地平分散片及其制备方法。 

背景技术

拉西地平(Lacidipine)是第三代钙拮抗剂，其化学名称为：(E)-4-[2-[3-(羧叔丁基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1，4-二氢-2，6-二甲基-3，5-吡啶-二甲酸二乙酯，分子式：C26H33NO6，分子量：455.59，结构式如下： 

拉西地平作为一种新型双氢吡啶类钙离子拮抗剂，有较强的血管选择性，还具有利尿和抗氧化作用，而且对心脏传导系统和心肌收缩功能无明显影响。拉西地平口服吸收迅速，初次服药半衰期约8小时，稳态时半衰期可达15小时，但在受体部位结合时间长，所以药效持续时间可达24小时。据报道，拉西地平每日口服1次，服药剂量为2～6mg，可使高血压患者24小时内SBP、DBP均下降，单独使用时，与其他钙离子拮抗剂、β阻滞剂及ACEI制剂有类似的降压效应，对心率、血糖、血脂等无明显影响。治疗效果甚至优于其他降压药物，且耐受性好。基础研究已证明，它比硝苯吡啶、尼群地平、维拉帕米及氨氯地平的血管选择性更强，且对钾离子除极产生的血管收缩的抑制作用也有高度选择性，通过钙离子控制通道的细胞外钙离子可增加这种抑制作用，而其对心脏产生的负性肌力作用比较弱。拉西地平对血管的这种高度选择性有助于解释它的强力降压作用。理想的降压药是24小时血压得到平稳的控制，以防血压波动对靶器官的损伤，拉西地平为长效制剂，完全符合上述要求。 

拉西地平是近10年发展起来的长效双氢吡啶类拮抗剂，国外已普遍用于临床，国产制剂临床应用的报道尚不多见，主要厂家是哈药集团三精制药生产的司乐平。目前国内上市及进口的拉西地平剂型仅有普通片剂。由于拉西地平几乎不溶于水，普通片剂存在着溶解速度慢、溶解度小的缺点，对药物的吸收有一定的影响。 

为提高拉西地平的溶出度，一般采用超微粉碎的方法，例如在中国专利申请CN101653423A中公开的方法，通过超微粉碎增大拉西地平的比表面积，从而达到提高溶出度的目的。但是，超微粉碎需要大量的能耗，并且药物的引湿性随着药物比表面积的增大而增强，不利于保存。此外，经过超微粉碎的药物微粉容易结聚成团，进而影响拉西地平的溶出。 

因此，还有必要开发出崩解时间短、药物溶出迅速的拉西地平制剂及其制备方法。 

发明内容

因此，本发明的目的是提供一种拉西地平分散片。 

本发明的另一个目的是提供拉西地平分散片的制备方法。 

本发明的目的是通过以下技术方案来实现的。 

一方面，本发明提供一种拉西地平分散片，按重量份数计，所述分散片包括以下成分：拉西地平1份；粘合剂5～12份；崩解剂25～35份；和稀释剂5～10。 

优选地，按重量份数计，所述分散片还包括：润滑剂0.2～0.5份；和/或助流剂1～1.5份。 

优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉；所述助流剂选自微粉硅胶和/或微晶纤维素。 

优选地，所述粘合剂选自聚维酮和/或微晶纤维素；所述崩解剂选自交联聚维酮和/或羧甲基淀粉钠。 

优选地，所述分散片是通过以下方法制备的：1)将粘合剂和崩解剂烘干；2)将处方量的拉西地平与粘合剂混合，加入无水乙醇并加热搅拌至完全溶解；3)加入崩解剂，混合均匀后过筛，烘干；4)加入处方量的其他辅料，压片，即得。 

另一方面，本发明提供一种制备上述拉西地平分散片的方法，所述方 法包括以下步骤：1)将粘合剂、稀释剂和崩解剂烘干；2)将1份拉西地平与5～12份粘合剂混合，加入无水乙醇并加热搅拌至完全溶解；3)将25～35份崩解剂和5～10份稀释剂加入至步骤2)所得到的混合物中，混合均匀，过筛，吹干；优选地，所述粘合剂选自聚维酮和/或微晶纤维素；所述崩解剂选自交联聚维酮和/或羧甲基淀粉钠。 

优选地，所述方法还包括以下步骤：4)将0.2～0.5份润滑剂和/或1～1.5份助流剂加入至步骤3)所得到的颗粒中，混合均匀后，压片；优选地，所述润滑剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉；所述助流剂选自微粉硅胶和/或微晶纤维素。 

在一个优选的实施方案中，所述方法包括以下步骤：1)将聚维酮、交联聚维酮、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠烘干；2)将1份拉西地平与7份聚维酮混合，加入适量无水乙醇，于80℃水浴中搅拌至完全溶解；3)将26份交联聚维酮加入至步骤2)所得到的混合物中，混合均匀，过筛，吹干至无乙醇味；4)将4份交联聚维酮、5份微晶纤维素、5份羧甲基淀粉钠、0.2～0.5份硬脂酸镁和/或1～1.5份微粉硅胶加入至步骤3)所得到的颗粒中，混合均匀后，压片。 

此外，本发明还提供了上述拉西地平分散片在制备用于治疗高血压的药物中的用途。 

本发明提供的拉西地平分散片具有组分合理，在19℃～21℃水中3min内完全崩解，硬度为70-80N；崩解≤2分钟；溶出度≥90％，具有崩解时间短、药物溶出迅速、吸收快并能提高药物生物利用度的优点。具体地，该分散片可造成主药在胃肠道大面积分布，吸收快，提高生物利用度，又可降低了药物对胃肠道的局部刺激。此外，该分散片服用方便，既可如普通片剂那样吞服，又可放于水中崩解后送服，尤其适用于小儿和吞咽固体困难的病人，同时也使得老人、吞服困难患者及在缺水情况下的服药变得更为方便，增强了患者使用的顺从性。可见，将拉西地平制成分散片剂有利于提高药品内在质量，具有比普通片剂更好的药学特性和生物学特性。 

本发明提供的制备拉西地平分散片的方法，先称取处方量的粘合剂和拉西地平混合，然后量取加入处方量的无水乙醇，使用水浴加热至主药完全溶解后，再一次性加入部分崩解剂，搅拌均匀后，过筛并吹干，再称取加入其他外加辅料。具体而言，该方法预先烘干辅料，所制得产品与未进行辅料烘干而制备的样品相比，具有更好的分散片性能，尤其是溶出度显著提高；其次，在制备方法中采用无水乙醇作为溶剂而无需烘干，避免了烘干对成品性能的影响；再次，该方法采用的是将崩解剂一次性全部倒入至溶液中并迅速搅拌溶解的操作，有利于崩解剂溶解均匀，不结块。可见，本发明提供的制备方法相比常规的湿法制粒工艺简单易行，可规模化生产，并且其生产对设备要求和工艺要求与普通片剂相同，制造成本与普通片剂相当。 

具体实施方式

以下参照具体的实施例来说明本发明。本领域技术人员能够理解，这些实施例仅用于说明本发明，其不以任何方式限制本发明的范围。 

所制备分散片溶出度的测定方法如下：避光操作。取测试品，以30％乙醇500ml为溶剂，浆法为每分钟100转，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC第二法)依法操作。每个溶出杯中加入1片，并将杯盖用胶布密封，经30分钟，取溶液适量，用0.45μm的微孔滤膜滤过，取续滤液适量，照分光光度法(中国药典2005年版二部附录IVA)于283±1nm处测定其吸收度；另精密称取拉西地平对照品适量，加乙醇配成约0.1mg/ml的母液，取母液适量，加30％乙醇稀释制成每1ml约含10μg的溶液，同法测定，按外标法计算每片的溶出度，限度为标示量的80％以上，应符合规定。 

实施例1 

本实施例提供了制备2000片拉西地平分散片(规格为：拉西地平4mg/片)的处方及其制备方法如下： 

内加处方： 

制备方法如下： 

1)将主药及各种辅料分别过100目筛备用。 

2)先将羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联聚维酮放入烘箱内90℃烘一小时。 

3)分别称取拉西地平8g、聚维酮K30 56g、交联聚维酮200g。 

4)先将拉西地平与聚维酮置大烧杯中，先放于80℃水浴中搅拌均匀。再倒入无水乙醇320ml，搅拌至全部溶解，无固体物后再搅拌3分钟。 

5)将交联聚维酮一次性全部倒入上述烧杯中，迅速用力搅拌至均匀，无硬块。 

6)将烧杯内容物过40目筛，过筛时用手轻轻握住颗粒即可，在筛孔上揉搓至全部通过，将过筛后的颗粒平铺在托盘上。 

7)将托盘上的颗粒先用电风扇吹至无醇味，并且水分测定1％左右(大约3小时)。 

8)将颗粒过40目筛整粒。 

9)称量外加辅料：交联聚维酮30g、微晶纤维素40g分别过80目筛；羧甲基淀粉钠40g。将以上辅料与过筛后的湿粒混合并称重。 

10)计算加入微粉硅胶10.32g、硬脂酸镁1.87g，并将全部原辅料混匀后测定含量，计算实际的片重后压片。 

对所制备的拉西地平分散片进行检测，结果如下： 

颗粒含量：2.14％ 

外观性状：白色片剂 

平均片重：0.1893g 

分散均匀性：符合规定(具体参见中国药典2010年版二部附录IA，取供试品6片，置250ml烧杯中，加15-25℃的水100ml，振摇3分钟，应全部崩解并通过二号筛)。 

硬度：4.8(使用孟山都(Monsanto)型强度计，将药片立于两个压板之间，沿片剂直径方向加压，测定使其破碎所需之压力)。 

崩解：≤2分钟(具体测定方法参见中国药典2010年版二部附录XA) 

脆碎度：0.04％(具体测定方法参见中国药典2010年版二部附录XG) 

含量均匀度：9.5(具体测定方法参见中国药典2010年版二部附录XE) 

溶出度：92.3％(具体测定方法参见中国药典2010年版二部附录IVA) 

标识含量：96.54％(具体测定方法参见中国药典2010年版二部附录IVA) 

实施例2 

本实施例提供了建立本发明制备方法的优选过程，包括以下几方面： 

(1)辅料烘干前、后制备产品的性能差别 

将主药及各种辅料各两份(A和B)，分别过100目筛备用，分别称取辅料羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联聚维酮各两份，A份放入烘箱90℃烘一小时，B份不烘干，后续分别参照发明实施例1操作，所制备得到的分散片检测结果如下： 

	A(烘干辅料)	B(未烘干辅料)
			分散性	符合规定	不符合规定
硬度	4.8	5.3
			崩解	2分钟	5分钟
脆碎度	0.04％	0.02％
			溶出度	92.3％	71.2％

(2)使用95％乙醇需要烘干步骤 

1)将主药及各种辅料分别过100目筛备用。 

2)先将羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联聚维酮放入烘箱内90℃烘一小时；配制95％乙醇320ml。 

3)分别称取拉西地平8g、聚维酮K30 56g、交联聚维酮200g。 

4)先将拉西地平与聚维酮置大烧杯中，先放于80℃水浴中搅拌均匀。再倒入95％乙醇320ml，搅拌至全部溶解，无固体物后再搅拌3分钟。 

5)将交联聚维酮一次性全部倒入上述烧杯中，迅速用力搅拌至均匀，无硬块。 

6)将烧杯内容物过40目筛，过筛时用手轻轻握住颗粒即可，在筛孔上揉搓至全部通过，将过筛后的颗粒平铺在托盘上。 

7)将托盘上的颗粒先用电风扇吹至无醇味，之后放入烘箱内65℃烘至水分测定1％左右(大约2-3小时)。 

8)将烘干后的颗粒过40目筛整粒。 

9)称量外加辅料：交联聚维酮30g、微晶纤维素40g分别过80目筛；羧甲基淀粉钠40g。将以上辅料与过筛后的湿粒混合并称重。 

10)计算加入微粉硅胶10.32g、硬脂酸镁1.87g，并将全部原辅料混匀后测定含量，计算实际的片重后压片。 

将上述用95％乙醇制备的样品与实施例1采用无水乙醇制备的样品进行比较，如下： 

(3)将将溶液加入至交联聚维酮所带来的缺点： 

1)将主药及各种辅料分别过100目筛备用。 

2)先将羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、交联聚维酮放入烘箱内90℃烘一小时。 

3)分别称取拉西地平8g、聚维酮K30 56g、交联聚维酮200g。 

4)先将拉西地平与聚维酮置大烧杯中，先放于80℃水浴中搅拌均匀。再倒入无水乙醇320ml，搅拌至全部溶解，无固体物后再搅拌3分钟。 

5)将上述溶解拉西地平的乙醇溶液加入至已称取的交联聚维酮中，搅均匀。 

6)将烧杯内容物过40目筛，过筛时需用力在筛孔上揉搓，若部分颗粒成硬块，则需用粉碎机适当粉碎，将过筛及粉碎后的颗粒平铺在托盘上。 

其余步骤同实施例1。 

该方法操作极其繁碎，且在粉碎过程中因设备产热易造成拉西地平原料成分的降解。 

对比例

参照实施例中的拉西地平分散片处方，采用不同工艺制备拉西地平分散片并检测成品性能，具体如下： 

工艺一： 

将主药及各种辅料分别过100目筛备用。称取处方量的聚维酮、交联聚维酮，混合均匀，另称取主药以等量递加法加入已混匀的辅料中，反复过80目筛混匀，用乙醇制软材，过40目筛制粒。湿颗粒在60℃烘箱中鼓风干燥，按处方量加入其它辅料，混匀。测定颗粒含量，计算片重，压片，即得。试验结果：可压性较差，无法达到包装所需要的硬度要求，片面粗糙。 

工艺二：以200片量做小试。 

先将聚维酮、交联聚维酮过80目筛混匀，取拉西地平0.8g，加10ml乙醇溶解(结果未全溶)，加入到上述已经混匀的辅料中，40目制粒(发现粘度偏大)，60℃烘干，再加入其它辅料混匀，测中间体含量，用9mm浅弧冲头压片，硬度为45～60N。试验结果：30分钟溶出度为55％，标准规定为不低于80％。 

工艺三：以200片量做小试。 

先将聚维酮、交联聚维酮过80目筛混匀，取拉西地平0.8g，以等量递加法加入已混匀的辅料中，反复过80目筛混匀，加入乙醇7ml，40目制粒(发现粘度适宜，看上去干，但能做成团)，60℃烘干，再加入其它辅料混匀，测中间体含量，用9mm浅弧冲头压片，硬度为45～60N。试验结果：30分钟溶出度为74％，标准规定为不低于80％。 

工艺四：以200片量做小试。 

先将聚维酮、交联聚维酮过80目筛混匀，取拉西地平0.8g，以等量递加法加入已混匀的辅料中，反复过80目筛混匀，加入乙醇5ml，40目制粒(发现粘度稍微不够，但能做成团，细粉偏多)，60℃烘干，再加入其它辅料混匀，测中间体含量，用9mm浅弧冲头压片，硬度为40～50N。试验结果：压片时颗粒流动性较差，30分钟溶出度为60％，标准规定为不低于80％。 

工艺五：以100片量做小试。 

先将0.4g拉西地平用乙酸乙酯溶解(共用6.0ml)，加入到2.8g聚维酮中(成糊状，溶液超过聚维酮)，于80℃烘干，研细，过80目筛，并与羧甲基淀粉钠、微晶纤维素混匀；将交联聚维酮用2.7ml的8％PVP K30(50％乙醇溶液)，40目制粒，60℃烘干，再加入上述混粉混匀，再加入其他辅料混匀，测中间体含量，用9mm浅弧冲头压片，硬度为55～65N。试验结果：30分钟溶出度为52％，标准规定为不低于80％。 

工艺六：以100片量做小试。 

先将聚维酮、交联聚维酮过80目筛混匀；再取拉西地平0.4g，加0.7ml氯仿溶解，加2.8ml无水乙醇搅匀，加入到上述已经混匀的辅料中，40目制粒，60℃烘干，再加入其它辅料混匀，测中间体含量，用9mm浅弧冲头压片，硬度为45～60N。试验结果：30分钟溶出度为26％，标准规定为不低于80％。 

Claims (7)

1.一种制备拉西地平分散片的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)将粘合剂、崩解剂和稀释剂烘干；

2)将1份拉西地平与5～12份粘合剂混合，加入无水乙醇并加热搅拌至完全溶解；

3)将25～35份崩解剂和5～10份稀释剂加入至步骤2)所得到的混合物中，混合均匀，过筛，吹干。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述粘合剂选自聚维酮和/或微晶纤维素；所述崩解剂选自交联聚维酮和/或羧甲基淀粉钠。

3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括以下步骤：

4)将0.2～0.5份润滑剂和/或1～1.5份助流剂加入至步骤3)所得到的颗粒中，混合均匀后，压片。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁和/或滑石粉；所述助流剂选自微粉硅胶和/或微晶纤维素。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：

1)将聚维酮、交联聚维酮、微晶纤维素和羧甲基淀粉钠烘干；

2)将1份拉西地平与7份聚维酮混合，加入适量无水乙醇，于80℃水浴中搅拌至完全溶解；

3)将26份交联聚维酮加入至步骤2)所得到的混合物中，混合均匀，过筛，吹干至无乙醇味；

4)将4份交联聚维酮、5份微晶纤维素、5份羧甲基淀粉钠、0.2～0.5份硬脂酸镁和/或1～1.5份微粉硅胶加入至步骤3)所得到的颗粒中，混合均匀后，压片。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法制备的拉西地平分散片。

7.权利要求6所述的拉西地平分散片在制备用于治疗高血压的药物中的用途。