CN110711181B - 一种替硝唑片及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种替硝唑片及其制备方法。所述替硝唑片包括片芯和包衣，片芯包括替硝唑，稀释剂，粘合剂，崩解剂，润滑剂。本发明的制备方法，采用湿法一步制粒工艺制备替硝唑片,将崩解剂在不同步骤分别以内加和外加方式加入，节约时间，提高生产效率；并配合处方，改善产品的溶出度和硬度，优化原料粉体学性质，提高压片工序的顺畅性，改善外观，有效提升了产品质量。

Description

一种替硝唑片及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种替硝唑片及其制备方法。
背景技术
替硝唑是60年代后期研制的一类硝基咪唑类衍生物，适用于各种厌氧菌感染，如败血症、骨髓炎、腹腔感染、盆腔感染、肺支气管感染、肺炎、鼻窦炎、皮肤蜂窝组织炎、牙周感染、术后伤口感染等；以及用于结肠直肠手术、妇产科手术及口腔手术等的术前预防用药；此外，还用于肠道及肠道外阿米巴病、阴道滴虫病、贾第虫病、加得纳菌阴道炎等的治疗。
替硝唑已经被制备成多种剂型广泛应用于临床，如注射液、泡腾片、栓剂、含漱液、片剂和胶囊等。其中，片剂具有剂量准确，药物含量差异小，质量稳定，服用、携带、运输方便的优点。普通的替硝唑片在酸性条件下溶解性较好，药物口服后，在胃内溶解后吸收，吸收迅速且完全，生物利用度约为100％，空腹服用Tmax为1.6±0.7h，餐后Tmax会延后2h左右，但不影响生物利用度。
现有的替硝唑片的主药规格为0.5g，而其片重约在0.6～0.7g左右，原料含量高、辅料占比少。而替硝唑原料存在可压性及流动性差，制得的片剂一般硬度低、脆碎度偏大等问题，导致工业生产替硝唑片难度大，即便现有的替硝唑片仍存在一些不足。
首先，现有的替硝唑片溶出度低，崩解时限差。替硝唑原料的质地较疏松，制粒后硬度低，脆碎度偏大，而压片和包衣过程中如果药片的硬度不够，容易出现崩边、缺角，甚至裂片现象，严重的影响药片的外观。若为满足压片和包衣要求单纯增加药片硬度，虽药片外观得到改善，但容易造成崩解时限延长而令药物的溶出度不合格。谢永忠(谢永忠,不同厂家替硝唑片含量及溶出度考察[J],安徽医药,2004,(4))考察了产地为湖南、广东和辽宁的四家生产厂家的替硝唑片的溶出度，30min溶出度为85～89％，均低于90％。李后涛等(李后涛,周美丽,宋俊梅.替硝唑粘合剂的筛选[J],齐鲁药事,2006,(25))为了优化替硝唑片的溶出度，对粘合剂进行了研究，发现2％的羟丙基纤维素能改善药片的可压性，促进药物的溶出和崩解，溶出度平均值可达98％，然而其崩解时限为11min，崩解仍然并不理想。
其次，替硝唑片压片工艺顺畅性较差，生产效率低。原料占比较高且原料的可压性及流动性较差，导致压片工序的顺畅性较差，且硬度低脆碎度偏大，包衣过程中容易出现磨面，衣膜不完整的现象，严重影响生产效率。
因此，替硝唑片的工业化生产急需一种有效改善药片溶出度、崩解时限、硬度和脆碎度的制剂配方，以及一种改善原料的粉体学性质，提高压片工序的顺畅性，改善包衣衣膜完整性和外观，进而提高生产效率的制剂工艺。
发明内容
针对现有技术在生产替硝唑片中的不足，本发明的目的在于提供一种溶出度和崩解时限优异的替硝唑片，同时还提供了一种压片顺畅生产效率高的替硝唑片的制备方法。
一种替硝唑片，包括片芯和包衣，所述片芯包括替硝唑500.0重量份，稀释剂70.0～210.0重量份，粘合剂21.0～28.0重量份，崩解剂28.0～56.0重量份，润滑剂3.5～7.0重量份。
作为一种优选的技术方案，上述替硝唑片的片芯包括替硝唑500.0重量份，稀释剂90.0～202.0重量份，粘合剂21.0～28.0重量份，崩解剂28.0～56.0重量份，润滑剂3.5～7.0重量份。
具体而言，本发明的一种替硝唑片，包括片芯和包衣，所述片芯包括替硝唑500mg，稀释剂70.0～210.0mg，粘合剂21.0～28.0mg，崩解剂28.0～56.0mg，润滑剂3.5～7.0mg，优选稀释剂为90.0～202.0mg。
本发明的发明人发现，在制备主药占比高的替硝唑片时，粘合剂和崩解剂的含量对片剂的崩解度和溶出度有非常重要的影响。粘合剂过多，颗粒过大，压片时导致片重不稳定，影响产品质量(片重差异较大)；且粘合剂过多会使溶出速率有下降趋势，粘合剂过少又不易形成颗粒，因此，本发明的替硝唑片粘合剂的含量为21.0～28.0重量份。由于本品崩解剂具有亲水作用，崩解剂过多时，原料难以从颗粒内部溶出，因此，本发明的替硝唑片崩解剂的含量为28.0～56.0重量份。
进一步地，上述替硝唑片中的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、海藻酸、低取代羟丙纤维素或交联聚维酮，优选为交联羧甲基纤维素钠。
进一步地，上述替硝唑片中的稀释剂选自微晶纤维素、乳糖、玉米淀粉、海藻酸、蔗糖、甘露醇和预胶化淀粉中的一种或一种以上，优选为其中至少两种。优选本发明替硝唑片的稀释剂为微晶纤维素和预胶化淀粉的混合物。更优地，所述稀释剂为30～71重量份的微晶纤维素和41～150重量份的预胶化淀粉。进一步优选所述稀释剂为30～71重量份的微晶纤维素和60～150重量份的预胶化淀粉。
本发明的发明人在生产过程中发现，用微晶纤维素和预胶化淀粉2种稀释剂明显优于单一稀释剂，其优势主要体现在更好的溶出度以及显著改善的工艺操作上，物料的流动性和可压性大大提高，工艺的顺畅性明显改善，生产过程效率更高。
进一步地，上述替硝唑片中的粘合剂选自预胶化淀粉、玉米淀粉和十二烷基硫酸钠。优选的粘合剂为预胶化淀粉。
当稀释剂为微晶纤维素和预胶化淀粉，粘合剂为预胶化淀粉时，片剂的硬度和脆碎度与崩解时限和溶出度均满足质量要求，使得替硝唑片具有较好的溶出度和完整、光滑的外观，而且预胶化淀粉既作粘合剂又作稀释剂，简化制备工艺，节约成本。
进一步地，上述替硝唑片中的润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、十二烷基硫酸钠。优选的润滑剂为硬脂酸镁。
进一步地，上述替硝唑片中的包衣为糖衣或薄膜包衣，所述薄膜包衣选自胃溶型薄膜包衣、肠溶型薄膜包衣或结肠溶型薄膜包衣。所述糖衣或薄膜包衣采用现有技术的包衣即可，例如商购或CN1364462A公开的结肠溶型薄膜包衣。优选所述包衣为胃溶型薄膜包衣。更优地，所述胃溶型薄膜包衣的用量为10.5～28.0重量份。
本发明提供了一种替硝唑片的制备方法，该方法采用湿法一步制粒工艺。
本发明提供的一种压片顺畅生产效率高的替硝唑片的制备方法，包括以下步骤：
1)称量配料：按照质量比称配各原、辅料；
2)配制粘合剂溶液；
3)预混：将替硝唑、稀释剂、配方量中的部分崩解剂同置混合机中进行混合；
4)制粒：开启沸腾干燥制粒机，喷入步骤2)制得的粘合剂溶液进行制粒，控制进风温度，风机频率，粘合剂喷入速度，雾化压力，物料温度等参数，完成制粒；喷液结束后，关闭蠕动泵，干燥至适宜水分；
5)整粒：将干燥后的颗粒进行整粒；
6)混合：将配方量中剩余的崩解剂与颗粒同置多向运动混合机中混合；
7)总混：停机加入硬脂酸镁，继续混合；
8)压片；
9)包衣；
本发明崩解剂的加入方式采用内外加的方式，既可以缩短片剂崩解时限，使片剂快速崩散，又能提高活性成分从颗粒内部溶出速率，达到理想的溶出效果。
本发明上述方法在将素片置于包衣设备中，控制进风温度、锅体转速、雾化压力、片床温度，完成包衣后，所得片剂外观光洁完整、色泽均匀，未出现包衣磨面，衣膜不完整的现象。
作为一种优选的技术方案，当替硝唑片配方中的粘合剂为预胶化淀粉时，步骤2)的操作为：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得。
作为一种优选的技术方案，步骤2)所述的粘合剂溶液的浓度(质量百分比)为5(重量)％～8(重量)％，优选为6.5(重量)％～7.5(重量)％。
作为一种优选的技术方案，步骤2)所述的粘合剂为21.0～28.0重量份的预胶化淀粉，步骤3)所述的稀释剂包括41.0～150.0重量份的预胶化淀粉；更优地，步骤3)所述的稀释剂包括60.0～150.0重量份的预胶化淀粉。
作为一种优选的技术方案，步骤3)所述的稀释剂包括30.0～71.0重量份的微晶纤维素和41.0～150.0重量份的预胶化淀粉；更优地，步骤3)所述的稀释剂包括30.0～71.0重量份的微晶纤维素和60.0～150.0重量份的预胶化淀粉。
作为一种优选的技术方案，步骤3)所述的部分崩解剂为配方量30％～70％的崩解剂；更优地，步骤3)所述的部分崩解剂为配方量50％的崩解剂。
在本发明的一些实施例中，步骤5)的整粒采用24目筛进行整粒。
步骤8)所述压片应根据中间体含量折算应压片重，控制重量差异±5％，完成压片。
本发明的替硝唑片的制备方法还进一步包括：
10)铝塑包装：采用平板式自动泡罩包装机进行铝塑泡罩包装；
11)外包装：将铝塑包装后的产品包小盒。
本发明的有益效果在于：优化了替硝唑片的配方，显著改善了替硝唑片的崩解时限和溶出度，尤其是以微晶纤维素和预胶化淀粉为稀释剂，预胶化淀粉为粘合剂时，硬度和脆碎度与崩解时限和溶出度均获得了令人满意的效果；本发明提供的替硝唑片的制备方法采用一步制粒工艺，所得颗粒粉体性质较好，分布均匀，可压缩性好，配合片剂处方进一步提高工艺的顺畅性，进而提高了生产效率。
具体实施方式
本发明下述实施例中的替硝唑片，包括片芯和包衣，所述片芯包括替硝唑500.0重量份，稀释剂70.0～210.0重量份，粘合剂21.0～28.0重量份，崩解剂28.0～56.0重量份，润滑剂3.5～7.0重量份。
实施例1～6采用如下湿法一步制粒工艺制备：
1)称量配料：按照质量比称配各原、辅料；
2)配制粘合剂溶液：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得；除非特别说明，实施例中配制粘合剂溶液是将作为粘合剂的预胶化淀粉分散在纯化水中配制。
3)预混：将替硝唑、稀释剂、配方量中30％-70％的崩解剂(内加)同置混合机中进行混合；
4)制粒：开启沸腾干燥制粒机，喷入步骤2)制得的粘合剂溶液进行制粒，控制进风温度，风机频率，粘合剂喷入速度，雾化压力，物料温度等参数，完成制粒；喷液结束后，关闭蠕动泵，干燥至适宜水分；
5)整粒：将干燥后的颗粒采用24目筛进行整粒；
6)混合：将配方量剩余的崩解剂(外加)与颗粒同置多向运动混合机中混合；
7)总混：停机加入硬脂酸镁，继续混合；
8)压片：根据中间体含量折算应压片重，控制重量差异±5％，完成压片；
9)包衣：将素片置于包衣设备中，控制进风温度、锅体转速、雾化压力、片床温度，完成包衣；
10)铝塑包装：采用平板式自动泡罩包装机进行铝塑泡罩包装；
11)外包装：将铝塑包装后的产品包小盒。
本发明替硝唑片芯所用原料均为商购。薄膜包衣预混剂可以参照现有技术制备或者商购，实施例和对比例中所用胃溶型薄膜包衣预混剂购自卡乐康。
实施例和对比例中片剂(除非特别说明，用于检测的片剂为步骤8压片后的片剂)的松装密度、休止角、崩解时限、硬度、脆碎度、溶出度(第一法，篮法)均采用药典方法检测。
实施例1
配方如表1所示。
表1
Figure BDA0002119768440000051
Figure BDA0002119768440000061
制粒工艺中，步骤2)配制粘合剂溶液：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，使其浓度为6.5(重量)％，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得。
按照前述的湿法一步制粒工艺制备替硝唑片，并检测步骤5)整粒后的中间体的粉体学性质，以及片剂的崩解时限、硬度、脆碎度和溶出度，检测结果见表2。
表2
Figure BDA0002119768440000062
实施例2
配方如表3所示。
表3
Figure BDA0002119768440000063
制粒工艺中，步骤2)配制粘合剂溶液：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，使其浓度为7.5(重量)％，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得。
按照前述的湿法一步制粒工艺制备替硝唑片，并检测中间体的粉体学性质，片剂的崩解时限、硬度、脆碎度和溶出度，检测结果见表4。
表4
Figure BDA0002119768440000071
实施例3
配方如表5所示。
表5
Figure BDA0002119768440000072
制粒工艺中，步骤2)配制粘合剂溶液：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，使其浓度为6.5(重量)％，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得。
按照前述的湿法一步制粒工艺制备替硝唑片，并检测中间体的粉体学性质，片剂的崩解时限、硬度、脆碎度和溶出度，检测结果见表6。
表6
Figure BDA0002119768440000073
实施例4
配方如表7所示。
表7
Figure BDA0002119768440000081
制粒工艺中，步骤2)配制粘合剂溶液：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，使其浓度为6.5(重量)％，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得。
按照前述的湿法一步制粒工艺制备替硝唑片，并检测中间体的粉体学性质，片剂的崩解时限、硬度、脆碎度和溶出度，检测结果见表8。
表8
Figure BDA0002119768440000082
实施例1-4所述替硝唑片，其中间体的流动性和可压性好，压片顺畅且生产效率较高。结合本发明制剂工艺，本发明可工业化生产出硬度大，脆碎度小，崩解时限短，溶出度满足要求的替硝唑片。
实施例5
配方如表9所示。
表9
Figure BDA0002119768440000091
制粒工艺中，步骤2)配制粘合剂溶液：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，使其浓度为6.5(重量)％，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得。
按照前述的湿法一步制粒工艺制备替硝唑片。片剂溶出度，检测结果见表10。
表10
Figure BDA0002119768440000092
实施例6
配方如表11所示。
表11
Figure BDA0002119768440000093
制粒工艺中，步骤2)配制粘合剂溶液：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，使其浓度为6.5(重量)％，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得。
按照前述的湿法一步制粒工艺制备替硝唑片。并检测片剂的溶出度，检测结果见表12。
表12
Figure BDA0002119768440000094
Figure BDA0002119768440000101
由实施例5和6可见，采用单一稀释剂时，所得替硝唑片的溶出度有所降低，说明采用混合稀释剂有助于提高药物溶出速率，利于活性成分快速吸收。
对比例1
配方如表13所示。
表13
处方 用途 单片量(mg)
替硝唑 主药 500.0
微晶纤维素 稀释剂 75.0
预胶化淀粉 稀释剂 76.0
羟丙基甲基纤维素 粘合剂 21.0
交联羧甲基纤维素钠(内加) 崩解剂 14
交联羧甲基纤维素钠(外加) 崩解剂 14
硬脂酸镁 润滑剂 7.0
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 包衣材料 21.0
无需配制粘合剂溶液；制粒工艺中，粘合剂羟丙基甲基纤维素采用固体粉末形式加入，采用水为粘合剂进行制粒。
按照前述湿法一步制粒工艺制备替硝唑片，并检测中间体的粉体学性质，片剂的硬度、脆碎度和溶出度，检测结果见表14。
表14
Figure BDA0002119768440000102
从对比例1可见，采用羟丙基甲基纤维素作为粘合剂制备处方，压片工艺顺畅性差，片剂硬度低，包衣工艺风险高。另外，所得片剂溶出度低，且溶出速率慢，达不到质量要求。
对比例2
配方如表15所示。
表15
Figure BDA0002119768440000111
制粒工艺中，步骤2)配制粘合剂溶液：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，使其浓度为6.5(重量)％，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得。
按照前述湿法一步制粒工艺制备替硝唑片，并检测中间体的粉体学性质，片剂的崩解时限、硬度、脆碎度和溶出度，检测结果见表16。
表16
Figure BDA0002119768440000112
由对比例2可见，单一采用崩解剂外加时，中间体颗粒可压性虽然满足生产要求，但所得的替硝唑片溶出速率偏低，溶出度有明显降低的趋势。
对比例3
配方如表17所示。
表17
Figure BDA0002119768440000121
制粒工艺中，步骤2)配制粘合剂溶液：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，使其浓度为6.5(重量)％，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得。
照前述湿法一步制粒工艺制备替硝唑片，并检测中间体的粉体学性质，片剂的崩解时限、硬度、脆碎度和溶出度，检测结果见表18。
表18
Figure BDA0002119768440000122
由对比例3可见，单一采用崩解剂内加时，中间体颗粒可压性虽然满足生产要求，但所得的替硝唑片崩解时限较长，溶出速率偏低，溶出度有明显降低的趋势。
对比例4
配方如表19所示。
表19
Figure BDA0002119768440000123
Figure BDA0002119768440000131
制粒工艺中，步骤2)配制粘合剂溶液：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，使其浓度为6.5(重量)％，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得。
按照前述的含湿法一步制粒工艺的制备方法制备替硝唑片，并检测片剂的溶出度，检测方法按照药典方法检测结果见表20。
表20
溶出时间 溶出度
10min 76
15min 83
30min 92
45min 94
由对比例4可见，崩解剂含量过多，活性成分反而难以从颗粒内部溶出，溶出度偏低，可能影响活性成分在体内的吸收程度。
对比例5
配方如表21所示。
表21
Figure BDA0002119768440000132
制粒工艺中，步骤2)配制粘合剂溶液：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，使其浓度为8.5(重量)％，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得。
按照前述的湿法一步制粒工艺制备替硝唑片，并检测中间体的粉体学性质，片剂的崩解时限、硬度、脆碎度和溶出度，检测结果见表22。
表22
Figure BDA0002119768440000133
Figure BDA0002119768440000141
由对比例5可见，粘合剂用量过多时，由于颗粒较大，中间体颗粒分布不均匀，导致片重差异较大，并且片剂崩解时限长，溶出明显变慢。
对比例6
配方如表23所示。
表23
Figure BDA0002119768440000142
按照前述的湿法一步制粒工艺制备替硝唑片(粘合剂变更为室温纯化水)，并检测中间体的粉体学性质，片剂的崩解时限、硬度、脆碎度和溶出度，检测结果见表24。
表24
Figure BDA0002119768440000143
由对比例6可见，采用水制粒时，所得中间体可压性较差，所得片剂崩解时间长，硬度偏低，溶出速率达不到质量要求。并且脆碎度较大，提高了包衣工序风险。
对比例7
配方如表25所示。
表25
处方 用途 单片量(mg)
替硝唑 主药 500.0
微晶纤维素 稀释剂 51.0
预胶化淀粉 稀释剂 51.0
预胶化淀粉 粘合剂 21.0
交联羧甲基纤维素钠 崩解剂 70.0
硬脂酸镁 润滑剂 7.0
薄膜包衣预混剂(胃溶型) 包衣材料 21.0
采用下列制备工艺
1)预混合：将替硝唑、稀释剂、配方量一部分崩解剂同置高效湿法制粒机中进行混合；
2)配制粘合剂溶液：取预胶化淀粉均匀分散在纯化水中，置于蒸气夹层加热锅内，加热并不断搅拌使之糊化至90～95℃，即得；
3)制粒：开启搅拌，切刀，将粘合剂溶液加入高效湿法制粒机中，制备软材；粘合剂溶液加入完毕后，调节搅拌，切刀参数，继续制粒，将软材加入整粒机中进行湿整粒，将湿颗粒干燥至适宜水分；
4)整粒：将干燥后的颗粒进行整粒；
5)混合：将剩余崩解剂与颗粒同置多向运动混合机中混合；
6)总混：停机加入硬脂酸镁，继续混合；
7)压片：根据中间体含量折算应压片重，控制重量差异±5％，完成压片。
检测中间体的粉体学性质，片剂的崩解时限、硬度和脆碎度，检测结果见表26。
表26
Figure BDA0002119768440000151
按上述工艺步骤制备的替硝唑片，松装密度大，可压性差，导致所得片剂硬度低，达不到产品质量要求。

Claims (10)

1.一种替硝唑片，包括片芯和包衣，其特征在于，所述片芯包括替硝唑500.0重量份，稀释剂70.0～210.0重量份，粘合剂21.0～28.0重量份，崩解剂28.0～56.0重量份，润滑剂3.5～7.0重量份；
其中，所述稀释剂为30～71重量份的微晶纤维素和41～150重量份的预胶化淀粉；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠；所述粘合剂为预胶化淀粉；
所述崩解剂的加入方式采用内外加的方式。
2.根据权利要求1所述的替硝唑片，其特征在于，所述稀释剂为30～71重量份的微晶纤维素和60～150重量份的预胶化淀粉。
3.根据权利要求1所述的替硝唑片，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉和十二烷基硫酸钠。
4.根据权利要求3所述的替硝唑片，其特征在于，所述润滑剂为硬脂酸镁。
5.根据权利要求1～4任意一项所述的替硝唑片，其特征在于，所述包衣为糖衣或薄膜包衣，所述薄膜包衣选自胃溶型薄膜包衣、肠溶型薄膜包衣或结肠溶型薄膜包衣。
6.根据权利要求5所述的替硝唑片，其特征在于，所述包衣为胃溶型薄膜包衣；所述胃溶型薄膜包衣的用量为10.5～28.0重量份。
7.一种如权利要求1～6任意一项所述的替硝唑片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)称量配料：按照质量比称配各原、辅料；
2)配制粘合剂溶液；
3)预混：将替硝唑、稀释剂、配方量中的部分崩解剂同置于混合机进行混合；
4)制粒：开启沸腾干燥制粒机，喷入步骤2)制得的粘合剂溶液进行制粒，控制进风温度，风机频率，粘合剂喷入速度，雾化压力，物料温度参数，完成制粒；喷液结束后，
关闭蠕动泵，干燥至适宜水分；
5)整粒：将干燥后的颗粒进行整粒；
6)混合：将配方量中剩余的崩解剂与颗粒同置多向运动混合机中混合；
7)总混：停机加入硬脂酸镁，继续混合；
8)压片；
9)包衣。
8.根据权利要求7所述的替硝唑片的制备方法，其特征在于，步骤2)粘合剂溶液的浓度，以重量计为5％～8％。
9.根据权利要求8所述的替硝唑片的制备方法，其特征在于，步骤2)粘合剂溶液的浓度，以重量计为6.5％～7.5％。
10.根据权利要求7所述的替硝唑片的制备方法，其特征在于，步骤3)所述的部分崩解剂为配方量30％～70％的崩解剂。
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