KR20200014049A - 보관 안정성이 확보된 고혈압 및 고지혈증 치료용 복합 조성물 - Google Patents
보관 안정성이 확보된 고혈압 및 고지혈증 치료용 복합 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 텔미사르탄 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 특히 만니톨을 제1 층을 구성하는 성분의 총 중량에 대하여 30중량% 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 제1 층과 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 제2 층을 포함하는 이중층 약제학적 정제의 표면에 형성된 필름 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 하나의 정제에 텔미사르탄, 암로디핀, 로수바스타틴을 동시에 포함한 약제학적 복합 조성물로써 환자의 복약 순응도를 높일 수 있으며, 텔미사르탄 조성물의 염기성 성분과 암로디핀의 물리적 결합을 최소화하고, 습도 또는 광 안정성의 개선을 통해 보관 안정성을 확보하여 취급과정에서 포장이 손상된 상황에서도 흡습 또는 광분해로 인한 변질을 예방하는 효과를 거둘 수 있다.
Description
본 발명은 보관 안정성이 확보된 텔미사르탄, 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 복합 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기의 약제학적 복합 조성물의 제조방법을 포함한다.
텔미사르탄(Telmisartan)은 안지오텐신 II 수용체 길항제(angiotensin receptor blocker, ARB)로써 고혈압의 치료에 사용되는 약물이며, 이의 화학명은 4'-[2-n-프로필-4-메틸-6-(1-메틸벤즈이미다졸-2-일)-벤즈이미다졸-1-일메틸]-비페닐-2-카복실산이다. 이 약물은 안지오텐신 II 수용체 중 AT1을 선택적으로 차단함으로써 안지오텐신 II 수용체에 의한 혈관수축을 억제하는 한편 알도스테론의 분비를 억제함으로써 수분의 재흡수를 억제하여 강압효과를 나타낸다. 24시간 지속적인 강압효과를 나타내며, 특히 긴 작용시간으로 인하여 혈압이 급상승하는 다음날 아침 시간대까지도 혈압을 안전하게 조절해 주는 특징을 가지고 있다. 2008년 4월 발표된 온타깃(Ontarget) 연구 결과에 따르면, 텔미사르탄이 심혈관 질환 발생위험이 높은 광범위한 환자군에서 심혈관질환으로 인한 사망, 심근경색, 뇌졸중 발생, 울혈성 심부전으로 인한 입원의 위험을 줄이는데 있어 표준치료제로 인정되는 ACE 억제제 (acetylcholine esterase inhibitor, ACEI) ramipril과 동등한 효과를 나타냄으로써 ARB 계열 중 유일하게 심장과 혈관보호 효과까지 보유한 약물임을 입증하고 있다. 약제학적 텔미사르탄은 일반적으로 유리산 형태로 사용되며 미카르디스(Micardis®)라는 상품명으로 현재 판매되고 있다.
암로디핀(amlodipine)은 칼슘채널차단제(calcium channel blocker, CCB)로써 고혈압이나 관상동맥질환 등의 치료에 사용되는 약물이며, 이의 화학명은 3-에틸-5-메틸-2-(2-아미노에톡시-메틸)-4-(-2-클로로페닐)-1,4-디하이드로-6-메틸-3,5-피리딘디카르복실레이트이다. 이 약물은 혈관평활근세포에서 칼슘이온의 유입을 차단해 근 수축을 억제시킴으로써 혈관을 이완시켜 강압 작용을 나타내게 된다. 약제학적 암로디핀은 말레이트, 벤젠설포네이트 또는 베실레이트, 메실레이트 및 캄실레이트 등의 염 형태로써 사용될 수 있으며, 베실레이트 염은 노바스크(Novasc®)라는 상품명으로 현재 판매되고 있다.
로수바스타틴(Rosuvastatin)은 HMG-CoA 환원효소 억제제로써, 고지혈증 치료에 사용되는 약물이며, 이의 화학명은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸술포닐)아미노]피리미딘-5-일]-(3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-에노산이다. 이 약물은 생체 내 콜레스테롤 합성 경로 중의 HMG-CoA 환원효소를 경쟁저해함으로써, 콜레스테롤 합성을 억제해 고지혈증 치료에 사용된다. 스타틴은 LDL-콜레스테롤을 낮추는 효과가 가장 뛰어나고, 중성지방을 낮추며 HDL-콜레스테롤을 증가시키면서 비교적 적은 부작용과 내약성을 보여, 현재 이상지질혈증의 약물치료에 가장 널리 사용되고 있는 약물이다. 최근에는 심혈관질환이 있는 환자들에게 스타틴이 사망률뿐만 아니라 관상동맥질환과 뇌혈관질환 사건의 발생을 줄이는 역할을 통해 2차 예방으로 그 효과가 인정되고 있다. 약제학적 로수바스타틴은 칼슘 등의 염 형태로써 사용될 수 있으며, 칼슘 염은 크레스토(Crestor®)라는 상품명으로 현재 판매되고 있다.
고혈압 치료약물에 있어, 하나의 단일성분만으로는 혈압 강하 효과에 한계가 있으며, 일정 함량 이상으로 투여할 경우 여러 부작용이 나타날 수 있다. 따라서, 우수한 혈압 강하 효과를 얻으면서도 각각의 약물에 따른 부작용을 최소화하기 위한 시도가 다양하게 이루어지고 있다. 약물에 따른 부작용은 일반적으로 약물의 함량 또는 투여량에 직접적으로 관련되기 때문에, 작용 메커니즘을 달리하는 2종 이상의 약물의 조합을 통해 각각의 단일 약물의 함량 또는 투여량을 충분히 줄이면서도, 이들 2종 이상의 약물의 상승 작용에 의해 더욱 우수한 혈압 강하 효과를 얻을 수 있다. 예를 들면, 텔미사르탄과 같은 안지오텐신 II 수용체 길항제(ARB)와 암로디핀과 같은 칼슘 채널 차단제(CCB)를 병용투여 할 수 있다. 복약 편의성을 높이기 위한 두 성분의 복합제 역시 트윈스타(Twynsta®)라는 상품명으로 현재 판매되고 있으며 시장에서 좋은 반응을 얻고 있다.
또한 최근 고혈압 치료에 대한 패러다임이 고혈압, 이상지질혈증, 당뇨와 같은 위험인자들을 각각 개별적으로 치료하는 것에서, 개인의 위험 인자들을 모두 함께 포괄적으로 관리하는 방식으로 변하고 있다.
특히 고지혈증의 경우 고혈압과의 질환동반률이 약 49%에 달할 정도로 자주 동반하여 발생하는 질환으로, 고혈압 환자의 상당 부분이 고지혈증 치료를 받고 있다. 심혈관계 질환 치료를 위한 ARB와 스타틴, CCB와 스타틴의 병용처방 비율은 각각 약 36%, 28%에 달하며, 증가 추세를 보이고 있다.
그러나 동반질환의 치료를 위해 2종 이상의 약물을 투여하게 되는 경우 약의 개수가 많아 질수록 환자의 복약 순응도가 높지 않은 경향이 있으며, 이런 낮은 복약 순응도는 치료율을 감소시키는 결과를 초래할 수 있다. 예를 들어 고혈압-고지혈증 동반 환자에서 뇌졸중(Stroke)으로 인한 사망빈도를 조사한 결과, 두 약물을 모두 잘 복용한 환자군(1)에 비해, 두 약물을 모두 복용하지 않은 환자군(7.43)은 물론, 스타틴만 복용한 환자군(1.30)과, 고혈압약물만 복용한 환자군(1.82) 역시 사망빈도가 높은 것으로 조사되었다. (JACC. 2016;67(13):1507-1515)
고혈압과 고지혈증 모두 일반적으로 장기간 지속적인 투약을 요하는 질환이기 때문에, 더더욱 이러한 복약 편의성이 중요한 문제라고 할 수 있다.
이러한 복약순응도 문제를 해결하고, 심혈관계 질환의 효과적인 치료를 위하여, 임상영역에서는 텔미사르탄, 암로디핀 등의 서로 다른 메커니즘을 가진 고혈압 치료제와, 로수바스타틴 등의 고지혈증 치료제를 함께 포함하는 복합 제제의 요구가 높아지고 있는 추세이나, 상기 약물들의 특성 및 약물간 혹은 그 첨가제들과의 상호작용으로 인해 안정성이 저하될 가능성이 있고 개발의 난이도가 높아 상용화되지 못하고 있다.
예를 들어 대한민국 등록특허 10-0851770, 대한민국 공개특허10-2007-0085801 등에 따르면 난용성 약물인 텔미사르탄의 적절한 용해도 확보를 통해 허용되는 생체 내 성능을 갖는 텔미사르탄 함유 조성물의 경우 알칼리 금속 수산화물, 염기성 아미노산 및 메글루민 등의 염기성 성분을 포함해야 하는 반면, 암로디핀 분자 중의 에스테르 결합은 염기성 환경에 노출 시 가수분해된다. 따라서 암로디핀과 텔미사르탄 제형에 사용되는 부형제를 직접 접촉시키는 조성물의 경우 약물의 보관 안정성 측면에서 바람직하지 않다.
또한 이러한 염기성 성분의 조해성으로 인해 텔미사르탄 제제의 경우 쉽게 흡습되는 특성을 보인다. 이는 약물의 보관 안정성 측면에서 바람직하지 않다. 암로디핀과 로수바스타틴의 경우 빛에 대한 안정성이 취약하여 빛에 노출된 환경에서 많은 분해산물이 생성되는 것 역시 당 업자들에게 공지의 사실이며, 따라서 시판되는 대부분의 텔미사르탄, 암로디핀 및 로수바스타틴 함유 제품들은 수분 및 광차단을 위해 알루-알루 포장을 사용하고 있는데, 이 포장이 손상될 경우 제품의 품질이 급속히 저하될 가능성이 있다.
이에 본 발명자들은 상기 제제가 가지는 문제점을 보완하고자 연구를 실시하였고, 텔미사르탄, 암로디핀, 로수바스타틴을 함유하며 보관 안정성이 확보된 약제학적 복합 조성물을 완성하였다.
본 발명의 목적은 텔미사르탄, 암로디핀, 로수바스타틴을 포함하며, 텔미사르탄 조성물의 염기성 성분과 암로디핀의 물리적 결합을 최소화하고, 습도 또는 광 안정성의 개선을 통해 보관 안정성이 확보된 약제학적 복합 조성물을 제공하는 것에 있다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위해, 본 발명은 텔미사르탄 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 특히 만니톨을 제1 층을 구성하는 성분의 총 중량에 대하여 30중량% 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 제1 층과 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 제2 층을 포함하는 이중층 약제학적 정제의 표면에 형성된 필름 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물을 제공한다.
하나의 정제에 텔미사르탄, 암로디핀, 로수바스타틴을 동시에 포함한 약제학적 복합 조성물로써 환자의 복약 순응도를 높일 수 있으며, 텔미사르탄 조성물의 염기성 성분과 암로디핀의 물리적 결합을 최소화하고, 습도 또는 광 안정성의 개선을 통해 보관 안정성을 확보하여 취급과정에서 포장이 손상된 상황에서도 흡습 또는 광분해로 인한 변질을 지연시킬 수 있는 효과를 거둘 수 있다.
도 1은 40˚C, 상대습도 75%의 조건에서 1개월 동안 방치했을 때 비교예 1과 실시예 1의 성상변화(변색)에 대한 비교사진이다.
도 2는 25˚C, 상대습도 60%의 조건에서 1200 kluk-hr의 가시광선 및 200 Wh/m2의 자외선 조사를 실시 했을 때 실시예 1과 실시예 2의 성상변화(변색)에 대한 비교사진이다.
도 3은 25˚C, 상대습도 60%의 조건에서 실시예 1 및 실시예 3 내지 5의 중량증가율을 나타낸 것이다.
도 2는 25˚C, 상대습도 60%의 조건에서 1200 kluk-hr의 가시광선 및 200 Wh/m2의 자외선 조사를 실시 했을 때 실시예 1과 실시예 2의 성상변화(변색)에 대한 비교사진이다.
도 3은 25˚C, 상대습도 60%의 조건에서 실시예 1 및 실시예 3 내지 5의 중량증가율을 나타낸 것이다.
본 발명은 텔미사르탄 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 특히 만니톨을 제1 층을 구성하는 성분의 총 중량에 대하여 30중량% 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 제1 층과 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 제2 층을 포함하는 이중층 약제학적 정제의 표면에 형성된 필름 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 약제학적 복합 조성물의 제1 층에는 텔미사르탄 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 본 발명 텔미사르탄의 1일 투여량은 텔미사르탄 형태로 20 내지 160mg이고 바람직하게는 40 내지 80mg이다.
본 발명의 약제학적 복합 조성물의 제2 층에는 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 암로디핀의 약제학적으로 허용가능한 염이란 약제학적으로 허용가능한 음이온을 함유하는 비독성 산부가염을 형성하는 산으로부터 형성된 것으로서, 예를 들어 말레이트, 벤젠설포네이트 또는 베실레이트, 메실레이트 및 캄실레이트 등을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 중 암로디핀 베실레이트 염이 바람직하다. 또한 본 발명의 암로디핀은 암로디핀 라세미체 및 (S)-암로디핀을 포함한다. 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 1일 투여량은 암로디핀 자유산 형태로 환산했을 때, 1내지 20mg이고 바람직하게는 5 내지 10mg이다.
본 발명의 약제학적 복합 조성물의 제2 층에는 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기 로수바스타틴의 약제학적으로 허용가능한 염의 예로는 칼슘 등의 다가의 양이온을 갖는 무기염을 들 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 이 중 로수바스타틴 칼슘 염이 바람직하다. 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 1일 투여량은 로수바스타틴 자유산 형태로 환산했을 때, 1내지 40mg이고 바람직하게는 5 내지 20mg이다.
본 발명의 약제학적 복합 조성물의 바람직한 형태는 텔미사르탄과 암로디핀 및 로수바스타틴을 각각 80/10/20mg, 80/10/10mg, 80/5/10mg, 80/5/5mg, 40/10/10mg, 40/5/10mg, 40/5/5mg 및 40/2.5/5mg 포함하는 이중층 제제이다
본 발명의 약제학적 복합 조성물의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제에는 부형제, 붕해제, 결합제, 알칼리화제, 활택제 및 이들의 혼합물 등을 포함한다.
상기 부형제는 미결정셀룰로오스, 저치환도미결정셀룰로오스, 소르비톨, 만니톨, 자일리톨, 인산수소칼슘수화물, 무수인산수소칼슘 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 전분글리콜산나트륨, 옥수수전분, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 결합제는 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 코포비돈 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 알칼리화제는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 아르기닌, 리신, 메글루민, 에글루민 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 활택제는 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아릴푸마르산나트륨, 콜로이드성이산화규소, 탤크, 규산칼슘, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 복합 조성물의 필름 코팅층은 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐알코올 또는 이들의 혼합물을 포함하며 이외에도 제피보조제, 착색제 및 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수 있다. 상기 필름 코팅층은 단일층에 한정되는 것은 아니며, 당 업자들로부터 고안될 수 있는 여러 층으로 구성될 수도 있다.
상기 제피보조제는 탤크, 레시틴, 산탄검, 폴리에틸렌글리콜 및 이들의 혼합물, 상기 착색제는 산화티탄, 산화철류, 약제학적으로 허용 가능한 타르색소류 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 하지만 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 필름 코팅층은 상기 이중층 약제학적 정제 중량을 기준으로 1.0 내지 4.0 중량%의 양으로 사용될 수 있으며, 바람직하게는 1.5 내지 3.0 중량%의 양으로 사용될 수 있다. 상기 필름 코팅층이 상기 범위로 포함할 경우, 상기 이중층 약제학적 정제의 흡습성이 현저히 개선되고, 수분 차단으로 인해 물리 화학적으로 안정한 약제학적 복합 조성물을 얻을 수 있다. 그러나 코팅층이 1.0 중량%미만으로 포함 될 경우 정제의 흡습성 개선 효과가 미미해 지하고, 반면 4.0 중량%를 초과 할 경우 정제의 초기 용출이 지연되어 약제의 용출 프로파일을 만족 시킬 수 없는 문제가 발생한다
상기 필름 코팅층의 착색제 중 산화티탄은 필름 코팅층의 총 중량을 기준으로 10 내지 50 중량%의 양으로 포함될 수 있으며, 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 양으로 포함될 수 있다. 상기 필름 코팅층이 산화티탄을 상기 범위로 포함할 경우, 상기 이중층 약제학적 정제의 광 차단으로 인해 물리 화학적으로 안정한 약제학적 복합 조성물을 얻을 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 복합 조성물은 a) 텔미사르탄 및 만니톨을 포함한 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 과립을 제조하는 단계; 및
b) 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 과립을 제조하는 단계; 및
c) 상기 단계 a)의 과립과 b)의 과립을 이중층 약제학적 정제로 타정하는 단계; 및
d) 상기 단계 c)의 이중층 약제학적 정제를 필름코팅하는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다.
상기 약제학적 복합 조성물의 제조방법 즉, 각 층의 과립을 제조하는 단계, 이중층 약제학적 정제로 타정하는 단계 및 필름코팅층을 형성하는 모든 단계는 당 업자로부터 통상적으로 선택되는 방법 혹은 임의의 방법을 사용하여 진행될 수 있다.
하기의 실시예로 본 발명에 대한 보다 구체적인 설명을 제시한다. 그러나 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<비교예 1 및 실시예 1> 텔미사르탄, 암로디핀, 로수바스타틴 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 포함하는 약제학적 정제의 제조
주성분으로서 텔미사르탄 80mg, 수산화칼륨10mg, 메글루민 20mg, 포비돈 30mg, 스테아르산마그네슘 10mg 및 D-만니톨 300mg를 혼합하여 과립을 제조하고
암로디핀 베실산염13.87mg, 로수바스타틴칼슘 10.4mg, 미결정셀룰로오스 250mg, 크로스포비돈 15mg, 스테아르산마그네슘 10mg를 혼합하여 과립을 제조하였다
이어서, 타정기를 사용하여 제1 층 과립과 제2 층 과립을 층간 분리 없이 함께 하나의 층으로 타정한 단일층 약제학적 정제(비교예 1) 와 제1 층 과립 및 제2 층 과립을 각각의 층으로 타정한 이중층 약제학적 정제(실시예 1)를 제조하였다.
<실시예 2> 코팅층을 포함하는 약제학적 복합 조성물의 제조 1
필름코팅조성 1 - 히드록시프로필메칠셀룰로오스 : 히드록시프로필셀룰로오스 : 산화티탄= 30 : 30 : 30
상기 필름코팅조성 1을 사용하여 최종농도 10% w/w가 되도록 분산시킨 코팅용액을 이용하여 이중층 약제학적 정제 중량 대비 3.0 중량%만큼 실시예 1의 이중층 약제학적 정제의 표면에 코팅을 실시하였다.
<실시예 3 내지 5> 필름 코팅층을 포함하는 약제학적 복합 조성물의 제조 2
필름코팅조성 2 - 폴리비닐알코올 : 산화티탄 = 40.0 : 25.0
상기 필름코팅조성 2를 사용하여 최종농도 20% w/w가 되도록 분산시킨 코팅용액을 이용하여 하기 표 1에 표시된 중량%만큼 실시예 1의 이중층 약제학적 정제의 표면에 코팅을 실시하였다.
| 이중층 약제학적 정제 중량 대비 필름 코팅층의 비율(중량%) | |
| 실시예 3 | 1.5 |
| 실시예 4 | 2.0 |
| 실시예 5 | 3.0 |
<시험예 1> 층 분리 안정성 평가
층 분리에 대한 안정성을 평가하기 위해 층 분리를 실시하지 않은 단일층 약제학적 정제(비교예 1)와 층 분리를 실시한 이중층 약제학적 정제(실시예 1)를 40˚C, 상대습도 75%의 조건에서 정제가 담겨있는 용기 또는 포장의 뚜껑을 열어 둔 채 차광을 유지하면서 1개월 동안 방치한 후 이에 따른 성상 변화(변색) 및 함량 변화를 시험하여 각각 도 1 및 표 2에 나타내었다. 시험 결과 층 분리를 실시하지 않은 단일층 약제학적 정제(비교예 1)에 비하여 층 분리를 실시한 이중층 약제학적 정제(실시예 1)의 안정성이 개선됨을 확인할 수 있었다.
| 함량 % | 단일층 정제 (비교예 1) | 이중층 정제 (실시예 1) | ||
| 시험 개시 | 1달 후 | 시험 개시 | 1달 후 | |
| 텔미사르탄 | 99.8 % | 96.5 % | 101.0 % | 100.4 % |
| 암로디핀 | 97.9 % | 81.5 % | 98.1 % | 100.0 % |
| 로수바스타틴 | 101.1 % | 98.5 % | 101.2 % | 99.1 % |
<시험예 2> 광 안정성 평가
광에 대한 안정성을 평가하기 위해 필름코팅을 실시하지 않은 이중층 약제학적 정제(실시예 1)와 산화티탄을 함유한 필름코팅을 실시한 이중층 약제학적 정제(실시예 2)를 25˚C, 상대습도 60%의 조건에서 ICH 가이드라인의 광안정성 시험 조건을 참고하여 1200 kluk-hr의 가시광선 및 200 Wh/m2의 자외선 조사를 실시하였고, 이에 따른 성상 변화(변색)를 관찰하여 표 3 및 도 2에 나타내었다.
시험결과 필름코팅을 실시하지 않은 이중층 약제학적 정제(실시예 1)에 비하여 산화티탄을 함유한 필름코팅을 실시한 이중층 약제학적 정제(실시예 2)의 광안정성이 개선됨을 확인할 수 있었다.
| (총 48T 시험) | 실시예 1 | 실시예 2 |
| 변색된 정제의 개수 (%) | 48T (100%) | 0T (0%) |
<시험예 3> 습도 안정성 평가
습도에 대한 안정성을 평가하기 위해 필름코팅을 실시하지 않은 이중층 약제학적 정제(실시예 1)와 폴리비닐알코올을 함유한 필름코팅을 실시한 이중층 약제학적 정제(실시예 3 내지 5)를 25˚C, 상대습도 60%의 조건에서 정제가 담겨있는 용기 또는 포장의 뚜겅을 열어 둔 채 방치하면서 경시적인 정제의 중량증가율을 측정하여 도 3에 나타내었다.
시험결과 필름코팅을 실시하지 않은 이중층 약제학적 정제(실시예 1)에 비하여 폴리비닐알코올을 함유한 필름코팅을 실시한 이중층 약제학적 정제(실시예 3 내지 5)의 흡습성이 개선됨을 확인할 수 있었다.
<시험예 4> 제제의 보관 안정성 평가
종합적인 제제에 대한 보관 안정성을 평가하기 위해 상기 실시예 2의 약제학적 복합 조성물을 알루-알루 포장형태로 25˚C, 상대습도 60%의 조건에서 12개월 동안 보관하며 텔미사르탄, 암로디핀, 로수바스타틴 세 성분의 함량, 유연물질, 용출률(댜한민국약전 용출시험법 제2법 (패들법)을 확인하여 각각 표 4, 표 5, 표 6에 나타내었다. 시험 결과 각각의 기준에 적합하여 제제의 안정함을 확인할 수 있었다.
| 함량 | 0개월 | 3개월 | 6개월 | 12개월 |
| 텔미사르탄 (90.0 ~ 110.0 %) | 99.3 % | 100.5 % | 100.6 % | 101.7 % |
| 암로디핀 (90.0 ~ 110.0 %) | 97.6 % | 96.1 % | 97.6 % | 96.9 % |
| 로수바스타틴 (90.0 ~ 110.0%) | 101.7 % | 100.2 % | 102.3 % | 100.5 % |
| 유연물질 | 0개월 | 3개월 | 6개월 | 12개월 |
| 텔미사르탄 (개개 0.2% 이하) | 0.01 % | 0.01 % | 0.02 % | 0.04 % |
| 암로디핀 (총 1.0% 이하) | 0.07 % | 0.05 % | 0.11 % | 0.19 % |
| 로수바스타틴 (총 3.0% 이하) | 0.16 % | 0.17 % | 0.21 % | 0.29 % |
| 용출 | 0개월 | 3개월 | 6개월 | 12개월 |
| 텔미사르탄 (30분, 75%(Q) 이상) | 94.1 % | 94.8 % | 92.8 % | 95.6 % |
| 암로디핀 (30분, 75%(Q) 이상) | 99.8 % | 97.4 % | 95.4 % | 96.1 % |
| 로수바스타틴 (30분, 80% 이상) | 93.4 % | 92.7 % | 97.2 % | 93.8 % |
Claims (9)
- 텔미사르탄 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제, 특히 만니톨을 제1 층을 구성하는 성분의 총 중량에 대하여 30중량% 이상 함유하는 것을 특징으로 하는 제1 층과 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 함유하는 제2 층을 포함하는 이중층 약제학적 정제의 표면에 형성된 필름 코팅층을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물.
- 제1항에 있어서, 필름 코팅층은 필름 코팅층의 총 중량을 기준으로 20 내지 40 중량%의 양으로 산화티탄을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물.
- 제1항에 있어서, 필름 코팅층은 폴리비닐알코올을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물.
- 제1항에 있어서, 필름 코팅층은 폴리비닐알코올을 함유하고, 필름 코팅층의 총 중량을 기준으로 20 내지 40 중량%의 양으로 산화티탄을 함유하는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 텔미사르탄, 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 고정용량으로 제공되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 텔미사르탄이 40 내지 80mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 암로디핀 자유산 형태로 환산했을 때, 5 내지 10mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물.
- 제5항에 있어서, 상기 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 로수바스타틴 자유산 형태로 환산했을 때, 5 내지 10mg 또는 20mg의 양으로 포함되는 것을 특징으로 하는 약제학적 복합 조성물.
- a) 텔미사르탄 및 만니톨을 포함한 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 과립을 제조하는 단계; 및
b) 암로디핀 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 로수바스타틴 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 혼합하여 과립을 제조하는 단계; 및
c) 상기 단계 a)의 과립과 b)의 과립을 이중층 약제학적 정제로 타정하는 단계; 및
d) 상기 단계 c)의 이중층 약제학적 정제를 필름코팅하는 단계를 포함하는 제조 방법.
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| KR100851770B1 (ko) | 2002-01-16 | 2008-08-13 | 베링거 잉겔하임 파르마 게엠베하 운트 코 카게 | 텔미사르탄과 이뇨제를 포함하는 이중층 약제학적 정제 및이의 제조방법 |
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