BG112220A - Двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и диуретик - Google Patents

Двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и диуретик Download PDF

Info

Publication number
BG112220A
BG112220A BG112220A BG11222016A BG112220A BG 112220 A BG112220 A BG 112220A BG 112220 A BG112220 A BG 112220A BG 11222016 A BG11222016 A BG 11222016A BG 112220 A BG112220 A BG 112220A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
tablet
telmisartan
pharmaceutical tablet
excipients
treating hypertension
Prior art date
Application number
BG112220A
Other languages
English (en)
Other versions
BG67075B1 (bg
Inventor
Gottfried Schepky
Thomas Friedl
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164784&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=BG112220(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co.Kg
Publication of BG112220A publication Critical patent/BG112220A/bg
Publication of BG67075B1 publication Critical patent/BG67075B1/bg

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до състав за двуслойна фармацевтична таблетка, включващ антагониста на ангиотензин II рецептора телмисартан в комбинация с диуретик, като хидрохлоротиазид (HCTZ). С него се осигурява лекарствена комбинация с фиксирана доза, съдържаща телмисартан и диуретик като HCTZ, която е със синергично терапевтично действие при лечението на хипертония и която проявява желаното бързо разтваряне и профил на незабавно освобождаване на лекарството, заедно със задоволителна стабилност. Двуслойната фармацевтична таблетка е предназначена за използване в метод за лечение на хипертония. Съгласно изобретението, таблетката включва първи слой, съдържащ телмисартан в основата си в най-малко 900/0 аморфна форма, определена чрез прахова рентгенова дифракция, в разтворима таблетна матрица, съдържаща базично средство и водоразтворим разредител, и втори слой, съдържащ тиазиден диуретик в дезинтегрираща таблетна матрица.

Description

Настоящето изобретение се отнася до състав за двуслойна фармацевтична таблетка, включващ антагониста на ангиотензин II рецептора телмисартан в комбинация с диуретик, като хидрохлоротиазид (HCTZ).
Предшестващо състояние на техниката
INN Телмисартан е един антагонист на ангиотензин II рецептора, разработен за лечението на хипертония и други медицински състояния, както е разкрито в ЕР-А-502314.
Химическото му наименование е 4’-[2-п-пропил-4-метил-6-(1метилбензимидазол-2-ил)-бензимидазол-1-илметил]-бифенил-2карбоксилна киселина, със следната структурна формула:
Телмисартан обикновено се произвежда и доставя под формата на свободна киселина. Характеризира се с много лошата си разтворимост във водни системи във физиологичната pH област на стомашно-чревния тракт между pH 1 до 7. Както е разкрито във WO 00/43370, кристалният телмисартан съществува в две полиморфни форми, които имат различни точки на топене. Под влиянието на топлина и влага, полиморфната форма В, с по-ниската точка на топене, се превръща необратимо в полиморфната форма А, с по-високата точка на топене.
В документа Lacourciere Y. et al. Canadian Journal of Cardiology. Vol.
16. Suppl F, September 2009, page 107F се разкрива телмисартан хидрохлоротиазиден състав за лечение на хипертония.
Хидрохлоротиазид (HCTZ) е тиазиден диуретик, който се прилага орално при лечение на оток и хипертония.
—· Химическото наименование на HCTZ е 6-хлоро-3,4-дихидро-2Н1,2,4-бензотиадиазин-7-сулфонамид-1,1-диоксид със следната структурна формула
Техническа същност на изобретението
Комбинираната терапия на телмисартан с диуретик като HCTZ се очаква да покаже синергично терапевтично действие при лечението на хипертония.
Следователно предмет на настоящето изобретение е да осигури лекарствена комбинация с фиксирана доза, съдържаща телмисартан и диуретик като HCTZ, като споменатата лекарствена комбинация проявява желаното бързо разтваряне и профил на незабавно освобождаване на лекарството, заедно със задоволителна стабилност.
Обикновено, лекарствена комбинация с фиксирана доза за незабавно освобождаване, се получава или чрез приготвяне на прахова смес или чрез съгранулиране на двете активни компоненти с необходимите ексципиенти, като обикновено се запазва базовата - формулировка на съответния моно-лекарствен препарат и се добавя само вторият лекарствен компонент.
С комбинацията от телмисартан и HCTZ, този начин на действие не бе изпълним поради несъвместимостта на HCTZ с базични съединения, като например меглумин (М-метил-О-глкжамин), който е компонент на * конвенционалните телмисартанови формулировки, и намалената скорост на разтворимост на HCTZ от матрицата за разтваряне в сравнение с разтварянето от дезинтегрираща таблетка.
Изпробвани са няколко галеникови метода за преодоляване на проблема с несъвместимостта. Един класически подход е покриване на HCTZ частиците в гранулатор с кипящ слой с полимерен разтвор, съдържащ водоразтворими полимери като хидорксипропилцелулоза, хидроксипропилметилцелулоза или поливинилпиролидон, като по този начин се намалява контактната повърхностна площ на HCTZ частиците с телмисартановата формулировка в процес на смесване и пресоване. Даже и по този начин не бе възможно да се намали контактната площ на HCTZ с телмисартановата формулировка в пресованата таблетка до степен, достатъчна да се достигне желаното дълго време на съхранение.
При това, скоростта на разтваряне на HCTZ от таблетки, съдържащи покрит HCTZ във формулировка на телмисартан е намалена допълнително вследствие на гел-формиращите свойства на полимера.
Друг начин на действие представлява производството на отделни покрити с филм таблетки телмисартан и HCTZ с такъв размер и форма, че да могат да се напълнят в капсула. Чрез разделяне на дозите на две до четири единични малки таблетки телмисартан и на една или две малки таблетки HCTZ, може да се напълни капсула с размер 1 до 0. Даже и с този метод, скоростта на разтваряне на лекарството от телмисартан бе намалено в сравнение с единични форми, вследствие на ефекта на забавяне на голямите капсулни обвивки. Освен това, по отношение съдействието на пациента, капсулата с размер нула не изглежда надеждна.
Техническа същност на изобретението
По-горе описаните проблеми, свързани с конвенционални методи на получаване на лекарствена комбинация с фиксирана доза, включваща телмисартан и диуретик могат да се преодолеят като се използва двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща първи слой с телмисартан _ _ в основата си в аморфна форма в разтворима таблетна матрица, и втори w слой, съдържащ диуретик в дезинтегрираща таблетна матрица.
Двуслойната таблетка, съгласно настоящето изобретение, осигурява до голяма степен, независещо от рН-разтваряне на слабо разтворимия във вода телмисартан, с което се улеснява разтварянето на лекарството при физиологичното pH ниво, и се осигурява също така незабавно освобождаване на диуретика от бързо дезинтегриращата се матрица. В същото време, структурата на таблетката преодолява проблема със стабилността, причинен от несъвместимостта на диуретици като HCTZ с базични компоненти на телмисартановата формулировка. Производството на двуслойна фармацевтична таблетка съгласно изобретението, включва етапите:
(i) осигуряване на състав за първи слой на таблетката чрез (а ) приготвяне на воден разтвор на телмисартан, най-малко едно базично средство и, евентуално, солюбилизатор и/или средство, забавящо кристализацията;
Ь) сушене чрез разпръскване на споменатия воден разтвор, при което се получава пулверизационно изсушен гранулат;
с) смесване на споменатия пулверизационно изсушен гранулат с водоразтворим разредител, при което се получава предварителна смес;
' 5
d) смесване на тази предварителна смес със смазващо средство, при което се получава крайна смес за първия слой на таблетката;
’ е) евентуално, добавяне на други ексципиенти и/или помощни средства във всеки етап а) до d);
(й) осигуряване на състав за втори слой на таблетката, чрез
f) смесване и/или гранулиране на диуретик с компонентите на . дезинтегрираща таблетна матрица и, евентуално, допълнителни ексципиенти и/или помощни средства;
g) смесване на смазващо средство за получаване на крайна смес за втория слой на таблетката ;
, (iii) подаване на състава за първия или за втория слой за таблетка в преса за таблетиране;
(iv) пресоване на споменатия състав за таблетен слой за получаване на таблетен слой;
(v) подаване на другия състав за таблетен слой в пресата за таблетки; и (vi) пресоване на двата състава за таблетни слоеве за получаване на двуслойна таблетка.
Дефиниции
Както се използва тук терминът “в основата си аморфен” се отнася до продукт, съдържащ аморфни компоненти най-малко 90%, за предпочитане най-малко 95%, определено с рентгенова прахова дифракция.
’ Терминът “разтворима таблетна матрица” се отнася до фармацевтична базична формулировка за таблетки с незабавно освобождаване (бързо разтваряне), която се разтваря лесно във физиологична водна среда.
Терминът “диуретик” се отнася до тиазид и тиазидни-аналози диуретици, като хидрохлоротиазид (HCTZ), клопамид, ксипамид или - хлороталидон, и всеки друг диуретик, подходящ за лечение на „ хипертония, например, фуросемид и пиретанид, и техни комбинации с амилорид и триамтерен.
Терминът “дезинтегрираща таблетна матрица” се отнася до фармацевтична базична формулировка за таблетки с незабавно ' освобождаване, която лесно набъбва и се разпада във физиологична водна среда.
Описание на предпочитаните изпълнения
Двуслойната таблетка, съгласно настоящето изобретение включва първи слой, съдържащ телмисартан в основата си в аморфна форма в разтворима таблетна матрица, и втори слой, съдържащ диуретик в дезинтегрираща таблетна матрица.
Активният компонент телмисартан се доставя обикновено в ’ свободната му форма като киселина, макар че могат да се използват и фармацевтично приемливи соли. Тъй като в процес на следващата преработка, телмисартан се разтваря обикновено и се превръща в основата си в аморфна форма, неговата първоначална кристална W морфология и размер на частици са от слабо значение за физичните и биофармацевтичните свойства на получената двуслойна таблетна формулировка. Предпочита се обаче, агломератите от изходния материал да се отстранят, например чрез пресяване, за да се улесни омокрянето и разтварянето по време на следваща обработка.
В основата си аморфен телмисартан може да се получи по всеки подходящ метод, известен на специалистите в областта, например, чрез сушене при замразяване на воден разтвор, покритие на частичките на носителя в кипящ слой и отлагане на разтвора върху захарни гранули или други носители. За предпочитане, обаче, в основата си аморфният телмисартан се получава чрез специфичен метод на сушене чрез разпръскване, описан тук по-долу.
' Другият активен компонент, т.е. диуретикът, се използва обикновено като фин кристален прах, евентуално във фино смляна, натрошена или микронизирана форма. Например, предпочита се разпределение на частиците по размер на хидрохлоротиазид, определено по метода на разсейване на лазерна светлина в суха дисперсионна система ' (Sympatec Helos/Rodos, фокално разстояние 100 mm) както следва:
. dio: < 20 pm, за предпочитане 2 до 10 pm ds0: 5 до 50 pm, за предпочитане 10 до 30 pm dew: 20 до 100 pm, за предпочитане 40 до 80 pm
Двуслойната таблетка съгласно настоящето изобретение съдържа обикнвено 10 до 160 mg, за предпочитане 20 до 80 mg, телмисартан и 6.25 до 50 mg, за предпочитане 12.5 до 25 mg, диуретик. Понастоящем предпочитаните форми са двуслойни 40/12.5 mg, 80/12.5 mg и 80/25 mg телмисартан и съответно HCTZ.
Първият таблетен слой съдържа телмисартан в основата си в аморфна форма, диспергиран в разтворима таблетна матрица, с незабавно освобождаване (бързо разтваряне). Разтворимата таблетна матрица може . да има кисели, неутрални или базични свойства, като се предпочита базична таблетна матрица.
В такива предпочитани изпълнения, разтворимата матрица съдържа базично средство, водоразтворим разредител и, евентуално, други ексципиенти и помощни средства.
Специфични примери за подходящи базични средства, които се предпочитат са хидроксиди на алкални метали като например NaOH и КОН; базични аминокиселини като аргинин и лизин; и меглумин (Nметил-П-глюкамин), NaOH и меглумин.
* Специфични примери за подходящи водоразтворими разредители са въглехидрати като монозахариди като глюкоза; олигозахариди като - захароза, безводна лактоза и лактоза монохидрат; и захарни алкохоли като сорбитол, манитол, дулцитол, рибитол и ксилитол. Сорбитолът е предпочитан разредител.
Другите ексципиенти и/или помощни средства са, например, избрани от свързващи, носители, пълнители, смазващи средства, средства ' контролиращи течливостта, средства забавящи кристализацията, солюбилизатори, оцветители, средства, контролиращи pH, повърхностно активни вещества и емулгатори, специфични примери за които са дадени по-долу във връзка с състава за втори таблетен слой. Ексципиентите и/или помощните средства за състава на първия таблетен слой са за предпочитане избрани така, че да се получи некисела, бързо разтворима таблетна матрица.
Съставът на първия таблетен слой съдържа обикновено 3 до 50 тегл. %, за предпочитане 5 до 35 тегл. %, активен компонент; 0.25 до 20 тегл. %, за предпочитане 0.40 до 15 тегл. %, базично средство; и 30 до 95 тегл. %, за предпочитане 60 до 80 тегл. % водоразтворим разредител.
Други (евентуални) компоненти могат, например да бъдат избрани от следните ексципиенти и/или помощни средства в посочените Ши*··' количества:
до 30 тегл. %, за предпочитане 15 до 25 тегл. %, свързващи вещества, носители и пълнители, по този начин измествайки водоразтворимия разредител;
0.1 до 5 тегл. %, за предпочитане 0.5 до 3 тегл. %, повърхностноактивни вещества;
0.1 до 5 тегл. %, за предпочитане 0.3 до 2 тегл. %, средства контролиращи течливостта;
до 10 тегл. %, за предпочитане 2 до 8 тегл. %, средства, забавящи кристализацията;
до 10 тегл. %, за предпочитане 2 до 8 тегл. %, солюбилизатори ;
. 0.05 до 1.5 тегл. %, за предпочитане 0.1 до 0.8 тегл. %, оцветители;
’ 0.5 до 10 тегл. %, за предпочитане 2 до 8 тегл. %, средства, контролиращи pH;
0.01 до 5 тегл. %, за предпочитане 0.05 до 1 тегл. %, повърхностно активни вещества и емулгатори.
V Съставът за втори таблетен слой съдържа диуретик в бързо дезинтегрираща таблетна матрица. В едно предпочитано изпълнение, дезинтгегриращата таблетна матрица съдържа пълнител, свързващо вещество, дезинтегратор и, евентуално, други ексципиенти и помощни средства.
Пълнителят е за предпочитане избран от безводна лактоза, лактоза, изсушена чрез пулверизиране и лактоза монохидрат.
Свързващото вещество е избрано от групата на сухи свързващи вещества и/или групата на свързващи вещества за мокро гранулиране, в зависимост от избрания метод на получаване за втория таблетен слой. Подходящи сухи свързващи вещества са, напр. целулоза на прах и микрокристална целулоза. Специфични примери на свързващи вещества за мокро гранулиране са царевично нищесте, поливинилпиролидон (повидон), винилпиролидон-винилацетат съполимер (коповидон) и целулозни производни като хидроксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропил-целулоза и хидроксипропилметилцелулоза.
Подходящи дезинтегратори са например, натриев нишестен гликолат, кросповидон, кроскармелоза, натриева карбоксиметилцелулоза и изсушено царевично нишесте, натриев нишестен гликолат.
Други ексципиенти и помощни средства, ако са необходими, са за предпочитане избрани от разредители и носители като целулоза на прах, микрокристална целулоза, целулозни производни като хидроксиметилцелулоза, хидроксиетилцелулоза, хидроксипропил-целулоза и хидроксипропилметилцелулоза, двуосновен калциев фосфат, царевично нишесте, предварително желатинизирано нишесте, поливинилпиролидон (повидон) и т.н..; смазващи средства като стеаринова киселина, магнезиев стеарат, натриев стеарилфумарат, глицерол трибеханат, и т.н.; средства за контрол на течливостта като колоиден силициев диоксид, талк и т.н.; средства забавящи кристализацията като повидон, и т.н.; солюбилизатори като плуроник, повидон, и т.н.; оцветители, включително бои и пигменти като железен оксид червен или жълт, титанов диоксид, талк и т.н.; средства, контролиращи pH като лимонена киселина, винена киселина, фумарова киселина, натриев цитрат, двуосновен калциев фосфат, двуосновен натриев фосфат, и т.н.; повърхностноактивни вещества и емулгатори като плуроник, полиетиленгликоли, натриева карбоксиметил целулоза, полиетоксилирано и хидрирано ряпично масло, и т.н.; и смес от два или няколко от тези ексципиенти и/или помощни средства.
Съставът за втори таблетен слой съдържа обикновено 1.5 до 35 тегл. %, за предпочитане 2 до 15 тегл. %, активен компонент; 25 до 75 тегл. %, за предпочитане 35 до 65 тегл. %, пълнител; 10 до 40 тегл. %, за предпочитане 15 до 35 тегл. % сухо свързващо вещество; 0.5 до 5 тегл. %, за предпочитане 1 до 4 тегл. %, свързващо вещество за мокро гранулиране; и 1 до 10 тегл. %, за предпочитане 2 до 8 тегл. % дезинтегратор. Другите ексципиенти и помощни средства се използват обикновено в същите количества както в състава на първия таблетен слой.
За приготвяне на двуслойната таблетка съгласно настоящето изобретение, първият и съставът за втори таблетен слой могат да се пресоват по обичайния начин в преса за двуслойни таблетки, напр. високоскоростна ротационна преса в режим за двуслойно таблетиране.
Трябва обаче да се внимава да не се прилага излишен натиск за първия ‘ таблетен слой. За предпочитане, съотношението на силата на пресоване приложена върху първия таблетен слой спрямо силата на пресоване, приложена върху двата -първия и втория таблетни слоеве е в границите от 1:10 до 1:2. Например, първият таблетен слой може да се пресова с умерена сила от 4 до 8 kN, докато основното пресоване на първия плюс втория слой се провежда със сила от 10 до 20 kN.
' В процес на пресоване на двуслойната таблетка се постига адекватно свързване между двата слоя благодарение на сили на V* привличане (междумолекулни сили) и механичното свързване между частиците.
Получените двуслойни таблетки освобождават бързо активните компоненти и до голяма степен независимо от pH, с пълно . освобождаване, което става за по-малко от 60 минути и освобождаване на основната фракция, което става за по-малко от 15 минути. Кинетиките на разтваряне/дезинтеграция на двуслойната таблетка може да се контролират по различни начини. Например, двата слоя могат да се разтварят/дезинтегрират едновременно. За предпочитане, обаче, вторият таблетен слой, съдържащ диуретика се разпада най-напред, докато л— първият таблетен слой, съдържащ телмисартан се разтваря успоредно или впоследствие.
С иновативните двуслойни таблетки е постигната значително повишена скорост на разтваряне на активните компоненти и поспециално на телмисартан. Нормално най-малко 70% и обикновено наймалко 90% от лекарството се разтваря след 30 минути.
Двуслойните таблетки от настоящето изобретение проявяват слаба хигроскопичност и поради това за предпочитане са опаковани, като се използва устойчив на влага опаковъчен материал като блистерни опаковки от алуминиево фолио, или полипропиленови флакончета и HDPE шишенца, които за предпочитане съдържат сушител.
За оптимално разтваряне/дезинтегриране и свойства на освобождаване на лекарството, съгласно настоящето изобретение е разработен специфичен метод за получаване на двуслойна таблетка, който метод съдържа (i) осигуряване на състав за първи слой на таблетката чрез (а ) приготвяне на воден разтвор на телмисартан, най-малко едно базично средство и, евентуално, солюбилизатор и/или средство, забавящо кристализацията;
Ь) сушене чрез разпръскване на споменатия воден разтвор, при което се получава пулверизационно изсушен гранулат;
с) смесване на споменатия пулверизационно изсушен гранулат с водоразтворим разредител, при което се получава предварителна смес;
d) смесване на тази предварителна смес със смазващо средство, при което се получава крайна смес за първия слой на таблетката;
“ е) евентуално, добавяне на други ексципиенти и/или помощни
Q средства във всеки етап а) до d);
(й) осигуряване на състав за втори слой на таблетката, чрез
f) смесване и/или гранулиране на диуретик с компонентите на дезинтегрираща таблетна матрица и евентуално, допълнителни ексципиенти и/или помощни средства;
g) смесване на смазващо средство за получаване на крайна смес за втория слой на таблетката;
(iii) подаване на първия или на втория слой за таблетка в преса за таблетиране;
(iv) пресоване на споменатия състав за таблетен слой за получаване на таблетен слой;
(ν) подаване на другия състав за таблетен слой в пресата за таблетки; и (vi) пресоване на двата състава за таблетни слоеве за получаване на двуслойна таблетка.
Воден алкален разтвор на телмисартан се получава чрез разтваряне на активния компонент в пречистена вода с помощта на едно или няколко базични средства като натриев хидроксид и меглумин. Евентуално, могат да се добавят солюбилизатор и/или средство забавящо кристализацията. Сухото съдържание на изходния воден разтвор е обикновено 10 до 40 тегл. %, за предпочитане 20 до 30 тегл. %.
Водният разтвор се суши при пулверизиране при стайна температура или за предпочитане при повишени температури, например, между 50 и 100° С в поточна или противоточна разпръсквателна сушилня при налягане на разпръскване, например 1 до 4 bar. Най-общо казано, условията за сушене са за предпочитане избрани така, че да се получи гранулат от разпръсквателната сушилня с остатъчна влага в сепараторния циклон <5 тегл. %, за предпочитане <3.5 тегл. %. Накрая, температурата на изходящия въздух на разпръсквателната сушилня за предпочитане се поддържа между около 80 и 90° С, докато другите параметри на метода като налягане на разпръскване, скорост на разпръскване, температура на входящия въздух и т.н. са съответно регулирани.
Полученият от разпръсквателната сушилня гранулат е за предпочитане фин прах, със следното разпределение на частиците по размер:
dio: < 20 μητ, за предпочитане < 10 μητ d50: < 80 μητ, за предпочитане 20 до 55 μητ 090: <350 μητ, за предпочитане 50 до 150 μητ
След сушене с разпръскване, активният компонент (телмисартан) както и ексципиентите, които се съдържат в изсушения чрез разпръскване гранулат са в основата си в аморфно състояние, като не се открива никаква кристална структура. От физична гледна точка, изсушеният чрез разпръскване гранулат е втвърден разтвор или стъкло с температура на встькляване Tg за предпочитане > 50° С, повече се предпочита > 80° С.
На база на 100 тегловни части активен компонент (телмисартан), изсушеният чрез разпръскване гранулат за предпочитане съдържа 5 до 200 тегловни части базично средство и евентуално, солюбилизатор и/или средство забавящо кристализацията.
Водоразтворимият разредител се използва обикновено в количество от 30 до 95 тегл. %, за предпочитане от 60 до 80 тегл. %, на база на теглото на състава на първия таблетен слой.
Смазващото средство се добавя обикновено към предварителната смес в количество от 0.1 до 5 тегл. %, за предпочитане от 0.3 до 2 тегл. %, на база на теглото на състава на първия таблетен слой.
Смесването се провежда в два етапа, т.е. в първия етап на смесване се смесват изсушеният с разпръскване гранулат и разредителят като се използва, например миксер с високи сили на срязване или смесител със свобдно падане, и във втория етап на смесване смазващото средство се смесва с предварителната смес, за предпочитане също така при високи сили на срязване. Методът съгласно изобретението обаче не се ограничава от тези начини на смесване и обикновено могат да се прилагат алтернативни начини на смесване в етапи с), d), и също така в следващите еатпи f и g), като, например, смесване в контейнер с междинно пресяване.
За директно пресоване, съставът за втори таблетен слой може да се приготви чрез сухо смесване на съставните компоненти, например посредством високоинтензивен смесител или смесител със свободно падане. Алтернативно и за предпочитане, съставът за втори таблетен слой се получава като се използва техника на мокро гранулиране, при което воден разтвор на свързващо вещество за мокро гранулиране се добавя към предварителната смес и след това полученият мокър гранулат се суши, например в сушилня в кипящ слой или сушилна камера. Изсушената смес се пресява и след това се прибавя смазващо средство, например като се използва барабанен миксер или смесител със свободно падане, след което съставът е готов за пресоване.
За производство на двуслойна таблетка съгласно настоящето изобретение, съставите на първия и втория таблетен слой се пресоват в преса за двуслойни таблетки, например във въртяща се преса в режим за двуслойно таблетиране, както е описано по-горе. За да се избегне всякакво взаимно замърсяване между първия и втория таблетен слой (което би могло да доведе до разпадане на HTCZ), всеки остатък от гранулат трябва да бъде внимателно отстранен по време на таблетирането чрез интензивно изсмукване на формовъчната маса в таблетиращата камера.
За да се илюстрира по-подробно настоящето изобретение, са дадени следните неограничаващи примери.
Сравнителен пример 1
компоненти Mg/1,684 mg гранулат SD летливи компоненти Kg/партида
(01) телмисартан 1,000 45,000
(02) натриев хидроксид 0,084 3,780
(03) повидон К25 0,300 13,500
(04) меглумин 0,300 13,500
(05) пречистена вода 5,000 (225,000)
1,684 5,000 75,780
Получаване:
1. Разтвор за разпръскване
225.000 kg Пречистена вода се дозира в подходящ съд от неръждаема стомана при температура между 20-40° С. Последователно в пречистената вода се разтварят 3.780 kg натриев хидроксид, 45.000 kg телмисартан (смес от полиморфна форма А и В), 13.500 kg повидон К 25 и 13.500 kg меглумин при интензивно разбъркване до получаване на фактически бистър, слабо жълтеникав, алкален разтвор.
2. Сушене чрез разпръскване
Разтворът се разпръсква в подходяща разпръсквателна сушилня, например Niro Р 6.3, снабдена с Schlick пулверизираща дюза с диаметър 1.0 mm, с поточна нагревателна серпантина, свързана в горната част на сушилнята, и се изсушава, при което се получава бял до мръсно-бял гранулат. Режимът на разпръскване е противотоков при налягане на разпръскването от около 3 bar, температура на входящия въздух от около 125° С и скорост на разпръскване от около 11 kg/час, което води до температура на изходящия въздух от около 85° С. Температурата на водната баня на поточната нагревателна серпентина е фиксирана на около 80° С.
3. Обезопасено пресяване
Сухият гранулатен прах се пресява през сито с отвор 0.5 mm меша, например като се използва вибрационно сито Vibra Sieve.
Полученият аморфен изсушен с разпрашаване гранулат телмисартан може да се обработи по-нататък до телмисартанови монотаблетки или до първия слой на споменатия състав за двуслойна таблетка.
Пример 2
Компоненти mg/таблетка 1-ви слой mg/грану -лат SD mg/таблетка 2-ри слой
(01) телмисартан SD гранулат състоящ се от (02) до (06): 67,360
(02) телмисартан 40,000
(03) натриев хидроксид 3,360
(04) Поливидон (Kollidon 25) 12,000
(05) меглумин 12,000
(06) пречистена вода 264,000*
(07) Сорбитол Р/6 168,640
(08) магнезиев стеарат, пресят 4,000 1,000
(09) хидрохлоротиазид 12,500
(Ю) микрокристална целулоза(Ау1се1 РН 101) 64,000
(И) червен железен оксид 0,330
(12) натриев нишестен гликонат 4,000
(13) лактоза, монохидрат фина, пресята 112,170
(14) церивечно нишесте, изсушено при 45°С 6,000
240,000 67,360 200,000
*200 mg в SD (изсушен с разпръсквателна сушилня) гранулат, 64 mg в течност за гранулиране на HCTZ) гранулат
Получаване:
' : Γ-.ΐ-:- -:77^Г,-Г^ rr'^ZT'^ttrty^iT^ J-' J-i’r-li И' iTjii ί Д^ШЗД^^ТДГ/^^Х^СГЦРПВл^ТА^ДГО^У/^И-ЛЩйЖу^чМ**·'* I'i^T.b'.lfatTjJi:’: ''5 ^JjJ>H.i. *J»jlt 1^^^.-)1:.7- лч :-:.' -/:1-::-17}-. -17^6::/:- •τί.ίιίΤίΤζ Αίιΐιίίη^'^-Τι:^·::·
1. Крайна смес Λ
168.640 kg Сорбитол се смесват със 67.360 kg телмисартан гранулат, ' изсушен с разпръскване в подходящ смесител с високи сили на срязване, например Diosna Р 600, в продължение на 4 минути, като се използва баркалка и раздробяващ механизъм. След това към получената предварителна смес се добавят 4.0 kg магнезиев стеарат и се смесват в смесителя с високи срязващи сили за още 30 секунди. ♦
2. Крайна смес В ’ 9.000 kg пречистена вода с температура 70° С се прехвърля в подходящ смесител, 6.000 kg царевично нишесте, изсушено при 45° С се суспендират във водата. Тази суспензия се бърка в 55.000 kg пречистена вода с температура около 90° С, като се използва например бъркалка Ekato.
След това, 112.170 kg лактоза монохидрат, 12.500 kg хидрохлоротиазид, 64. 000 kg микрокристална целулоза (Avicel PH 101), 0.330 kg червен железен оксид и 4.000 kg натриев нишестен гликолат се смесват в подходящ гранулатор с високи сили на срязване, например Diosna Р 600, до получаване на хомогенна смес и се навлажнява със 70.000 kg от по-горе приготвената водна гранулираща течност.
Параметри на метода за мокро гранулиране
Етапи на метода продължителност (мин) бъркалка (настройка) раздроб. У-во (настройка)
Предварително смилане 3 1 1
овлажняване 2 1 1
Мокро смесване 4 2 2
изпразване около 0,5 1 0
След навлажняване, полученият влажен гранулат се суши в подходяща сушилна с кипящ слой, например Glatt WSG 120 при входяща температура на въздуха от 100° С, дебит на входящия въздух от 2000-3000 ш3/час докато се достигне температура на продукта от около 55° С.
Сухият гранулат се пресява за да се намали размерът на частиците като се използва подходяща машина за пресяване, например Comil, снабдена с рашсито с размер на отвора 2 mm меша. Накрая се прибавят 1.000 kg от предварително пресят магнезиев стеарат към пресетия гранулатен материал и се смесват в подходящ барабанен смесител, , например Lermer ротационен щифтов миксер, за 100 завъртания при скорост от 8-10 об/мин.
3. Пресоване на двуслойна таблетка
Като се използва подходяща въртяща преса за таблетки, 240 kg от крайната смес (А) и 200 kg от крайната смес (В) се пресоват в двуслойни таблетки. Целта е теглото на първия слой да е 240 mg, а теглото на втория слой да е 200 mg.
Параметри на метода за таблетиране :
Преса за таблетки Fette 3090
Скорост на таблетиране 100,000 (80,000-120,000)табл./й
Скорост на перката на бъркалката 1-ви слой прибл. 30 об/мин 2-ри слой прибл. 75 об/мин
Сила на пресоване 5(4-6) KN 12(10-14) KN
Като правило, твърдостта на таблетка се регулира, като се променя основната сила за пресоване на втория слой.
Получените двуслойни таблетки имат следните характеристики:
форма/диаметър овална, двете повърхности са изпъкнали/14x6,8 mm
цвят първи слой: бял до мръсно-бял втори слой: червен
тегло 440 mg (общо1) 240 mg(cnofi 1 :с телмисартан) 200 mg (слой 2; с хидрохлоротиазид)
дебелина прибл. 5,2 mm
твърдост прибл. 120 N
време за дезинтеграция NMT 15 мин. (общо)
Пример 3
Компоненти mg/таблетка 1-ви слой mg/SD гранулат mg/таблетка 2-ри слой
(01) Телмисартан SD гранулат, състоящ се от (02) а (06) 67,360
(02) Телмисартан 40.000
(03) Натриев хидроксид 3,360
(04) Поливидон (Kollidon 25) 12,000
(05) Меглумин 12,000
(06) Пречистена вода (200,000)
(07) Сорбитол Р/6 168,640
(08) магнезиев стеарат, пресят 4,000 1,000
(09) хидрохлоротиазид 25,000
(Ю) микрокристална 64,000
целулоза(Ау1се1 РН 101)
(11) жълт железен оксид 0,330
(12) натриев нишестен гликонат 4,000
(13) лактоза, монохидрат фина, пресята 105,67
240,000 67,360 200,000
Получаване:
Получаването се извършва както в Пример 2. Вместо мокрия метод на гранулиране, описан в Пример 2, съставът за втория слой се получава чрез сухо смилане на (09) до (13) в подходящ смесител със свободно падане, например 1 ш3 контейнер смесител, в продължение на 200 завъртания при скорост от 10 об/мин. След това в контейнера смесител се добавя (08) към основната смес за допълнителни 50 завъртания. За да се получи хомогенно разпределение на цветния пигмент, може да се приготви допълнителна предварителна смес с жълт железен оксид и една част микрокристална целулоза, например 2.000 kg, която се пресява през сито с големина на отвора 0.8 mm ръчно преди прехвърляне към основната смес. Получените двуслойни таблетки проявяват фактически същите физични характеристики както е описано в пример 2, с изключение на цвета.
Пример 4
Състав от телмисартан/хидрохлоротиазид двуслойни таблетки (mg на таблетка):
компонент 40/12,5 mg 80/12,5 mg
Слой с телмисартан
телмисартан 40,000 80,000
Натриев хидроксид 3,360 6,720
повидон 12,000 24,000
меглумин 12,000 24,000
Пречистена вода* (200,000) (400,000)
сорбитол 168,640 337,280
Магнезиев стеарат 4,000 480,000
Общо телмисартанов слой 240,000 480,000
Слой с хидрохлоротиазид
хидрохлоротиазид 12,500 12,500
Лактоза монохидрат 112,170 112,170
Микрокристална целулоза 64,000 64,000
Царевично нишесте 6,000 6,000
Червен железен оксид 0,330 0,330
Натриев нишестен гликолат 4,000 4,000
Пречистена вода* (64,000) (64,000)
Магнезиев стеарат 1,000 1,000
общо HCTZ слой 200,000 200,000
Общо тегло на таблетка 440,000 680,000
* не се явява в крайния продукт

Claims (13)

1. Двуслойна фармацевтична таблетка, за използване в метод за лечение на хипертония, характеризираща се с това, че включваща първи слой, съдържащ телмисартан в основата си в най-малко 90% аморфна форма, определена чрез прахова рентгенова дифракция, в разтворима таблетна матрица, съдържаща базично средство и водоразтворим разредител, и втори слой, съдържащ тиазиден диуретик в дезинтегрираща таблетна матрица.
*
2. . Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 1 за използване в метод за лечени на хипертония, характеризираща се с това, че тиазидният диуретик е хидрохлоротиазид.
3. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 1 за използване в метод за лечени на хипертония, характеризираща се с това, че базичното средство е избрано от хидроксиди на алкални метали, базични аминокиселини и меглумин.
4. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенции 1 или 3 за използване в метод за лечение на хипертония, където водоразтворимият разредител е избран от въглехидрати като монозахариди като глюкоза; олигозахариди като захароза и лактоза; и захарни алкохоли като сорбитол, манитол, дулцитол, рибитол и ксилитол.
5. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 1 за използване в метод за лечение на хипертония, където разтворимата таблетна матрица съдържа други ексципиенти и помощни средства.
6. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 5 за използване в метод за лечение на хипертония, където другите ексципиенти и помощни средства са избрани от свързващи вещества, носители, пълнители, смазващи средства, средства контролиращи течливостта, средства забавящи кристализацията, солюбилизатори, оцветители, средства контролиращи pH, < повърхностно активни вещества и емулгатори.
7. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно всяка една от претенции 1-6 за използване в метод за лечение на хипертония, където първият слой се получава чрез сушене чрез разпръскване на воден разтвор, съдържащ телмисартан и базично средство съгласно претенция за да се получи пулверизационно изсушен гранулат, » смесване на споменатия пулверизационно изсушен гранулат с водоразтворим разредител, за да се получи предварителна смес, смесване на тази предварителна смес със смазващо средство, за да . се получи крайна смес и пресоване на крайната смес за да се получи първият слой на таблетката.
8. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно всяка една от претенции 1-7 за използване в метод за лечение на хипертония, където дезинтгегриращата таблетна матрица съдържа пълнител, свързващо вещество и дезинтегратор.
9. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 1 за използване в метод за лечение на хипертония, където w дезинтгегриращата таблетна матрица съдържа други ексципиенти и помощни средства.
10. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 9 за използване в метод за лечение на хипертония, където другите ' ексципиенти и помощни средства са избрани от носители, разредители, смазващи средства, средства контролиращи течливостта, солюбилизатори, оцветители, средства контролиращи pH, повърхностно активни вещества и емулгатори.
J.t=
11. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно всяка една от претенции 1-10 за използване в метод за лечение на хипертония, съдържаща 10 до 160 mg телмисартан и 6.25 до 50 mg тиазиден диуретик.
12. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно претенция 11 за използване в метод за лечение на хипертония, съдържаща 20 до 80 mg телмисартан и 12.5 до 25 mg тиазиден диуретик.
13. Двуслойна фармацевтична таблетка съгласно всяка една от 1 претенции 1-11 за използване в метод за лечение на хипертония, опакована в устойчив на влага опаковъчен материал като блистерни опаковки от алуминиево фолио, или полипропиленови флакончета и HDPE шишенца.
BG112220A 2002-01-16 2016-02-25 Двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и диуретик BG67075B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/000395 WO2003059327A1 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG112220A true BG112220A (bg) 2016-12-30
BG67075B1 BG67075B1 (bg) 2020-05-29

Family

ID=8164784

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108781A BG66524B1 (bg) 2002-01-16 2004-06-30 Метод за получаване на двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и хидрохлоротиазид
BG112153A BG66588B1 (bg) 2002-01-16 2015-11-19 Раздробяващо средство за инхала­ тори за сухи прахове
BG112220A BG67075B1 (bg) 2002-01-16 2016-02-25 Двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и диуретик

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG108781A BG66524B1 (bg) 2002-01-16 2004-06-30 Метод за получаване на двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и хидрохлоротиазид
BG112153A BG66588B1 (bg) 2002-01-16 2015-11-19 Раздробяващо средство за инхала­ тори за сухи прахове

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20050089575A1 (bg)
EP (3) EP1467712B2 (bg)
JP (2) JP4181503B2 (bg)
KR (2) KR100876302B1 (bg)
CN (2) CN101352421A (bg)
AT (1) ATE380547T1 (bg)
AU (2) AU2002242676B2 (bg)
BG (3) BG66524B1 (bg)
BR (1) BR0215514A (bg)
CA (2) CA2651604C (bg)
CY (3) CY1107226T1 (bg)
CZ (1) CZ303145B6 (bg)
DE (1) DE60224096T3 (bg)
DK (3) DK2260833T3 (bg)
EA (2) EA007614B1 (bg)
ES (3) ES2400138T3 (bg)
HK (1) HK1073785A1 (bg)
HR (1) HRP20040649B1 (bg)
HU (1) HU229941B1 (bg)
IL (4) IL162754A0 (bg)
ME (1) ME02761B (bg)
MX (1) MXPA04006997A (bg)
NO (3) NO345891B1 (bg)
NZ (1) NZ534502A (bg)
PT (3) PT1467712E (bg)
RS (1) RS52012B (bg)
SI (1) SI1467712T2 (bg)
SK (1) SK288439B6 (bg)
UA (1) UA78273C2 (bg)
WO (1) WO2003059327A1 (bg)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT1467712E (pt) 2002-01-16 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Comprimido farmacêutico de duas camadas compreendendo telmisartan e hidroclorotiazida
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
ATE398455T1 (de) 2003-01-14 2008-07-15 Gilead Sciences Inc Zusammensetzungen und verfahren zur antiviralen kombinationstherapie
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
EP1648515B1 (en) * 2003-07-16 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Chlorthalidone combinations
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
JP2008503595A (ja) 2004-10-15 2008-02-07 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの調製方法
WO2006050509A2 (en) * 2004-11-03 2006-05-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and polymorphic forms of telmisartan sodium
SI1814527T1 (sl) * 2004-11-05 2014-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dvoslojna tableta, ki obsega telmisartan in amlodipin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
AU2005315855A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI388345B (zh) * 2005-06-27 2013-03-11 Sankyo Co 用於高血壓之預防或治療之包含血管緊張素ⅱ受體拮抗劑及鈣通道阻斷劑之固體劑型
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
JP2009515956A (ja) * 2005-11-22 2009-04-16 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの医薬組成物
US20070116759A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Gershon Kolatkar Pharmaceutical compositions of telmisartan
US8637078B2 (en) * 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
NO347644B1 (no) 2006-05-04 2024-02-12 Boehringer Ingelheim Int Polymorfer
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
ES2379117T3 (es) 2006-05-16 2012-04-20 Knopp Neurosciences, Inc. Composiciones de R(+) y S(-) pramipexol y métodos de utilización de las mismas
EP2465500A1 (en) 2006-05-16 2012-06-20 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease
WO2007143158A2 (en) 2006-06-01 2007-12-13 Schering-Plough Healthcare Products, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation comprising phenylephrine
CA2654890C (en) 2006-06-16 2015-10-06 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition
PE20120542A1 (es) * 2006-06-27 2012-05-14 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas
KR100888131B1 (ko) 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
US20100143470A1 (en) * 2006-10-30 2010-06-10 Hanall Pharmaceutical Company, Ltd Controlled release pharmaceutical composition containing thiazides and angiotensin-ii-receptor blockers
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
JP2010521496A (ja) * 2007-03-14 2010-06-24 ノップ ニューロサイエンシーズ、インク． キラル精製置換ベンゾチアゾールジアミンの合成
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
US20090004248A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Frank Bunick Dual portion dosage lozenge form
US20100247649A1 (en) * 2007-10-30 2010-09-30 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
EP2217213B1 (en) 2007-10-31 2017-05-24 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrative dosage form
PL2252273T3 (pl) 2008-03-19 2017-07-31 Ratiopharm Gmbh Stała kompozycja farmaceutyczna zawierająca niepeptydowy związek antagonistyczny receptora angiotensyny II i środek moczopędny
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
WO2009135646A2 (en) 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
CZ2008469A3 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
KR20200118243A (ko) 2008-08-06 2020-10-14 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CZ301299B6 (cs) 2008-11-24 2010-01-06 Zentiva, A.S. Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem
WO2010075347A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
EP2210595A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
CN102438598B (zh) * 2009-05-27 2015-06-10 株式会社茶山医化 含有泡腾层的多层片
CA2764172A1 (en) * 2009-06-08 2010-12-16 Schering Corporation A thrombin receptor antagonist and clopidogrel fixed dose tablet
PL2443094T3 (pl) 2009-06-19 2013-08-30 Krka Tovarna Zdravil D D Novo Mesto Sposób wytwarzania telmisartanu
WO2010148409A1 (en) * 2009-06-19 2010-12-23 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis
EP2442794A1 (en) * 2009-06-19 2012-04-25 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
CN101632678B (zh) * 2009-09-01 2011-09-14 严洁 一种氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物及其制备方法
US8784781B2 (en) 2009-09-24 2014-07-22 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of chewing gum product with radiofrequency
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
AU2010323068B2 (en) 2009-11-27 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin
KR101010325B1 (ko) * 2009-12-17 2011-01-25 현대약품 주식회사 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
WO2011138421A1 (en) 2010-05-05 2011-11-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
RU2578950C2 (ru) * 2010-09-22 2016-03-27 МакНЕЙЛ-ППС, ИНК. Многослойная таблетка для рассасывания в полости рта и ее изготовление
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CN102552161B (zh) * 2010-12-28 2016-06-22 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
GB201116993D0 (en) * 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
EP2806861A1 (en) * 2012-01-23 2014-12-03 Ranbaxy Laboratories Limited In-situ multilayered tablet technology
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102885789A (zh) * 2012-04-05 2013-01-23 常州制药厂有限公司 一种治疗高血压的复方制剂的制备方法
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR101414873B1 (ko) * 2012-06-28 2014-07-03 보령제약 주식회사 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물
BR102012020648A2 (pt) * 2012-08-17 2014-12-09 Hypermarcas S A Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido
CN103040817A (zh) * 2013-01-08 2013-04-17 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种用于治疗高血压的复方制剂
JP6379044B2 (ja) * 2013-01-31 2018-08-22 沢井製薬株式会社 テルミサルタンとヒドロクロロチアジドとを含有する多層錠剤
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
LT3019167T (lt) 2013-07-12 2021-03-25 Knopp Biosciences Llc Eozinofilų ir (arba) bazofilų padidintų kiekių gydymas
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
AU2014306597B2 (en) 2013-08-13 2018-05-17 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
EP3038467B1 (en) 2013-08-13 2020-07-29 Knopp Biosciences LLC Compositions and methods for treating plasma cell disorders and b-cell prolymphocytic disorders
CN106068120B (zh) 2014-01-10 2021-03-23 强生消费者公司 使用射频和有损耗的包衣粒子制造片剂的方法
WO2015128453A1 (en) 2014-02-28 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a dpp-4 inhibitor
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
JP6411662B2 (ja) * 2016-05-30 2018-10-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 固定容量配合剤
US10155000B2 (en) 2016-06-10 2018-12-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of pharmaceutical combination or composition
CN109562074A (zh) * 2016-08-11 2019-04-02 因特欧生物制药有限公司 包含替米沙坦的单层片复合制剂
KR101910902B1 (ko) * 2016-11-03 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN106749036B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用
CN106749037B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
KR20200014049A (ko) 2018-07-31 2020-02-10 일동제약(주) 보관 안정성이 확보된 고혈압 및 고지혈증 치료용 복합 조성물
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN112263555B (zh) * 2020-10-30 2023-03-24 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦口崩片及其制备方法
US11878022B2 (en) * 2020-12-10 2024-01-23 Novitium Pharma LLC Hydrochlorothiazide compositions
WO2023001880A1 (en) 2021-07-22 2023-01-26 Krka, D. D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3025292A (en) * 1962-03-13 Reduction of i
US3163645A (en) † 1964-09-25 1964-12-29 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
SI9210098B (sl) 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
EP0913177A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
US6413541B1 (en) * 1999-01-13 2002-07-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Disintegrating tablet in oral cavity and production thereof
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
AU1042199A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
AU1157500A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
US6358986B1 (en) † 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6737432B2 (en) * 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
PT1467712E (pt) 2002-01-16 2008-01-09 Boehringer Ingelheim Pharma Comprimido farmacêutico de duas camadas compreendendo telmisartan e hidroclorotiazida

Also Published As

Publication number Publication date
DK1467712T4 (da) 2011-11-21
PT2260833E (pt) 2012-12-26
HUP0501086A2 (en) 2007-09-28
EA012329B1 (ru) 2009-08-28
JP4929241B2 (ja) 2012-05-09
EP2260833A2 (en) 2010-12-15
EP2260833A3 (en) 2011-06-01
CN100571695C (zh) 2009-12-23
EP1467712B2 (en) 2011-08-31
KR20080016757A (ko) 2008-02-21
NO20043344L (no) 2004-08-11
EA007614B1 (ru) 2006-12-29
MXPA04006997A (es) 2004-12-07
ES2400138T3 (es) 2013-04-05
CY1114890T1 (el) 2016-12-14
IL219481A (en) 2014-06-30
IL194933A0 (en) 2009-08-03
NO20140821L (no) 2004-08-11
DE60224096T3 (de) 2012-01-12
SI1467712T1 (sl) 2008-04-30
CA2651604C (en) 2013-04-09
KR100851770B1 (ko) 2008-08-13
DK1467712T3 (da) 2008-01-21
AU2002242676B2 (en) 2008-05-29
CN101352421A (zh) 2009-01-28
CY1114929T1 (el) 2016-12-14
EP1467712A1 (en) 2004-10-20
NO345891B1 (no) 2021-09-27
UA78273C2 (en) 2007-03-15
ES2298351T3 (es) 2008-05-16
BG66588B1 (bg) 2017-07-31
EA200400879A1 (ru) 2005-02-24
IL194933A (en) 2015-02-26
US20090227802A1 (en) 2009-09-10
NO342634B1 (no) 2018-06-25
AU2002242676A1 (en) 2003-07-30
WO2003059327A1 (en) 2003-07-24
ATE380547T1 (de) 2007-12-15
JP2005514439A (ja) 2005-05-19
DE60224096T2 (de) 2008-04-17
JP4181503B2 (ja) 2008-11-19
EA200601917A1 (ru) 2007-06-29
KR20040079937A (ko) 2004-09-16
NZ534502A (en) 2007-03-30
HRP20040649A2 (en) 2005-06-30
AU2008203182A1 (en) 2008-08-07
IL162754A0 (en) 2005-11-20
EP1854454A2 (en) 2007-11-14
PT1467712E (pt) 2008-01-09
BR0215514A (pt) 2004-12-21
BG108781A (bg) 2005-03-31
CZ303145B6 (cs) 2012-05-02
HUP0501086A3 (en) 2008-03-28
EP2260833B1 (en) 2012-11-21
HK1073785A1 (en) 2005-10-21
EP1854454B1 (en) 2013-11-06
ME02761B (me) 2011-05-10
DE60224096D1 (de) 2008-01-24
PT1854454E (pt) 2014-01-09
IL219481A0 (en) 2012-06-28
US20130309307A1 (en) 2013-11-21
IL162754A (en) 2012-10-31
NO336167B1 (no) 2015-06-01
BG67075B1 (bg) 2020-05-29
MEP42408A (en) 2011-02-10
DK2260833T3 (da) 2013-01-07
EP1854454A3 (en) 2010-01-13
SK2902004A3 (en) 2004-11-03
CA2651604A1 (en) 2003-07-24
SI1467712T2 (sl) 2011-11-30
RS61104A (en) 2006-10-27
AU2008203182B2 (en) 2010-04-29
NO20171988A1 (no) 2004-08-11
HU229941B1 (en) 2015-01-28
US20050089575A1 (en) 2005-04-28
BG66524B1 (bg) 2016-04-28
CA2472392A1 (en) 2003-07-24
HRP20040649B1 (en) 2012-12-31
ES2445041T3 (es) 2014-02-27
DK1854454T3 (da) 2014-01-13
JP2008285501A (ja) 2008-11-27
EP1467712B1 (en) 2007-12-12
KR100876302B1 (ko) 2008-12-31
CY1107226T1 (el) 2012-11-21
CN1615123A (zh) 2005-05-11
CZ2004939A3 (cs) 2005-02-16
ES2298351T5 (es) 2012-01-26
CA2472392C (en) 2009-07-14
SK288439B6 (sk) 2017-01-03
RS52012B (en) 2012-04-30
BG112153A (bg) 2016-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG112220A (bg) Двуслойна фармацевтична таблетка, съдържаща телмисартан и диуретик
CA2625404C (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
EA009237B1 (ru) Твёрдые фармацевтические лекарственные формы, включающие телмисартан
AU2005215115A1 (en) Multilayer tablet
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법
PL205665B1 (pl) Tabletka farmaceutyczna zawierająca telmisartan i hydrochlorotiazyd oraz sposób jej wytwarzania