KR102496243B1 - 아토르바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 정제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 아토르바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 이층 정제 및 상기 정제를 위한 각 층의 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

아토르바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 정제{A tablet comprising atorvastatin and ezetimibe}
본 발명은 아토르바스타틴 및 에제티미브를 포함하는 이층 정제 및 상기 정제를 위한 각 층의 조성물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
아토르바스타틴(Atorvastatin) 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 선택적이고 경쟁적인 HMG-CoA 환원효소 억제제로서, 이중 하기 화학식 1의 아토르바스타틴 칼슘(화학명: [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 칼슘염(2:1))은 고지질혈증을 치료하는데 사용되어 왔다:
[식 1]
Figure 112021004029259-pat00001
에제티미브는 콜레스테롤 및 관련 피토스테롤의 장내 흡수를 선택적으로 억제하는 지질 저하 화합물로 알려져 있다.
아토르바스타틴을 에제티미브와 병용투여 시 그 약리효과의 우수성이 많은 연구에 의해 입증되었으며(비특허문헌 1), 이의 복합 정제가 아토젯(Atozet) 또는 립트루젯(Liptruzet)의 상품명으로 이층 정제의 형태로 원발성 고콜레스테롤혈증, 동형접합 가족형 고콜레스테롤혈증 치료제와 같은 콜레스테롤 저하제로 시판되고 있다.
복합 정제는 2개의 활성 성분을 포함해야 하므로 정제 크기가 커질 수 밖에 없으며, 이 경우 삼키기 곤란한 환자는 물론, 통상적인 성인 환자도 그 크기로 인해 저항감이나 압박감이 생겨 복용 순응도가 저하될 수 있는데, 위 아토젯 또는 립트루젯의 정제는 그 크기가 커, 복용시 투약 저항감이나 복약 순응도 저하의 문제가 있었다.
정제에 있어 그 크기를 줄이는 것은 정제 제조시 압축 압력을 높이거나 부형제의 함량을 감소시키는 것 등을 고려해 볼 수 있으나 부형제의 종류에 따라 정제에 있어서 요구되는 방출율 특성이 저하되거나 정제 타정에 필요한 마손도가 저하되는 등의 문제가 있어 실제 이를 달성하는 것이 쉽지 않다.
또한, 이층 정제에 있어서 각 층간 층분리 현상이 발생할 수 있으며, 이에 따라 생산성이 감소되거나 타정 장애가 발생할 수 있다.
[특허문헌]
국제 공개 공보 제WO2018/146302호
[비특허문헌]
Transl Clin Pharmacol Vol. 25, No. 4, Dec 15, 2017, 202-208
이에, 본 발명의 하나의 목적은 종래 아토르바스타틴 및 에제티미브 함유 2중층 정제에 비해 정제의 장축 지름을 10% 이상, 구체적으로는 15% 이상 감소시키고, 정제의 중량은 20% 이상 감소시키는 등 그 크기를 줄여 환자의 복용 편의성 및 복약 순응도를 개선시킨 이층 정제를 제공하고자 한다.
또한, 상기 이층 정제에 있어서 층분리 현상을 개선하여 이로 인한 생산성 감소 내지 타정 장애를 개선시킨 이층 정제를 제공하고자 한다.
적으로 허용되는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 부형제의 예로는 붕해제, 결합제, 충진제(filler), 활택제, 가용화제 또는 이의 혼합물일 수 있다.
상기 결합제는, 알긴산, 알긴산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 젤라틴, 포비돈, 전분, 예비 젤라틴화된 전분 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 구체적으로는 포비돈, 또는 히드록시프로필셀룰로오스를 들 수 있다. 상기 결합제는 제2층의 전체 중량 기준으로 0.5 중량% 내지 6 중량%의 범위, 구체적으로는 1 중량% 내지 5 중량%의 범위일 수 있다.
상기 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로오스나트륨, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 콜로이드 이산화규소, 알긴산, 알긴산나트륨, 옥수수 전분, 미결정셀룰로오스, 전분 글리콜산나트륨, 또는 이의 혼합물을 들 수 있으며, 구체적으로는 크로스카르멜로오스나트륨 또는 크로스포비돈일 수 있다. 상기 붕해제는 제2층의 전체 중량 기준으로 2 중량% 내지 10 중량%의 범위, 구체적으로는 4 중량% 내지 8 중량%의 범위일 수 있다.
상기 충진제의 예로는 상기 미결정셀룰로오스 외에, 유당 수화물, 전분, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 천연 및 합성 검, 또는 젤라틴일 수 있으며, 구체적으로는 유당 수화물일 수 있다. 미결정셀룰로오스를 제외한 상기 충진제는 제2층의 전체 중량 기준으로 50 중량% 내지 80 중량%의 범위, 구체적으로는 55 중량% 내지 75 중량%의 범위, 보다 구체적으로는 60 중량% 내지 70 중량%의 범위일 수 있다. 일 예에서 상기 충진제는 유당 수화물일 수 있으며, 이 경우 유당 수화물은 제2층의 전체 중량 기준으로 구체적으로는 55 중량% 내지 75 중량%의 범위, 보다 구체적으로는 60 중량% 내지 70 중량%의 범위일 수 있다. 상기 범위이면 바람직한 용출률을 확보하는데 더 유리하다.
상기 활택제의 예로는 스테아르산 마그네슘, 스테아릴 푸마르산 나트륨, 실리카 콜로이드성 무수물, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 스테아르산, 알루미늄 실리케이트 또는 이의 혼합물을 들 수 있고, 구체적으로는 스테아르산 마그네슘 또는 스테아릴 푸마르산 나트륨을 사용할 수 있다. 상기 활택제는 제2층의 전체 중량 기준으로 0.05 중량% 내지 5 중량%의 범위, 구체적으로는 0.1 중량% 내지 2 중량%의 범위일 수 있다.
상기 가용화제의 예로는 라우릴 황산 나트륨, 폴리소르베이트(예: 폴리소르베이트 80), 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드 등을 들 수 있고, 구체적으로는 폴리소르베이트를 사용할 수 있다. 상기 가용화제는 0.5 중량% 내지 5 중량%의 범위일 수 있다.
상기 제2층의 총 중량은 1정당 120mg 내지 160mg일 수 있다.
상기 제1층과 상기 제2층은 함께 압축되어 이층 정제를 형성할 수 있다. 또한 상기 이층 정제는 추가로 코팅제로 코팅될 수 있다. 코팅제의 예로는 락토스, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 이산화티탄, 산화티탄, 폴리비닐 알코올, 탈크, 폴리비닐피롤리돈, 레시틴, 폴리에틸렌 글리콜 등을 들 수 있다. 상기 코팅제는 이층 정제의 전체 중량 기준으로 0.05 중량% 내지 8 중량%의 범위, 구체적으로는 0.1 중량% 내지 5중량%의 범위일 수 있다.
본원의 이층 정제의 총 중량은 1정 당 200mg 내지 830mg 일 수 있다. 예컨대, 아토르바스타틴 10mg/에제티미브 10mg 함유 이층 정제의 중량은 약 210mg 내지 약 240mg; 아토르바스타틴 20mg/에제티미브 10mg 함유 이층 정제의 중량은 약 290mg 내지 약 325mg; 아토르바스타틴 40mg/에제티미브 10mg 함유 이층 정제의 중량은 약 460mg 내지 약 490mg; 아토르바스타틴 80mg/에제티미브 10mg 함유 이층 정제의 중량은 약 800mg 내지 약 830mg일 수 있다. 상기 이층 정제의 중량은 시판되는 아토젯 이층 정제의 상응하는 정제의 중량에 비해 20% 이상 감소된 효과가 있다.
본원의 이층 정제의 장축 지름은 16mm 이하일 수 있다. 예컨대, 아토르바스타틴 10mg/에제티미브 10mg 함유 이층 정제의 장축 지름은 9mm 내지 11mm; 아토르바스타틴 20mg/에제티미브 10mg 함유 이층 정제의 장축 지름은 11mm 내지 13mm; 아토르바스타틴 40mg/에제티미브 10mg 함유 이층 정제의 장축 지름은 13mm 내지 14mm: 및 아토르바스타틴 80mg/에제티미브 10 mg 함유 이층 정제의 장축 지름은 15mm 내지 16mm 일 수 있다. 상기 이층 정제의 장축 지름은, 시판되는 아토젯 이층 정제의 상응하는 정제의 장축 지름에 비해 10% 이상, 구체적으로는 15% 이상 축소시킨 효과가 있다.
본원의 이층 정제는 대한약전의 일반시험법 중 용출시험법에 따라 pH 6.8 + 0.3% PSB 900mL, 50rpm, 37℃의 조건에서 15분간 용출시 아토바스타틴의 용출율이 65% 이상, 30분 후 용출율은 80% 이상, 구체적으로는 85% 이상일 수 있다.
상기 양태의 일 구체예에서, 다음 조성을 갖는 이층 정제가 제공될 수 있다:
제1층:
제1층의 총 중량 기준으로, 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 10 중량% 내지 20 중량%; 결합제와 붕해제의 중량비 1:4 내지 1:6이며, 결합제 및 붕해제의 합 함량이 10 중량% 내지 30 중량%; 유당수화물 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 충진제로, 상기 유당 수화물은 20 중량% 내지 50 중량%의 범위이고 미결정셀룰로오스는 2 중량% 내지 20 중량%의 범위 이며, 상기 충진제 함량은 30 중량% 내지 50 중량%; 활택제 0.05 중량% 내지 5 중량%; 안정화제 15 중량% 내지 40 중량%; 및 가용화제 0.05 중량% 내지 2 중량%.
제2층:
제2층의 총 중량 기준으로, 에제티미브 4 중량% 내지 10 중량%; 미결정셀룰로오스 10 중량% 내지 20 중량%; 결합제 0.5 중량% 내지 6 중량%; 붕해제 2 중량% 내지 10 중량%; 상기 미결정셀룰로오스를 제외한 충진제 50 중량% 내지 80 중량%로, 상기 충진제는 유당 수화물을 포함하고, 상기 유당 수화물은 55 중량% 내지 75 중량%의 범위이며; 활택제 0.05 중량% 내지 5 중량%; 및 가용화제 0.5 중량% 내지 5 중량%.
상기 제1층 및 제2층으로 구성된 이층 정제는 추가로 코팅제로 코팅될 수 있다.
상기 양태의 다른 일 구체예에서, 다음 조성을 갖는 이층 정제가 제공될 수 있다:
제1층:
제1층의 총 중량 기준으로, 아토르바스타틴 칼슘 삼수화물 10 중량% 내지 20 중량%; 히드록시프로필셀룰로오스와 크로스카르멜로오스의 중량비 1:4 내지 1:6이며, 이의 합 함량은 10 중량% 내지 30 중량%; 상기 유당 수화물 20 중량% 내지 50 중량%의 범위이고 미결정셀룰로오스는 2 중량% 내지 20 중량%의 범위이며, 이의 합 함량은 30 중량% 내지 50 중량%; 스테아르산마그네슘 0.05 중량% 내지 5중량%; 탄산칼슘 15 중량% 내지 40 중량%; 및 폴리소르베이트 80 0.05 중량% 내지 2 중량%.
제2층:
제2층의 총 중량 기준으로, 에제티미브 4 중량% 내지 10 중량%; 미결정셀룰로오스 10 중량% 내지 20 중량%; 포비돈 0.5 중량% 내지 6 중량%; 크로스카르멜로오스나트륨 2 중량% 내지 10 중량%; 유당 수화물 55 중량% 내지 75 중량%; 스테아르산마그네슘 0.05 중량% 내지 5 중량%; 및 라우릴황산나트륨 0.5 중량% 내지 5 중량%.
상기 제1층 및 제2층으로 구성된 이층 정제는 추가로 코팅제로 코팅될 수 있다.
본 발명의 다른 양태는,
아토르바스타틴 또는 이의 염, 결합제 및 붕해제를 포함하는 제1층용 조성물; 및
에제티미브 또는 이의 염 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 제2층용 조성물을 포함하는 이층 정제용 조성물로, 상기 제1층용 조성물의 전체 고형 중량 기준으로 결합제와 붕해제의 중량비가 1:4 내지 1:6의 범위이고,
상기 제2층용 조성물의 전체 고형 중량 기준으로 10 중량% 내지 20 중량%의 미결정셀룰로오스를 포함하는, 이층 정제 조성물에 관한 것이다.
상기 양태에 대한 상세한 설명은 전술한 양태와 같다.
본 발명의 또 다른 양태는, 아토르바스타틴 또는 이의 염, 결합제 및 붕해제를 포함하는 상기 제1층용 조성물로부터 제1층 형성용 과립을 형성하고,
에제티미브 또는 이의 염 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 상기 제2층용 조성물로부터 제2층 형성용 과립을 형성하고,
상기 제1층 형성용 과립과 상기 제2층 형성용 과립을 압착 타정하여 이층 정제를 제조하는 것을 포함하는 이층 정제의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 정제의 조성 및 함량에 관한 상세한 설명은 앞에서 기술한 것과 같다.
상기 제조 방법은, 제1층의 활성 성분인 아토르바스타틴 또는 이의 염을 이의 약제학적으로 허용되는 부형제(붕해제 및 결합제 포함) 및 용매와 혼합하여 과립화 조성물 만들고,
상기 과립화 조성물로부터 과립을 제조하고,
상기 과립을 건조 및 체질하고,
상기 과립에 붕해제, 활택제 또는 이 둘 다를 혼합하여 제1층 형성용 과립을 제조하고,
제2층의 활성 성분인 에제티미브를 이의 약제학적으로 허용되는 부형제 및 용매와 혼합하여 과립화 조성물을 만들고,
상기 과립화 조성물로부터 과립을 제조하고,
상기 과립을 건조 및 체질하고,
상기 과립에 미결정셀룰로오스와 활택제를 혼합하여 제2층 형성용 과립을 제조하고,
상기 제1층 형성용 과립과 상기 제2층 형성용 과립을 압착 타정하여 이층 정제를 제조하는 것을 포함한다.
상기 이층 정제를 제조 후 추가적으로 코팅제로 코팅할 수 있다.
상기 이층 정제의 제조에 사용될 수 있는 용매는, 정제수, 에탄올 등일 수 있다.
상기 타정 압력은 경도 5kp 내지 30kp일 수 있고, 1층 형성용 과립의 함량과 2층 형성용 과립의 함량 증가에 따라 경도도 적절히 증가할 수 있다.
본원 발명의 이층 정제는 원발성 고콜레스테롤혈증, 동형접합 가족형 고콜레스테롤혈증 치료제와 같은 콜레스테롤 저하제로 사용될 수 있다.
본 발명의 이층 정제는 종래의 아토르바스타틴 및 에제티미브 함유 이층 정제에 비해 정제의 장축 지름을 10% 이상, 구체적으로는 15% 이상 감소시키고, 정제의 중량은 20% 이상 감소시키는 등 그 크기를 줄여 환자의 복용 편의성 및 복약 순응도를 개선시킬 수 있다.
또한, 상기 이층 정제에 있어서 층분리 현상을 개선하여 이로 인한 생산성 감소 내지 타정 장애를 개선시키고, 적합한 함량 균일성, 적합한 용출율 및 정제의 마손도를 제공할 수 있다.
도 1은 본원 발명의 일 실시예에서 제조된 이층 정제의 크기와 비교예 1(비교예 1-3)의 시판되는 이층 정제의 크기를 비교한 사진이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 그러나, 이들 실시 예는 본 발명을 예시적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들 실시 예에 국한되는 것은 아니다.
실시예 1: 이층 정제의 제조
아래 표 1에 기재된 조성으로 아래와 같은 공정으로 이층 정제를 제조하였다:
제1층 :
아토르바스타틴칼슘 삼수화물, 미결정셀룰로오스, 침강탄산칼슘, 유당 수화물, 크로스카르멜로오스나트륨을 연합기 내에서 혼합하여 혼합물 1을 제조하였다. 이후, 폴리소르베이트 80, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 정제수를 비커에 넣고 상기 성분들이 완전히 용해될 때까지 교반하여 연합액 1을 제조했다. 상기 혼합물1에 연합액 1을 첨가한 후 연합기(High Speed mixer; Diosna mixer, agitator 200 ± 20rpm, chopper 3500 ± 300rpm, 연합시간 2분 ± 30초)로 습식 과립화 한 후, 건조기(Tray dryer, 건조온도 60°C)를 이용하여 수분함량이 0.8 ~ 1.5%가 되도록 건조한 다음, 정립기(Quadro comil, 체망규격 050G)를 사용하여 과립을 제조하였다. 이후, 상기 제조된 과립에 크로스카르멜로오스나트륨 및 스테아르산마그네슘을 순차적으로 첨가하고 혼합하여 제1층 형성용 과립을 제조했다.
제2층 :
에제티미브와 유당수화물을 함께 혼합하고 여기에 추가의 유당수화물과 크로스카르멜로오스나트륨을 첨가한 후 혼합하여 혼합물 1을 제조였다. 포비돈, 라우릴 황산나트륨, 정제수를 비커에 넣고 상기 성분들이 완전히 용해될 때까지 교반하여 연합액 1을 제조했다. 상기 혼합물1에 연합액 1을 첨가한 후 연합기(High Speed mixer; Diosna mixer, agitator 100 ± 10rpm, chopper 1750 ± 150pm, 연합시간 1분 ± 20초)로 습식 과립화 한 후, 건조기(Tray dryer, 건조온도 50°C)를 이용하여 수분함량이 0.8 ~ 1.5%가 되도록 건조한 다음, 정립기(Quadro comil, 체망규격 040G)를 사용하여 과립을 제조하였다. 이후, 상기 제조된 과립에 미결정셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘을 순차적으로 첨가하여 혼합하고 제2층 형성용 과립을 제조했다.
이층 정제 :
상기 제1층 형성용 과립과 상기 제2층 형성용 과립을 경도 17 내지 25kp로 압착 타정(타정기: KORSCH 29/35 이층정 타정기)하여 이층 정제를 제조하였다. 오파드라이 흰색, 정제수 및 에탄올을 믹서를 사용하여 충분히 혼합하여 코팅액을 제조후, 상기 제조된 이층 정제를 상기 코팅액으로 필름코팅 시켜 코팅 이층 정제를 제조하였다. 상기 제조된 이층 정제의 크기를 비교예 1(비교예 1-3)의 시판되는 이층 정제의 크기와 비교하였다(도 1 참조).
원료명 함량 (mg/1정)
아토르바스타틴층(제1층) 아토르바스타틴칼슘 삼수화물
(아토르바스타틴으로서 40mg)		 43.4
폴리소르베이트 80 1.2
히드록시프로필셀룰로오스 6.8
유당수화물 120.0
미결정셀룰로오스 20.0
침강탄산칼슘 90.0
크로스카르멜로오스나트륨 36.0
스테아르산마그네슘 2.6
아토르바스타틴층 중량 320.0mg/1정
에제티미브층
(제2층)		 에제티미브 10.0
라우릴황산나트륨 2.4
포비돈 4.8
유당수화물 93.2
미결정셀룰로오스 20.0
크로스카르멜로오스나트륨 8.4
스테아르산마그네슘 1.2
에제티미브층 중량 140.0mg/1정
나정 총 중량 460.0mg/1정
필름코팅층 오파드라이 흰색 (03B28796) 18.4
코팅정 총 중량 478.4mg/1정
실시예 2: 이층 정제의 제조
상기 실시예 1에서 아토르바스타틴칼슘 삼수화물의 함량을 아토르바스타틴으로서 10mg이 되도록 하며 압착 경도를 6kp 내지 15kp로 하고, 그 외 제1층에서의 첨가제 배합량이 상기 실시예 1의 배합량이 1/4배로 감소(즉, 제1층 중량 80mg/1정 및 제2층 중량 140.0mg/1정, 총 이층 나정 정제 중량 220mg/1정)된 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 실시예 2의 코팅된 이층 정제를 제조하였다.
실시예 3: 이층 정제의 제조
상기 실시예 1에서 아토르바스타틴칼슘 삼수화물의 함량을 아토르바스타틴으로서 20mg이 되도록 하고 압착 경도를 8kp 내지 20kp로 하며, 그 외 제1층에서의 첨가제 배합량이 상기 실시예 1의 배합량이 1/2배로 감소(즉, 제1층 중량 160mg/1정 및 제2층 중량 140.0mg/1정, 총 이층 나정 정제 중량 300mg/1정)된 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 실시예 3의 코팅된 이층 정제를 제조하였다.
실시예 4: 이층 정제의 제조
상기 실시예 1에서 아토르바스타틴칼슘 삼수화물의 함량을 아토르바스타틴으로서 80mg이 되도록 하고, 압착 경도를 24kp 내지 30kp로 하며, 그 외 제1층에서의 첨가제 배합량이 상기 실시예 1의 배합량이 2배로 증가(즉, 제1층 중량 640mg/1정 및 제2층 중량 140.0mg/1정, 총 이층 나정 정제 중량 780mg/1정)된 것을 제외하고는 상기 실시예 1과 동일하게 실시하여 실시예 4의 코팅된 이층 정제를 제조하였다.
실시예 5: 이층 정제의 제조
상기 실시예 1에서 제1층의 결합제와 붕해제의 중량을 아래 표 2와 같이 조정한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 실시예 5의 이층 정제를 제조하였다.
실시예 6: 이층 정제의 제조
상기 실시예 1에서 제1층의 결합제와 붕해제의 중량을 아래 표 2와 같이 조정한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 실시예 6의 이층 정제를 제조하였다.
히드록시프로필셀룰로오스 크로스카르멜로오스나트륨 히드록시프로필셀룰로오스와 크로스카르멜로오스나트륨의 중량비
실시예 1 6.8mg 36mg 1:5.3
실시예 5 8mg 32mg 1:4
실시예 6 6.8mg 40.8mg 1:6
비교예 2 8mg 16mg 1:2
비교예 3 8mg 20mg 1:2.5
비교예 4 8mg 24mg 1:3
비교예 5 6.8mg 48mg 1:7.1
비교예 6 6.8mg 56mg 1:8.2
실시예 7: 이층 정제의 제조
상기 실시예 1의 제2층에서 미결정셀룰로오스 함량을 15 mg로 변경하고 그 외 제2층 조성을 표 3과 같이 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 실시예 7의 이층 정제를 제조하였다.
실시예 8: 이층 정제의 제조
상기 실시예 1에서 제2층의 미결정셀룰로오스 함량을 30 mg로 변경하고 그 외 제2층 조성을 표 3과 같이 한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 실시예 8의 이층 정제를 제조하였다.
비교예 1: 시판 이층 정제
시판되는 다음과 같은 주요 성분 함량을 갖는 아토젯(제조사: MSD) 정을 비교예 1로 사용하였다.
(비교예 1-1): 아토르바스타틴 10mg 및 에제티미브 10mg 이층 정제;
(비교예 1-2): 아토르바스타틴 20mg 및 에제티미브 10mg 이층 정제;
(비교예 1-3): 아토르바스타틴 40mg 및 에제티미브 10mg 이층 정제; 및
(비교예 1-4): 아토르바스타틴 80mg 및 에제티미브 10mg 이층 정제.
비교예 2 내지 비교예 6: 이층 정제
상기 실시예 1에서 결합제와 붕해제의 중량비를 상기 표 2와 같이 조정한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 비교예 2 내지 비교예 6의 이층 정제를 제조하였다.
비교예 7: 이층 정제
상기 실시예 1에서 제2층의 미결정셀룰로오스 함량을 20mg에서 0 mg으로 변경하고, 그 외 제2층 조성을 표 3과 같이 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하였다.
비교예 8: 이층 정제
상기 실시예 1에서 제2층의 미결정셀룰로오스 함량을 20mg에서 10mg로 변경하고, 그 외 제2층 조성을 표 3과 같이 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 비교예 8의 이층 정제를 제조하였다.
비교예 9: 이층 정제
상기 실시예 1에서 제2층의 미결정셀룰로오스 함량을 20mg에서 80 mg로 변경하고, 그 외 제2층 조성을 다음 표와 같이 변경한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일하게 실시하여 비교예 9의 이층 정제를 제조하였다.
원료명 함량 (mg/1정)
비교예 7 비교예 8 실시예 7 실시예 8 비교예 9
에제티미브층
(제2층)		 에제티미브 10.0 10.0 10.0 10.0 10.0
라우릴황산나트륨 2.4 2.4 2.4 2.4 2.4
포비돈 4.8 4.8 4.8 4.8 4.8
유당수화물 93.2 93.2 93.2 93.2 93.2
미결정셀룰로오스 - 10.0 15.0 30.0 80.0
크로스카르멜로오스나트륨 8.4 8.4 8.4 8.4 8.4
스테아르산마그네슘 1.2 1.2 1.2 1.2 1.2
에제티미브층 중량 120.0 130.0 135.0 150.0 200.0
실험예 1: 이층 정제의 크기 및 함량 비교
상기 제조된 실시예 1 내지 4의 이층 정제와 비교예 1의 이층 정제에 대해 버니어캘리퍼스(제조사 : Mitutoyo)를 사용하여 장축 지름, 단축 지름 및 두께를 각각 측정하였고, 또한 함량을 재어 그 결과를 아래 표 4에 나타내었다.
비교예 1 결과 실시예 1 내지 4 결과
비교예 1-1 장축 지름 : 13mm
단축 지름 : 5mm
두께 : 4mm
함량 : 309.4 mg		 실시예 2 장축 지름 : 10mm
단축 지름 : 5.2mm
두께 : 4mm
함량 : 228.8mg
비교예 1-2 장축 지름 : 15mm
단축 지름 : 6mm
두께 : 5mm
함량 : 414.7 mg		 실시예 3 장축 지름 : 12mm
단축 지름 : 5.9mm
두께 : 4.1mm
함량 : 312mg
비교예 1-3 장축 지름 : 17mm
단축 지름 : 7mm
두께 : 7mm
함량 : 625.7 mg		 실시예 1 장축 지름 : 14mm
단축 지름 : 6.3mm
두께 : 4.7mm 함량 : 478.4mg
비교예 1-4 장축 지름 : 19mm
단축 지름 : 9mm
두께 : 8mm
함량 : 1047.1 mg		 실시예 4 장축 지름 : 16mm
단축 지름 : 6.3mm
두께 : 6mm
함량 : 811.2mg
실험예 2: 용출율
상기 제조된 실시예 1, 5 및 6의 이층 정제와 비교예 1(비교예 1-3), 비교예 2 내지 6의 이층 정제에 대해 아래 측정 방법으로 용출율을 측정하고 그 결과를 아래 표 5에 나타내었다:
대한약전의 일반시험법 중 용출시험법에 따라 하되 제2법인 패들법으로 시험하며, 이층 정제를 pH6.8 + 0.3% PSB 900mL, 50rpm, 37℃의 조건에서 5분, 10분, 15분 및 30분간 용출시의 아토르바스타틴의 용출율을 각각 측정하였다:
실험예 3: 이층 정제 나정의 마손도
상기 제조된 실시예 1, 5 및 6와 비교예 2 내지 6의 코팅전 나정에 대해 다음의 방법으로 마손도를 측정하고 그 결과를 아래 표 5에 나타내었다:
대한약전 별표 6의 일반정보 정제의 마손도 시험법에 따라 시험하며, 시험을 실시하기 전과 후의 정제 질량을 정밀하게 측정하여 시험 후의 손실분의 비율을 계산하였다.
용출율(%) 마손도(%)
5분 10분 15분 30분
실시예 1 32.6 68.8 84.3 94.1 0.2% 이하
실시예 5 27.1 50.4 65.5 85.2 0.2% 이하
실시예 6 33.8 77.3 90.9 98.8 0.2% 이하
비교예 1-3(아토젯) 18.8 49.2 65.2 79.2
비교예 2 18.5 24.1 36.3 62.6 0.2% 이하
비교예 3 22.8 32.6 44.1 73.8 0.2% 이하
비교예 4 25.9 40.9 52.8 80.2 0.2% 이하
비교예 5 37.4 88.1 95.5 98.0 0.6~1.0%
비교예 6 39.9 92.3 95.4 97.6 1.0~1.5%
상기 결과로부터 결합제:붕해제의 중량비가 1:4 내지 1:6의 범위인 실시예 1, 실시예 5 및 실시예 6의 이층 정제는 시판되는 아토젯 정과 유사하거나 이보다 더 나은 용출율과 나정의 마손도 결과를 나타내는 반면, 결합제:붕해제의 중량비가 1:4 미만인 비교예 2 내지 4의 이층 정제는 아토젯 정에 비해 열등한 용출율 결과를 나타내었으며, 결합제:붕해제의 중량비가 1:6 초과인 비교예 5 및 비교예 6의 이층 정제는 용출율은 개선되었으나, 마손도가 현저히 저하됨을 알 수 있다.
실험예 4: 함량 균일성 실험
상기 실시예 1, 실시예 7 및 8, 비교예 7 내지 9의 정제에 대해 대한약전의 제제균일성 항목 중 함량균일성 시험법을 통해 에제티미브의 함량균일성을 평가(단위: %)하고 그 결과를 아래 표 6에 나타내었다.
실험예 5: 층분리 여부 실험
상기 실시예 1, 실시예 7 및 8, 비교예 7 내지 9의 정제에 대해 타정 시, 운반 작업시, 또는 코팅공정 시 층분리 현상 발생여부를 평가하고 그 결과를 아래 표 6에 나타내었다.
실시예 1 실시예 7 실시예 8 비교예 7 비교예 8 비교예 9
함량균일성 5.3 5.9 10.3 2.1 5.2 15.8
층분리현상 미발생 미발생 미발생 발생 발생 미발생
상기 결과로부터 미결정셀룰로오스 함량이 제2층 중 10 중량% 내지 20 중량%의 범위인 실시예 1, 실시예 7 및 실시예 8의 이층 정제는 함량 균일성도 양호하고 층분리 현상이 발생하지 않는 반면, 미결정셀룰로오스 함량이 10 중량% 미만인 비교예 7 및 비교예 8의 정제는 함량 균일성 결과는 양호하나 층분리 현상이 발생하였고, 미결정셀룰로오스 함량이 20 중량% 초과인 비교예 9의 이층 정제는 층분리 현상은 발생하지 않지만 함량균일성이 15%를 초과하였다. 나아가 비교예 9의 이층 정제는 미결정셀룰로오스가 다량 함유됨에 따라 정제 크기 및 중량이 커져 복약순응도가 감소하였다.

Claims (13)

  1. 아토르바스타틴 또는 이의 염, 결합제 및 붕해제를 포함하는 제1층; 및
    에제티미브 또는 이의 염 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 제2층을 포함하는 이층 정제로,
    상기 제1층에서, 제1층의 전체 중량 기준으로 결합제와 붕해제의 중량비가 1:4 내지 1:6의 범위이고,
    상기 결합제는 하이드록시프로필 세룰로오스, 카복시메틸세룰로오스 나트륨, 에틸 세룰로오스, 하이드록시에틸 세룰로오스, 하이드록시메틸세룰로오스, 또는 메틸세룰로오스이고,
    상기 붕해제가 크로스카멜로오스 나트륨이고,
    상기 제1층이 제1층의 전체 중량 기준으로 30 중량% 내지 45 중량%의 유당 수화물과 3 중량% 내지 18 중량%의 미결정셀룰로오스를 추가로 포함하고,
    상기 제2층에서, 제2층의 전체 중량 기준으로 10 중량% 내지 20 중량%의 미결정셀룰로오스를 포함하고,
    상기 제2층의 총 중량은 1 정제당 120mg 내지 160mg인, 이층 정제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 결합제는 히드록시에틸세룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 히드록시메틸셀룰로오스로 이루어진 군에서 선택된, 이층 정제.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제1항에 있어서, 상기 제2층이 제2층의 전체 중량 기준으로 55 중량% 내지 75 중량%의 유당 수화물을 추가로 포함하는, 이층 정제.
  6. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 이층 정제의 중량이 1정 당 200mg 내지 830mg인 이층 정제.
  7. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 이층 정제의 제1층 및 제2층 각각이 약제학적으로 허용되는 부형제를 추가로 포함하는, 이층 정제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 약제학적으로 허용되는 부형제가 충진제, 활택제, 가용화제, 안정화제 또는 이의 혼합물인, 이층 정제.
  9. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 이층 정제의 장축 지름이 16mm 이하인, 이층 정제.
  10. 제1항, 제2항 및 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 이층 정제가,
    대한약전의 일반시험법 중 용출시험법에 따라 하되 제2법인 패들법으로 시험하여, pH 6.8 + 0.3% PSB 900mL, 50rpm, 37℃의 조건에서 15분간 용출시 아토르바스타틴의 용출율이 65% 이상인, 이층 정제.
  11. 아토르바스타틴 또는 이의 염, 결합제, 붕해제, 유당 수화물 및 미결정세룰로오스를 포함하는 상기 제1층용 조성물로부터 제1층 형성용 과립을 형성하고,
    에제티미브 또는 이의 염 및 미결정셀룰로오스를 포함하는 상기 제2층용 조성물로부터 제2층 형성용 과립을 형성하고,
    상기 제1층 형성용 과립과 상기 제2층 형성용 과립을 압착 타정하여 이층 정제를 제조하는 것을 포함하는, 제1항에 따른 이층 정제의 제조 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 이층 정제가 추가로 코팅제로 코팅된 것인, 이층 정제의 제조 방법.
  13. 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 방법은,
    아토르바스타틴 또는 이의 염을, 결합제, 붕해제, 유당 수화물 및 미결정세룰로오스를 포함한 약제학적으로 허용되는 부형제 및 용매와 혼합하여 과립화 조성물 만들고,
    상기 과립화 조성물로부터 과립을 제조하고,
    상기 과립을 건조 및 체질하고,
    상기 과립에 붕해제, 활택제 또는 이 둘 다를 혼합하여 제1층 형성용 과립을 제조하고,
    에제티미브를 약제학적으로 허용되는 부형제 및 용매와 혼합하여 과립화 조성물을 만들고,
    상기 과립화 조성물로부터 과립을 제조하고,
    상기 과립을 건조 및 체질하고,
    상기 과립에 미결정셀룰로오스와 활택제를 혼합하여 제2층 형성용 과립을 제조하고,
    상기 제1층 형성용 과립과 상기 제2층 형성용 과립을 압착 타정하여 이층 정제를 제조하는 포함하는, 제조 방법.
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