CN102078321A

CN102078321A - 一种含布南色林的药物组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN102078321A
Application number: CN 201010618820
Authority: CN
Inventors: 杨帆; 丁翔; 陈拥军
Original assignee: TAIZHOU WANQUAN PHARM-TECH Co Ltd
Current assignee: TAIZHOU WANQUAN PHARM-TECH Co Ltd
Priority date: 2010-12-31
Filing date: 2010-12-31
Publication date: 2011-06-01

Abstract

本发明公开了一种含有布南色林的药物组合物，该组合物由以下成分及重量百分比组成：3.3～20%布南色林、60～85%填充剂、崩解剂5～25%、2～6%粘合剂、0.25～5%润滑剂和0.5～2%助流剂。该药物组合物在pH为4.0-6.0范围内的溶解介质中，其溶出度均能达到75%以上，有效地解决了布南色林药物溶出度的问题。

Description

一种含布南色林的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗精神病药物及其制备方法，具体涉及一种含布南色林的药物组合物及制备方法。

背景技术

精神分裂症(schizophrenia)是精神科常见疾病，以基本个性改变,思维、情感、行为的分裂,精神活动与环境的不协调为主要特征，在一般人群中患病率为1%，占疾病总负担的1.0%，在我国发病患者人数已超过800万，且呈逐年增长趋势，从而引发了自杀等一系列社会问题。

自20世纪50年代初发现氯丙嗪的抗精神病作用以来，精神分裂症一直以药物治疗为主。目前常用的抗精神病药物按受体阻断作用不同分为典型和非典型两大类：前者代表药物为氯丙嗪、氟哌啶醇，主要是阻断多巴胺受体，对精神分裂症的阳性症状有较好疗效。但同时锥体外系反应（EPS）常见，而对阴性症状疗效较差；后者代表药物有氮氯平、利培酮等，治疗谱更广，对阴性症状效果明显优于传统药物，安全性高，副作用更轻微，服用剂量更小，提高了患者的依从性。目前，全球抗精神分裂药物市场主要以非典型抗精神分裂药为主，传统抗精神分裂药将逐渐被非典型类所替代。

布南色林最早由日本住友株式会社开发，于2008年1月在日本上市。它是新一代非典型抗精神分裂症药物，属于5-羟色胺和多巴胺拮抗剂，对两种受体的选择性比其他抗精神病药物更强，而锥体外系的副作用反应较少，且具有特别的作用，可缓解分裂症的认知障碍。

布南色林（英文名称：Blonanserin）,即2-（4-乙基-1-哌嗪基）-4-（4-氟苯基）-5,6,7,8,9,10-六氢芳辛并[ｂ]吡啶，分子式为C23H30FN3,分子量为367.5，其结构式为：

布南色林可溶于醋酸，难溶于乙醇，在水中不溶。

目前布南色林在日本上市剂型为片剂和散剂，处方组成是乳糖、羟丙纤维素、低取代羟丙纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，该处方中的辅料成分为常用辅料,研究者采用与原研制剂相同的辅料进行处方筛选，发现其溶出度很难达到75%以上。

目前，寻求增加布南色林的溶解度的方法成为制剂的关键。

发明内容

本发明的目的是为了解决布南色林的溶出度的问题，提供一种含布南色林的药物组合物及制备方法。

为了实现上述目的，本发明的技术方案为一种含有布南色林的药物组合物，该组合物由以下成分及重量百分比组成：3.3～20%布南色林、60～85%填充剂、崩解剂5～25%、2～6%粘合剂、0.25～5%润滑剂和0.5～2%助流剂。

所述的填充剂包括乳糖、微晶纤维素PH101、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖中的一种或几种。

所述的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种。

所述的粘合剂包括羟丙纤维素、聚维酮、淀粉中的一种。

所述的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉中的一种。

所述的助流剂为微粉硅胶。

上述的药物组合物的溶出介质的pH范围是4.0～6.0。

上述的药物组合物可通过以下的步骤制得：

（1）将处方量的布南色林微粉化；

（2）将乳糖过80目筛后与步骤（1）所得的布南色林过80目筛混合均匀；

（3）在步骤（2）所制得的混合物中加入微晶纤维素PH101以及处方量低取代羟丙纤维素的1/3，过80目筛混合均匀；

（4）用浓度为2％的羟丙纤维素作为粘合剂与步骤（3）所得到的混合物进行湿法制粒，然后于50℃恒温干燥箱中将颗粒烘干至水分小于5%，外加处方量低取代羟丙纤维素的2/3、硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片。

所述步骤（1）中微粉化后所得到的布南色林的粒径为3～40微米。

布南色林是一种难溶性的药物，为了增加该药物的溶出，发明人寻求了多种方法:

采用传统的固体分散法，可以布南色林的溶出度，但是因为布南色林片剂规格小，反而会降低原料的利用率，造成原料的浪费。

本发明采用微粉化的方法，以布南色林、乳糖、羟丙纤维素、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁为基础方，对比方为原研处方，处方组成也为布南色林、乳糖、羟丙纤维素、低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素、微粉硅胶、硬脂酸镁，将处方在PH6.0和PH4.0的磷酸盐缓冲液中进行溶出实验的考察。

本发明与现有技术相比具有以下有益效果：

（1）本发明将布南色林微粉化以后再和其它辅料混合制粒，在PH范围为4.0-6.0溶解介质中，药物组合物的溶出度达到了75%以上，有效地解决了药物溶解度的问题；

（2）本发明所提供的制备方法，简单可行，适合工业化生产。

具体实施方式

为便于本发明技术方案的理解，下面结合具体的实施方式进行介绍，但本发明的范围并非仅限于这些实施例的范围。

实施例1

2mg规格的布南色林片

通过空气喷射式磨机，将布南色林的粒径控制在3～5μm，与乳糖、内加3g低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素PH101混匀后，加入25g羟丙纤维素溶液（2%）作粘合剂，湿法制粒，然后于50℃恒温干燥箱中将颗粒烘干至水分小于5%,外加6g低取代羟丙基纤维素,加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，压片。

实施例2

4mg规格的布南色林片

将原料微粉化至5～20μm，与乳糖、内加7g低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素PH101混匀后，加入6g羟丙纤维素溶液（2%）作粘合剂，湿法制粒，然后于50℃恒温干燥箱中将颗粒烘干至水分小于5%,外加12g低取代羟丙基纤维素,加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，压片。

实施例3

8mg规格的布南色林片

将原料微粉化至20～40μm，与乳糖、内加12g低取代羟丙基纤维素、微晶纤维素PH101混匀后，加入108g羟丙纤维素溶液（2%）作粘合剂，湿法制粒，然后于50℃恒温干燥箱中将颗粒烘干至水分小于5%,外加24g低取代羟丙基纤维素,加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，压片。

实施例4

4mg规格的布南色林片

将未微粉化的原料过140目筛，与乳糖混合过80目筛，将该混合物做微粉化处理，再与微晶纤维素PH101混合过80目筛，内加6g低取代羟丙基纤维素，加入24g羟丙纤维素溶液（2%）作粘合剂，湿法制粒，然后于50℃恒温干燥箱中将颗粒烘干至水分小于5%，外加12g低取代羟丙基纤维素,加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，压片。

实施例5

4mg规格的布南色林片

将未微粉化的原料过200目筛，与乳糖混合过80目筛，将该混合物做微粉化处理，再与微晶纤维素101混合过80目筛，内加6g低取代羟丙基纤维素，加入24g羟丙纤维素溶液（2%）作粘合剂，湿法制粒，然后于50℃恒温干燥箱中将颗粒烘干至水分小于5%，外加12g低取代羟丙基纤维素,加入硬脂酸镁、微粉硅胶，混匀，压片。

溶出度实验

PH4.0磷酸缓冲溶液未微粉化布南色林片和微粉化布南色林片的溶出度

pH6.0的磷酸缓冲溶液作介质实验。

本发明主要是通过原料微粉化，控制布南色林的粒度为3～40微米，特别是将布南色林原料控制在3～5微米粒度范围而得到较高的溶出效果。经过发明人进行对原料粒度的严格筛选试验证实，小于3微米的布南色林原料的流动性查，粉尘污染比较严重，原料损失率高，在制剂生产中有很大操作困难，因此，小于3微米的布南色林原料不适合工业化生产。

本发明中3～40微米粒径范围的布南色林原料可以采用微粉化的设备或其他微粉化方法进行，本发明采用的是空气喷射式磨机，因为该设备通过气体流的作用，使原料颗粒之间相互碰撞和摩擦，得到粒度均匀、颗粒规整的原料药，为做好药物制剂方面的制粒和混匀工作提供合格原料。

通过实施例研究发现，控制粒径的布南色林具有良好的溶出效果，并且和未控制粒径的原料相比，具有溶出快、溶解性好的特点，尤其是3～5微米粒度的布南色林制剂在PH6.0磷酸缓冲液中溶出效果明显高于原研制剂。

Claims

1.一种含有布南色林的药物组合物，其特征在于，该组合物由以下成分及重量百分比组成：3.3～20%布南色林、60～85%填充剂、崩解剂5～25%、2～6%粘合剂、0.25～5%润滑剂和0.5～2%助流剂。

2.根据权利要求1所述的含有布南色林的药物组合物，其特征在于，所述的填充剂包括乳糖、微晶纤维素PH101、甘露醇、山梨醇、木糖醇、蔗糖中的一种或几种。

3.根据权利要求1所述的含有布南色林的药物组合物，其特征在于，所述的崩解剂包括交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、交联聚维酮中的一种或几种。

4.根据权利要求1所述的含有布南色林的药物组合物，其特征在于，所述的粘合剂包括羟丙纤维素、聚维酮、淀粉中的一种。

5.根据权利要求1所述的含有布南色林的药物组合物，其特征在于，所述的润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉中的一种。

6.根据权利要求1所述的含有布南色林的药物组合物，其特征在于，所述的助流剂为微粉硅胶。

7.根据权利要求1所述的含有布南色林的药物组合物，其特征在于，该组合物可通过以下的步骤制得：

（1）将处方量的布南色林微粉化；

（3）在步骤（2）所制得的混合物中加入处方量的微晶纤维素PH101以及处方量低取代羟丙纤维素的1/3，过80目筛混合均匀；

（4）用浓度为2％的羟丙纤维素作为粘合剂与步骤（3）所得到的混合物中进行湿法制粒，然后于50℃恒温干燥箱中将颗粒烘干至水分小于5%，外加处方量低取代羟丙纤维素的2/3、硬脂酸镁和微粉硅胶，混合均匀，压片。

8.根据权利要求7所述的含有布南色林的药物组合物，其特征在于，步骤（1）中微粉化后所得到的混合物的粒径为3～40微米。

9.根据权利要求1所述的含有布南色林的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的溶出介质的pH范围为4.0～6.0。