KR100851770B1 - 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 약제학적 정제 및이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 상당히 비결정질인 형태인 텔미사르탄이 함유된 용해 정제 매트릭스로부터 안지오텐신 II 수용체 길항제 텔미사르탄이 즉시 방출되도록 제형화된 제1 층과 속붕해 정제 매트릭스로부터 하이드로클로로티아지드와 같은 이뇨제가 즉시 방출되도록 제형화된 제2 층을 포함하는 이중층 약제학적 정제에 관한 것이다. 당해 이중층 정제를 제조하는 방법 또한 본원에 기술되어 있다.
이중층 약제학적 정제, 텔미사르탄, 이뇨제

Description

텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 약제학적 정제 및 이의 제조방법{Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof}
본 발명은 하이드로클로로티아지드(hydrochlorothiazide; HCTZ)와 같은 이뇨제와 배합된 안지오텐신 II 수용체 길항제 텔미사르탄(telmisartan)을 포함하는 이중층 약제학적 정제 제형에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기한 이중층 정제의 제조방법을 제공한다.
INN 텔미사르탄은 고혈압과 다른 의학적 증상들을 치료하기 위해 개발된 안지오텐신 II 수용체 길항제이다[참조: 유럽 공개특허공보 제502314호].
이의 화학명은 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복실산이고, 화학식 1의 구조를 갖는다.
Figure 112004031590871-pct00001
텔미사르탄은 일반적으로 유리산 형태로 제조되고 공급된다. 이는, 위장 관(gastrointestinal tract)의 생리학적 pH 범위(pH 1 내지 7)의 수성 계에서 난용성인(very poor solubility) 특징이 있다. 국제 공개특허공보 제WO 00/43370호에 기재된 바와 같이, 결정질 텔미사르탄은 융점이 서로 상이한 2개의 다형체 형태(polymorphic form)로 존재한다. 열과 수분의 영향하에서, 융점이 낮은 다형체 B는 융점이 높은 다형체 A로 비가역적으로 변환된다.
하이드로클로로티아지드(HCTZ)는 부종과 고혈압 치료용으로 경구 투여되는 티아지드 이뇨제이다.
HCTZ의 화학명은 6-클로로-3,4-디하이드로-2H-1,2,4-벤조티아디아진-7-설폰아미드-1,1-디옥사이드이고, 화학식 2의 구조를 갖는다.
Figure 112004031590871-pct00002
발명의 목적
텔미사르탄과 이뇨제(예: HCTZ)의 배합 치료가 고혈압의 치료에 있어서 상승적인 치료 효능을 나타내는 것으로 사료된다.
따라서, 본 발명의 목적은 텔미사르탄과 이뇨제(예: HCTZ)를 포함하는 투여량-고정된 배합 약물(fixed dose combination drug)을 제공하는 것이며, 이러한 배합 약물은 요구되는 빠른 용해력 및 적절한 안정성을 갖는 약물 즉시 방출 프로파일을 나타낸다.
일반적으로, 즉시 방출을 목적으로 하는 약물의 투여량-고정된 배합물은, 통상적으로는 상응하는 단독-약물 제제의 기본 제형을 유지하면서 제2 약물 성분을 단순 첨가하여 수행되는, 필요한 부형제가 함유된 2개의 활성 성분으로 이루어지는 분말 혼합물 제조에 의해 또는 필요한 부형제가 함유된 2개의 활성 성분의 동시 과립화에 의해 제조한다.
텔미사르탄과 HCTZ의 배합에 있어서, 이러한 시도는 적합하지 않았는데, 그 이유는 HCTZ이, 예를 들면, 통상의 텔미사르탄 제형의 성분인 메글루민(N-메틸-D-글루카민)과 같은 염기성 화합물과 비혼화성이고, HCTZ가 붕해 정제로부터 용해되는 속도에 비해 HCTZ가 용해 매트릭스로부터 용해되는 속도가 감소되기 때문이다.
비혼화성 문제를 해결하기 위한 생약 제제에 의한 시도(galenical approach)가 다수 연구되고 있다. 전통적인 시도는 HCTZ 입자를 유동상 제립기에서 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 수용성 중합체를 함유하는 중합체 용액으로 피복하여, 혼합과 압축 과정에서 HCTZ 입자와 텔미사르탄 제형의 접촉 면적을 줄이는 것이다. 그러나, 이러한 방법에 의해, 목적하는 저장 수명의 연장을 충분히 달성할 정도로, 압축된 정제에서의 HCTZ 입자와 텔미사르탄 제형의 접촉 면적을 줄일 수는 없었다.
게다가, 텔미사르탄 제형에서 피복된 HCTZ가 함유된 정제로부터 HCTZ가 용해되는 속도가 중합체의 겔-형성 특성에 의해 추가로 감소되었다.
또 다른 시도는 캡슐 속에 충전될 수 있을 정도의 크기와 모양을 갖는, 텔미사르탄용 제피 정제와 HCTZ용 제피 정제를 각각 제조하는 것이었다. 투여량을 텔미사르탄용 소형 정제 2 내지 4개와 HCTZ용 소형 정제 1 내지 2개로 나누어, 길이가 1 내지 0인 캡슐에 충전할 수 있다. 그러나, 이러한 시도에서는 대형 캡슐 쉘의 시간 지연 효과로 인하여, 단독으로 투여하는 것에 비해 텔미사르탄의 약물 용해 속도가 감소하였다. 더욱이, 환자의 순응도와 관련하여, 길이가 0인 캡슐은 신뢰성이 없다.
발명의 요약
본 발명에 따라, 텔미사르탄과 이뇨제가 함유된 투여량-고정된 배합 약물의 제조에 대한 통상의 시도들과 관련된 상기 기술한 문제점들은, 용해 정제 매트릭스 속의 상당히 비결정질인 형태인 텔미사르탄을 포함하는 제1 층과 붕해 정제 매트릭스 속의 이뇨제를 포함하는 제2 층이 포함된 이중층 약제학적 정제에 의해 해결될 수 있다.
본 발명에 따르는 이중층 정제는 난용성인 텔미사르탄의 상당히 pH 의존적인 용해성을 제공하여, 생리학적 pH 범위에서의 약물의 용해가 용이해지며, 또한 당해 이중층 정제는 속붕해 매트릭스로부터의 이뇨제의 즉시 방출을 제공한다. 동시에, 이중층 정제 구조는 HCTZ와 같은 이뇨제의 텔미사르탄 제형의 염기성 성분과의 비혼화성으로 인한 안정성 문제를 해결한다.
추가의 양태에서, 본 발명은 이중층 정제화 기술의 개선에 관한 것이고,
(i) (a) 텔미사르탄, 염기성 제제 1개 이상 및 임의로 가용화제 및/또는 결정화 지연제를 포함하는 수용액을 제조하는 단계, (b) 생성된 수용액을 분무 건조시켜 분무 건조된 과립을 수득하는 단계, (c) 분무 건조된 과립을 수용성 희석제와 혼합하여 예비혼합물을 수득하는 단계, (d) 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 제1 정제층용 최종 블렌드를 수득하는 단계, (e) 단계 (a) 내지 단계 (d) 중 임의 단계에서 다른 부형제 및/또는 보조제를 임의 첨가하는 단계에 의해, 제1 정제층 조성물을 제공하는 단계,
(ii) (f) 이뇨제를 붕해 정제 매트릭스 및 임의의 추가의 부형제 및/또는 보조제 성분과 함께 혼합하고/하거나 과립화시키는 단계, (g) 윤활제를 혼합하여 제2 정제층용 최종 블렌드를 수득하는 단계에 의해, 제2 정제층 조성물을 제공하는 단계,
(iii) 정제 프레스에 제1 정제층 또는 제2 정제층 조성물을 도입시키는 단계,
(iv) 도입된 하나의 정제층 조성물을 압축시켜 정제층을 형성시키는 단계,
(v) 나머지 정제층 조성물을 정제 프레스에 도입시키는 단계, 및
(vi) 2개의 정제층 조성물들을 압축시켜 이중층 정제를 형성시키는 단계를 포함하는, 이중층 약제학적 정제 제조방법을 제공한다.
정의
본원에 사용된 바와 같이, "상당히 비결정질"인 것은 비결정질 성분이 90% 이상, 바람직하게는 95% 이상의 비율(X-선 분말 회절법으로 측정한 비율임)로 포함된 생성물이다.
"용해 정제 매트릭스"는 생리학적 수성 매질에서 용이하게 용해되는, 속방성(급속 용해)인 약제학적 정제 기재 제형(base formulation)이다.
"이뇨제"는 티아지드 및 티아지드-동족체 이뇨제[예: 하이드로클로로티아지드(HCTZ), 클로파미드(clopamid), 지파미드(xipamid) 또는 클로로탈리돈(chlorotalidone)], 고혈압의 치료에 적합한 임의의 다른 이뇨제[예: 퓨로세마이드(furosemide)와 피레타니드(piretanide)] 및 이들의 아밀로리드(amiloride)와 트리암테른(triamteren)과의 배합물이다.
"붕해 정제 매트릭스"는 생리학적 수성 매질에서 용이하게 팽윤되어 붕해되는, 속방성인 약제학적 정제 기재 제형이다.
본 발명의 바람직한 양태
본 발명에 따르는 이중층 정제에는 용해 정제 매트릭스 속의 상당히 비결정질인 형태인 텔미사르탄을 포함하는 제1 층과 붕해 정제 매트릭스 속의 이뇨제를 포함하는 제2 층이 포함된다.
활성 성분 텔미사르탄은, 약제학적으로 허용되는 염 형태로 사용될 수도 있 지만, 일반적으로 유리산 형태로 공급된다. 후속 가공되는 동안 텔미사르탄은 통상적으로 상당히 비결정질인 형태로 용해되고 변환되기 때문에, 이의 초기 결정 형태와 입자 크기는 수득되는 이중층 정제 제형의 물리적 특성과 생리약제학적 특성에 대해 그다지 중요하지 않다. 그러나, 출발 물질로부터의 응집물을, 예를 들면, 체질(sieving)을 통해 제거하여 추가의 가공 과정에서 습윤과 용해를 용이하게 하는 것이 바람직하다.
상당히 비결정질인 텔미사르탄은 당해 기술분야의 숙련가들에게 공지된 임의의 적합한 방법으로, 예를 들면, 수용액을 동결 건조시키고, 유동상에서 캐리어 입자를 피복하고, 슈가 펠렛 또는 다른 캐리어 위에 용매를 침착시켜 제조될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 상당히 비결정질인 텔미사르탄은 다음에 기술하는 특정한 분무 건조법으로 제조된다.
나머지 활성 성분(즉, 이뇨제)은 일반적으로 임의로 미세하게 밀링된(fine-milled) 형태, 펙-밀링된(peg-milled) 형태 또는 미세화된 형태인 미세-결정질 분말로서 제공된다. 예를 들면, 무수 분산 시스템(Sympatec Helos/Rodos, 초점 거리: 100mm)에서 레이저 광 산란법으로 측정한 하이드로클로로티아지드의 입자 크기 분포는 바람직하게는 다음과 같다.
d10 : 20㎛ 이하, 바람직하게는 2 내지 10㎛
d50 : 5 내지 50㎛, 바람직하게는 10 내지 30㎛
d90 : 20 내지 100㎛, 바람직하게는 40 내지 80㎛
본 발명에 따르는 이중층 정제에는 일반적으로 텔미사르탄이 10 내지 160mg, 바람직하게는 20 내지 80mg 함유되고, 이뇨제가 6.25 내지 50mg, 바람직하게는 12.5 내지 25mg 함유된다. 현재까지 바람직한 형태는 텔미사르탄과 HCTZ가 각각 40/12.5mg, 80/12.5mg 및 80/25mg 함유된 이중층 정제이다.
제1 정제층에는 속방성(급속 용해)인 용해 정제 매트릭스 속에분산된 상당히 비결정질인 형태인 텔미사르탄이 포함된다. 용해 정제 매트릭스는 산성, 중성 또는 염기성 특성을 가질 수 있지만, 염기성 정제 매트릭스가 바람직하다.
이와 같은 바람직한 양태에서, 용해 매트릭스에는 염기성 제제, 수용성 희석제 및 임의의 다른 부형제와 보조제가 포함된다.
적합한 염기성 제제의 구체적인 예에는 알칼리 금속 수산화물(예: NaOH와 KOH), 염기성 아미노산[예: 아르기닌(arginine)과 리신(lysine)] 및 메글루민 (N-메틸-D-글루카민)이 있으며, NaOH와 메글루민이 바람직하다.
적합한 수용성 희석제의 구체적인 예에는 모노사카라이드(예: 글루코스), 올리고사카라이드(예: 수크로스, 무수 락토스 및 락토스 일수화물) 및 당 알콜(예: 소르비톨, 만니톨, 둘시톨, 리비톨 및 자일리톨)과 같은 탄수화물이 있다. 소르비톨이 희석제로 바람직하다.
다른 부형제 및/또는 보조제는, 예를 들면, 결합제, 캐리어, 충전제, 윤활제, 유동 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 선택되고, 이의 구체적인 예는 제2 정제층 조성물과 관련되어 다음에 제시된다. 제1 정제층 조성물용 부형제 및/또는 보조제는 바람직하게 선택되어, 산성이 아닌, 급속하게 용해되는 정제 매트릭스가 수득된다.
제1 정제층 조성물에는 일반적으로 활성 성분이 3 내지 50중량%, 바람직하게는 5 내지 35중량% 포함되고; 염기성 제제가 0.25 내지 20중량%, 바람직하게는 0.40 내지 15중량% 포함되며; 수용성 희석제가 30 내지 95중량%, 바람직하게는 60 내지 80중량% 포함된다.
다른 (임의의) 성분들은, 예를 들면, 다음의 지정 용량의 1개 이상의 부형제 및/또는 보조제로부터 선택될 수 있다.
결합제, 캐리어 및 충전제(따라서, 이는 수용성 희석제를 대체한다) 10 내지 30중량%, 바람직하게는 15 내지 25중량%,
윤활제 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.5 내지 3중량%,
유동 조절제 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2중량%,
결정화 지연제 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%,
가용화제 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%,
착색제 0.05 내지 1.5중량%, 바람직하게는 0.1 내지 0.8중량%,
pH 조절제 0.5 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량%,
계면활성제와 유화제 0.01 내지 5중량%, 바람직하게는 0.05 내지 1중량%.
제2 정제층 조성물에는 속붕해 정제 매트릭스 속의 이뇨제가 포함된다. 바람직한 양태에서, 붕해 정제 매트릭스에는 충전제, 결합제, 붕해제 및 임의의 다른 부형제와 보조제가 포함된다.
충전제는 바람직하게는 무수 락토스, 분무 건조된 락토스 및 락토스 일수화물로부터 선택된다.
결합제는 건식 결합제 그룹 및/또는 습식 입상 결합제 그룹에서 선택되는데, 이는 제2 정제층 제조를 위해 선택된 제조공정에 따라 다르다. 적합한 건식 결합제에는, 예를 들면, 셀룰로스 분말과 미세결정질 셀룰로스가 있다. 습식 입상 결합제의 구체적인 예에는 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈[포비돈(Povidon)], 비닐피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체[코포비돈(CoPovidone)] 및 셀룰로스 유도체(예: 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필-셀룰로스 및 하이드록시프로필메틸셀룰로스)가 있다.
적합한 붕해제는, 예를 들면, 나트륨 전분 글리콜레이트, 크로스포비돈, 크로스카멜로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스 및 무수 옥수수 전분, 나트륨 전분 글리콜레이트가 바람직하다.
다른 부형제와 보조제가 사용되는 경우 바람직하게는 셀룰로스 분말, 미세결정질 셀룰로스, 셀룰로스 유도체(예: 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스 및 하이드록시-프로필메틸셀룰로스), 2염기성 인산칼슘, 옥수수 전분, 알파전분(pregelatinized starch), 폴리비닐 피롤리돈(포비돈) 등과 같은 희석제와 캐리어; 스테아르산, 스테아르산 마그네슘, 스테아릴푸마르산 나트륨, 글리세롤 트리베헤네이트(tribehenate) 등과 같은 윤활제; 콜로이드성 실리카, 활석 등과 같은 유동 조절제; 포비돈 등과 같은 결정화 지연제; 플루로닉(Pluronic), 포비돈 등과 같은 가용화제; 철 옥사이드 레드 또는 옐로우(Iron Oxide Red or Yellow), 이산화티탄, 활석 등과 같은 염료와 안료를 포함하는 착색제; 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 시트르산나트륨, 2염기성 인산칼슘, 2염기성 인산 나트륨 등과 같은 pH 조절제; 플루로닉, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 폴리에톡시화된 피마자유 및 수소화된 피마자유 등과 같은 계면활성제와 유화제; 및 이들 부형제 및/또는 보조제 2개 이상의 혼합물로부터 선택된다.
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제2 정제층 조성물에는 일반적으로 활성 성분이 1.5 내지 35중량%, 바람직하게는 2 내지 15중량% 포함되고; 충전제가 25 내지 75중량%, 바람직하게는 35 내지 65중량% 포함되며; 건식 결합제가 10 내지 40중량%, 바람직하게는 15 내지 35중량% 포함되고; 습식 입상 결합제가 0.5 내지 5중량%, 바람직하게는 1 내지 4중량% 포함되며; 붕해제가 1 내지 10중량%, 바람직하게는 2 내지 8중량% 포함된다. 다른 부형제와 보조제는 일반적으로 제1 정제층 조성물에서 사용되는 양과 동일한 양으로 사용된다.
제1 정제층 조성물과 제2 정제층 조성물이 이중층 정제 프레스(예: 이중층 정제화 방식에서의 고속 로터리 프레스)에서 일반적인 방식으로 압축되어, 본 발명에 따르는 이중층 정제가 제조될 수 있다. 그러나, 제1 정제층에 압축력을 과다하게 가하지 않도록 주의해야 한다. 바람직하게는, 제1 정제층의 압축에 가해지는 압축력 대 제1 정제층과 제2 정제층 둘 다의 압축에 가해지는 압축력의 비는 1:10 내지 1:2이다. 예를 들면, 제1 정제층은 중간 압축력 4 내지 8kN로 압축될 수 있으며, 여기서 제1 정제층과 제2 정제층은 주로 압축력 10 내지 20kN로 압축된다.
이중층 정제 압축 과정에서, 입자들 사이의 거리 인력(distance attraction force)(분자간 힘)과 기계적 결합(mechanical interlocking)에 의해, 2개 층 사이에 충분한 결합 형태가 달성된다.
수득된 이중층 정제는 활성 성분을 상당히 pH-비의존적인 방식으로 신속하게 방출하고, 60분 이내에 방출이 완결되며, 주요 분획은 15분 이내에 방출된다. 이중층 정제의 용해/붕해 속도는 상이한 방식으로 제어된다. 예를 들면, 2개 층은 동시에 용해되고 붕해될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 이뇨제가 함유된 제2 정제층이 먼저 붕해되고, 텔미사르탄이 함유된 제1 정제층이 동시에 용해되거나 후속으로 용해된다.
본 발명에 따라, 활성 성분, 특히, 텔미사르탄의 용해 속도가 상당히 증가하게 된다. 통상적으로, 약물 하중의 70% 이상, 통상적으로 90% 이상이 30분 후에 용해된다.
본 발명의 이중층 정제는 다소 흡습성이기 때문에, 바람직하게는, 알루미늄 호일 블리스터 팩(blister pack), 또는 바람직하게는 건조제가 함유된 폴리프로필렌 튜브와 고밀도 폴리에틸렌(high density polyethylene: HDPE) 병과 같은 방습 포장 물질을 사용하여 포장된다.
용해/붕해 특성과 약물 방출 특성을 최적화하기 위해,
(i) (a) 텔미사르탄, 염기성 제제 1개 이상 및 임의로 가용화제 및/또는 결정화 지연제를 포함하는 수용액을 제조하는 단계, (b) 생성된 수용액을 분무 건조시켜 분무 건조된 과립을 수득하는 단계, (c) 분무 건조된 과립을 수용성 희석제와 혼합하여 예비혼합물을 수득하는 단계, (d) 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 제1 정제층용 최종 블렌드를 수득하는 단계, (e) 단계 (a) 내지 단계 (d) 중의 임의의 단계에서 다른 부형제 및/또는 보조제를 임의 첨가하는 단계에 의하여, 제1 정제층 조성물을 제공하는 단계,
(ii) (f) 이뇨제를 붕해 정제 매트릭스 및 임의의 추가의 부형제 및/또는 보조제 성분과 함께 혼합하고/하거나 과립화시키는 단계, (g) 윤활제를 혼합하여 제2 정제층용 최종 블렌드를 수득하는 단계에 의해, 제2 정제층 조성물을 제공하는 단계,
(iii) 정제 프레스에 제1 정제층 또는 제2 정제층 조성물을 도입시키는 단계,
(iv) 도입된 하나의 정제층 조성물을 압축시켜 정제층을 형성시키는 단계,
(v) 나머지 정제층 조성물을 정제 프레스에 도입시키는 단계, 및
(vi) 2개의 정제층 조성물들을 압축시켜 이중층 정제를 형성시키는 단계를 포함하는, 본 발명에 따르는 이중층 정제 제조의 구체적인 방법이 개발되었다.
당해 방법의 바람직한 양태에서, 텔미사르탄의 알칼리성 수용액은, 수산화나트륨과 메글루민과 같은 1개 이상의 염기성 제제의 도움으로, 정제수 중의 활성 성분을 용해시켜 제조된다. 임의로, 가용화제 및/또는 재결정화 지연제가 첨가될 수 있다. 출발 수용액의 건조 물질의 함량은 일반적으로 10 내지 40중량%, 바람직하게는 20 내지 30중량%이다.
이어서, 당해 수용액은 병류 또는 향류 분무 건조기에서, 실온 또는 바람직하게는, 증가된 온도(예: 50 내지 100℃) 및 분무 압력(예: 1 내지 4bar)에서 분무 건조된다. 일반적으로, 분무 건조 조건은 바람직하게는, 잔류 수분이 5중량% 이하, 바람직하게는 3.5중량% 이하인 분무 건조된 과립이 분리 사이클론에서 수득되는 방식으로 선택된다. 마지막으로, 분무 건조기의 배출 공기 온도는 바람직하게 는 80 내지 90℃ 사이로 유지되고, 분무 압력, 분무 속도, 유입 공기 온도 등과 같은 나머지 공정 파라메터는 그에 따라 조정된다.
수득된 분무 건조된 과립은 다음의 입자 크기 분포를 갖는 바람직하게는 미세 분말이다.
d10 : 20㎛ 이하, 바람직하게는 10㎛ 이하
d50 : 80㎛ 이하, 바람직하게는 20 내지 55㎛
d90 : 350㎛ 이하, 바람직하게는 50 내지 150㎛
분무 건조시킨 후, 분무 건조된 과립에 함유된 활성 성분(텔미사르탄)과 부형제는 상당히 비결정질인 상이며, 결정질은 검출되지 않는다. 물리적 견지로부터, 분무 건조된 과립은 고형화된 용액이거나, 유리 전이 온도(Tg)가 바람직하게는 50℃를 초과하고, 보다 바람직하게는 80℃를 초과하는 유리이다.
활성 성분(텔미사르탄) 100중량부를 기준으로, 분무 건조된 과립에는 바람직하게는 염기성 제제가 5 내지 200중량부 함유되고, 임의로 가용화제 및/또는 결정화 지연제가 함유된다.
수용성 희석제는 일반적으로 제1 정제층 조성물의 중량을 기준으로 30 내지 95중량%, 바람직하게는 60 내지 80중량% 사용된다.
윤활제는 일반적으로 예비혼합물에, 제1 정제층 조성물의 중량을 기준으로 0.1 내지 5중량%, 바람직하게는 0.3 내지 2중량% 첨가된다.
혼합은, 분무 건조된 과립과 희석제가, 예를 들면, 고전단 믹서 또는 자유 낙하 블렌더를 사용하여 혼합되는 제1 혼합 단계 및 윤활제가 예비혼합물과 바람직하게는 고전단 조건하에서 블렌드되는 제2 혼합 단계의 2단계 혼합으로 수행된다. 그러나 본 발명의 방법은 이들 혼합방법에 한정되지 않으며, 일반적으로, 또 다른 혼합방법, 예를 들면, 중간 스크린(screen)이 포함된 콘테이너(container) 혼합이 단계(c)와 단계(d)에서, 또한 그 다음의 단계(f)와 단계(g)에서 사용될 수 있다.
직접 압축을 위해, 제2 정제층 조성물은 구성 성분을, 예를 들면, 고강도 믹서 또는 자유 낙하 블렌더로 건식 혼합시켜 제조될 수 있다. 이 외에 바람직하게는, 제2 정제층 조성물은 습식 입상 기술을 사용하여 제조되는데, 여기서 습식 입상 결합제의 수용액이 예비혼합물에 첨가되고, 이어서 수득된 습식 입자가, 예를 들면, 유동상 건조기 또는 건조 챔버에서 건조된다. 당해 건조된 혼합물이 스크리닝된 뒤, 윤활제는, 예를 들면 텀블링(tumbling) 믹서 또는 자유 낙하 블렌더를 사용하여 혼합되는데, 당해 조성물은 압축될 수 있다.
제1 정제층과 제2 정제층 조성물은 이중층 정제 프레스, 예를 들면, 로터리 프레스에서 이중층 정제 모드로 상기 기술한 방법과 같이 압축되어, 본 발명에 따르는 이중층 정제를 제조한다. 제1 정제층과 제2 정제층 사이의 임의의 교차 오염(이로 인하여 HTCZ의 분해가 유발될 수 있다)을 방지하기 위해, 정제화 챔버 내의 다이 테이블(die table)을 강력하게 흡입시켜, 정제화 과정에서의 임의의 입자 잔류물이 주의깊게 제거되어야 한다
본 발명을 추가로 설명하기 위해, 다음의 한정되지 않은 실시예를 제시한다.
실시예 1
구성 mg/1.684mg SD 과립화 휘발성 성분 kg/배치
(01) 텔미사르탄 1.000 45.000
(02) 수산화나트륨 0.084 3.780
(03) 포비돈 K 25 0.300 13.500
(04) 메글루민 0.300 13.500
(05) 정제수 5.000 (225.000)
1.684 5.000 75.780

제조 방법
1. 분무 용액
20 내지 40℃인 적합한 스테인레스 스틸 용기에서 정제수 225.000kg을 칭량한다. 이어서, 수산화나트륨 3.780kg, 텔미사르탄(다형체 A와 다형체 B의 혼합물) 45.000kg, 포비돈 K 25 13.500kg 및 메글루민 13.500kg을, 거의 투명해질 때까지 강력하게 교반시키면서 정제수에 용해시켜, 연한 황색 알칼리성 용액을 수득한다.
2. 분무 건조
당해 용액을 적합한 분무 건조기, 예를 들면, 건조기의 윗쪽에 연결된 연속 가열 코일(flow through heating coil)과 함께 직경이 1.0mm인 쉴릭 세분화 노즐(Schlick atomizing nozzle)이 장착된 "Niro P 6.3"에서 분무하고 건조시켜, 백색 내지 오프-화이트(off-white)색 미세 입자를 수득한다. 당해 분무 모드는 분무 압력이 약 3bar이고, 유입 공기 온도가 약 125℃이며, 분무 속도가 약 11kg/h인, 따라서 생성되는 배출 공기 온도가 약 85℃인 향류이다. 연속 가열 코일 물 배치의 온도는 약 80℃로 설정한다.
3. 보호 스크리닝
메쉬 크기가 0.5mm인 스크린을 통해, 예를 들면, 비브라 시브 기계(Vibra Sieve machine)를 사용하여 당해 무수 입자 분말을 스크리닝한다.
생성된 비결정질 텔미사르탄 분무 건조된 과립은 텔미사르탄 1성분-정제 또는 상기한 이중층 정제 조성물의 제1 층으로 추가로 가공될 수 있다.
실시예 2
구성 mg/정제 제1 층 mg/ SD 과립화 mg/정제 제2 층
(01) 텔미사르탄 SD 과립화 67.360
성분 (02) 내지 (06)으로 구성됨
(02) 텔미사르탄 40.000
(03) 수산화나트륨 3.360
(04) 폴리비돈 (Kollidon 25) 12.000
(05) 메글루민 12.000
(06) 정제수 264.000*
(07) 소르비톨 P/6 168.640
(08) 스크리닝된 스테아르산 마그네슘 4.000 1.000
(09) 하이드로클로로티아지드 12.500
(10) 미세결정질 셀룰로스 (Avicel PH 101) 64.000
(11) 철 옥사이드 레드 0.330
(12) 나트륨 전분 글리콜레이트 4.000
(13) 미세하게 스크리닝된 락토스 일수화물 112.170
(14) 45℃에서 건조된 옥수수 전분 6.000
240.000 67.360 200.000
* SD 과립화시 200mg + HCTZ 과립의 과립화 액체에서 64mg
제조 방법
1. 최종 블렌드 A
임펠러(impeller)와 초퍼(chopper)를 사용하는 적합한 고전단 믹서(예: Diosna P 600)에서 소르비톨 168.640kg을 텔미사르탄 분무 건조된 과립 67.360kg와 4분 동안 혼합한다. 이어서, 스테아르산 마그네슘 4.0kg을 생성된 예비혼합물에 가하고 고전단 믹서에서 30초 동안 추가로 혼합한다.
2. 최종 블렌드 B
약 70℃인 정제수 9.000kg을 적합한 혼합 용기에 담고, 45℃에서 건조된 옥수수 전분을 정제수에 현탁시킨다. 당해 현탁액을 약 90℃인 정제수 55.000kg 속에서, 예를 들면, 에카토(Ekato) 교반기를 사용하여 교반시킨다.
이어서, 락토스 일수화물 112.170kg, 하이드로클로로티아지드 12.500kg, 미세결정질 셀룰로스(Avicel PH 101) 64.000kg, 철 옥사이드 레드 0.330kg 및 나트륨 전분 글리콜레이트 4.000kg를 적합한 고전단 제립기(예: Diosna P 600)에서 균질해질 때까지 혼합하고, 상기 제조된 수성 과립화 액체 70.000kg으로 적신다.
『습식 과립화의 공정 파라메터』
공정 단계 지속 시간 (분) 임펠러 (설정) 초퍼 (설정)
예비혼합 3 1 1
습윤 2 1 1
습식 혼합 4 2 2
배출 약 0.5 1 0
이어서, 생성된 습윤 입자를 적합한 유동상 건조기(예: Glatt WSG 120)에서 유입 공기 온도 100℃, 유입 공기 유속 2000 내지 3000 m3/h에서, 생성물 온도가 약 55℃에 도달할 때까지 건조시킨다. 메쉬 크기가 2mm인 연마 스크린(rasp screen)이 장착된 적합한 스크린 기계(예: Comil screen machine)를 사용하여, 당해 무수 입자를 스크리닝함으로써 입자 크기를 감소시킨다. 마지막으로 미리 스크리닝된 스테아르산 마그네슘 1.000kg을 스크리닝된 과립 물질에 혼합하고, 적합한 텀블링 믹서(예: Lermer rotating spike 믹서)에서 속도 8 내지 10rpm로 100회 회전시켜 혼합한다.
3. 이중층 정제 압축
적합한 로터리 정제 프레스를 사용하여, 최종 블렌드 A 240kg과 최종 블렌드 B 200kg을 이중층 정제로 압출한다. 제1 층의 목적 중량은 240mg이고, 제2 층의 목적 중량은 200mg이다.
『정제화의 공정 파라메터』
정제 프레스 Fette 3090
정제화 속도 100.000개(80.000 내지 120.000개) 정제/시간
교반기 블레이드 속도 제1 층: 약 30rpm 제2 층: 약 75rpm
압축력 5 (4 내지 6)kN 12 (10 내지 14)kN
일반적으로, 정제의 경도는 제2 층의 주 압축력의 변동에 의해 조절된다.
『생성된 이중층 정제의 특성』
형태 / 직경 타원형, 양면 볼록/ 14 ×6.8mm
색상 제1 층: 백색 내지 오프-화이트 제2 층: 적색
중량 440mg (총 중량) 240mg (제1 층: 텔미사르탄 함유) 200mg (제 2층: 하이드로클로로티아지드 함유)
두께 약 5.2mm
경도 약 120N
붕해 시간 NMT 15분 (총 시간)

실시예 3
구성 mg/정제 제1 층 mg/SD 과립화 mg/정제 제2 층
(01) 텔미사르탄 SD 과립화 67.360
성분 (02) 내지 (06)으로 구성됨
(02) 텔미사르탄 40.000
(03) 수산화나트륨 3.360
(04) 폴리비돈 (Kollidon 25) 12.000
(05) 메글루민 12.000
(06) 정제수 (200.000)
(07) 소르비톨 P/6 168.640
(08) 스크리닝된 스테아르산 마그네슘 4.000 1.000
(09) 하이드로클로로티아지드 25.000
(10) 미세결정질 셀룰로스 (Avicel PH 101) 64.000
(11) 철 옥사이드 옐로우 0.330
(12) 나트륨 전분 글리콜레이트 4.000
(13) 미세하게 스크리닝된 락토스 일수화물 105.67
240.000 67.360 200.000
제조 방법
실시예 2와 동일한 방법으로 제조한다. 실시예 2에 기술한 습식 과립화 공정 대신, 성분 (09) 내지 성분 (13)을 적합한 자유 낙하 블렌더(예: 1 m3 콘테이너 믹서)에서 속도 10rpm에서 200회 회전시켜 건식 혼합시킴으로써 제2 층 조성물을 제조한다. 이어서, 주요 혼합물에 성분 (08)을 콘테이너 믹서에서 추가로 50회 회전시켜 혼합한다. 주요 혼합물로 옮기기 전에 0.8mm 메쉬 스크린을 통해 수동 스크리닝한 분량(예: 2.000kg)의 미세결정질 셀룰로스와 철 옥사이드 옐로우와의 추가의 예비혼합을 수행하여, 안료를 균질하게 분포시킨다. 생성된 이중층 정제는 색상을 제외하고는 실시예 2의 경우와 실질적으로 동일한 물리적 특성을 나타낸다.
실시예 4
『텔미사르탄/하이드로클로로티아지드 이중층 정제의 조성물(mg/정제)』
성분 40/12.5mg 80/12.5mg
텔미사르탄 층
텔미사르탄 40.000 80.000
수산화나트륨 3.360 6.720
포비돈 12.000 24.000
메글루민 12.000 24.000
정제수* (200.000) (400.000)
소르비톨 168.640 337.280
스테아르산 마그네슘 4.000 8.000
『텔미사르탄 층 전체』 240.000 480.000
하이드로클로로티아지드 층
하이드로클로로티아지드 12.500 12.500
락토스 일수화물 112.170 112.170
미세결정질 셀룰로스 64.000 64.000
옥수수 전분 6.000 6.000
철 옥사이드 레드 0.330 0.330
나트륨 전분 글리콜레이트 4.000 4.000
정제수* (64.000) (64.000)
스테아르산 마그네슘 1.000 1.000
『HCTZ 층 전체』 200.000 200.000
정제의 총 중량 440.000 680.000
* 최종 생성물에는 존재하지 않음

Claims (19)

  1. 용해 정제 매트릭스 속의 90% 이상이 비결정질 형태인 텔미사르탄을 함유하는 제1 층과 붕해 정제 매트릭스 속의 하이드로클로로티아지드를 함유하는 제2 층을 포함하는 이중층 약제학적 정제.
  2. 삭제
  3. 삭제
  4. 제1항에 있어서, 용해 정제 매트릭스가 속방성인 이중층 약제학적 정제.
  5. 제1항에 있어서, 용해 정제 매트릭스가, 알칼리 금속 수산화물, 염기성 아미노산 및 메글루민으로부터 선택된 염기성 제제; 모노사카라이드, 올리고사카라이드 및 당 알콜로부터 선택된 수용성 희석제; 및 임의의 다른 부형제와 보조제를 포함하는 이중층 약제학적 정제.
  6. 제5항에 있어서, 염기성 제제가 알칼리 금속 수산화물 및 메글루민으로부터 선택되는 이중층 약제학적 정제.
  7. 제5항에 있어서, 수용성 희석제가 글루코스, 수크로스, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 둘시톨, 리비톨 및 자일리톨로부터 선택되는 이중층 약제학적 정제.
  8. 제5항에 있어서, 다른 부형제와 보조제가 결합제, 캐리어, 충전제, 윤활제, 유동 조절제, 결정화 지연제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 선택되는 이중층 약제학적 정제.
  9. 제1항에 있어서, 텔미사르탄과, 알칼리 금속 수산화물, 염기성 아미노산 및 메글루민으로부터 선택된 염기성 제제를 포함하는 수용액을 분무 건조시켜 분무 건조된 과립을 수득하고, 분무 건조된 과립을 모노사카라이드, 올리고사카라이드 및 당 알콜로부터 선택된 수용성 희석제와 혼합하여 예비혼합물을 수득하며, 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 최종 블렌드를 수득하고, 최종 블렌드를 압축시켜 제1 정제층을 형성함으로써 제1 정제층이 제조되는 이중층 약제학적 정제.
  10. 제1항에 있어서, 붕해 정제 매트릭스가 충전제, 결합제, 붕해제 및 임의의 다른 부형제와 보조제를 포함하는 이중층 약제학적 정제.
  11. 제10항에 있어서, 다른 부형제와 보조제가 캐리어, 희석제, 윤활제, 유동 조절제, 가용화제, 착색제, pH 조절제, 계면활성제 및 유화제로부터 선택되는 이중층 약제학적 정제.
  12. 제1항에 있어서, 텔미사르탄을 10 내지 160mg 함유하고, 하이드로클로로티아지드를 6.25 내지 50mg 함유하는 이중층 약제학적 정제.
  13. 제1항에 있어서, 알루미늄 호일 블리스터 팩, 폴리프로필렌 튜브 및 고밀도 폴리에틸렌(high density polyethylene: HDPE) 병으로부터 선택된 방습 포장 물질로 포장된 이중층 약제학적 정제.
  14. (i) (a) 텔미사르탄; 알칼리 금속 수산화물, 염기성 아미노산 및 메글루민으로부터 선택된 하나 이상의 염기성 제제; 및 임의로 가용화제 및/또는 결정화 지연제를 포함하는 수용액을 제조하는 단계, (b) 생성된 수용액을 분무 건조시켜 분무 건조된 과립을 수득하는 단계, (c) 분무 건조된 과립을 모노사카라이드, 올리고사카라이드 및 당 알콜로부터 선택된 수용성 희석제와 혼합하여 예비혼합물을 수득하는 단계, (d) 예비혼합물을 윤활제와 혼합하여 제1 정제층용 최종 블렌드를 수득하는 단계, (e) 단계 (a) 내지 단계 (d) 중의 임의의 단계에서 다른 부형제 및/또는 보조제를 임의 첨가하는 단계에 의해, 제1 정제층 조성물을 제공하는 단계,
    (ii) (f) 이뇨제를 붕해 정제 매트릭스 및 임의의 추가의 부형제 및/또는 보조제 성분과 함께 혼합하고/하거나 과립화시키는 단계, (g) 윤활제를 혼합하여 제2 정제층용 최종 블렌드를 수득하는 단계에 의해, 제2 정제층 조성물을 제공하는 단계,
    (iii) 정제 프레스에 제1 정제층 또는 제2 정제층 조성물을 도입시키는 단계,
    (iv) 도입된 하나의 정제층 조성물을 압축시켜 정제층을 형성시키는 단계,
    (v) 나머지 정제층 조성물을 정제 프레스에 도입시키는 단계, 및
    (vi) 2개의 정제층 조성물들을 압축시켜 이중층 정제를 형성시키는 단계를 포함하는, 이중층 약제학적 정제의 제조방법.
  15. 제14항에 있어서, 단계 (b)에서 분무 건조를 잔류 수분이 5중량% 이하인 분무 건조된 과립을 수득하는 조건하에서 수행하는 이중층 약제학적 정제의 제조방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 단계 (b)에서 분무 건조를 분무 건조기의 배출 공기 온도인 80 내지 90℃의 온도에서 수행하는 이중층 약제학적 정제의 제조방법.
  17. 제14항 또는 제15항에 있어서, 단계 (c), 단계 (d), 단계 (f) 및 단계 (g) 중의 임의의 단계에서 혼합을 고전단 믹서 또는 자유 낙하 블렌더에서 수행하는 이중층 약제학적 정제의 제조방법.
  18. 제14항 또는 제15항에 있어서, 단계 (f)에서 혼합을 건식 혼합 조건 또는 습식 과립화 조건하에서 수행하는 이중층 약제학적 정제의 제조방법.
  19. 제14항 또는 제15항에 있어서, 제1 정제층의 압축에 가해지는 압축력 대 제1 정제층과 제2 정제층 둘 다의 압축에 가해지는 압축력의 비가 1:10 내지 1:2인 이중층 약제학적 정제의 제조방법.
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