KR100515311B1 - β-락탐계 항생제 현탁정 및 그의 제조방법 - Google Patents

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KR100515311B1 KR10-2004-0104661A KR20040104661A KR100515311B1 KR 100515311 B1 KR100515311 B1 KR 100515311B1 KR 20040104661 A KR20040104661 A KR 20040104661A KR 100515311 B1 KR100515311 B1 KR 100515311B1
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Abstract

본 발명은 β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 복합제제를 정제형으로 만들어, 사용시에 물에 용이하게 붕해시켜서 복용할 수 있는 β-락탐계 항생제 현탁정 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명의 β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법은 (ⅰ) β-락탐계 항생제와 클라불란산염(clavulanate)의 혼합물, 붕해제, 활택제 및 결합제를 혼합하고, 로울러 압축기에 적용하여 건식과립을 수득하는 공정; 및, (ⅱ) 전기 (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립에 부형제 및 활택제를 혼합한 다음, 타정하는 공정을 포함한다. 본 발명의 β-락탐계 항생제 현탁정은 정제를 경구투여하기 어려운 유소아나 노인환자 등에게 우수한 붕해속도와 분산성을 가지고 용이하게 투여할 수 있으므로, β-락탐계 항생제를 이용한 질환치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Description

β-락탐계 항생제 현탁정 및 그의 제조방법{Dispersible Tablet Formulation Containing β-lactam Antibiotics and Process for Preparing the Same}
본 발명은 β-락탐계 항생제 현탁정 및 그의 제조방법에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 복합제제를 정제형으로 보관하고, 사용시에 물에 용이하게 붕해시켜서 복용할 수 있는 β-락탐계 항생제 현탁정 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
β-락탐계 항생제의 일종인 아목시실린(amoxicillin)은 반합성 페니실린 또는 스펙트럼 페니실린이라고도 하며, 인후염 또는 편도선염의 치료제로서 가장 널리 사용되는 항생제이다. 아목시실린의 사용빈도가 증가됨에 따라, 아목시실린에 대한 내성을 나타내는 내성균이 증가되고 있는데, 이러한 내성균은 주로 β-락타마제(β-lactamase)의 활성을 갖는다. 이에 따라, 아목시실린은 β-락타마제 억제활성을 나타내는 클라불란산염(clavulanate)과 혼합한 복합제형의 형태로 사용되고 있으며, 가장 흔히 사용되는 복합제형은 아목시실린과 클라불란산칼륨이 2:1(w/w)로 혼합된 복합제제이고, 이러한 복합제제는 오그멘틴(AugmentinTM)이라는 상품명으로 시판되고 있으며, 필름정제, 건조시럽 등의 제형으로 가장 빈번하게 사용되고 있다.
전기 제제에 포함된 클라불란산염은 습기에 매우 민감하여 수분이 존재할 경우 신속하게 분해되므로, 이러한 문제점을 해결하기 위하여 다양한 연구가 진행되어 왔다. 예를 들면, 미국특허 제 6,051,255호에는 아목시실린 및 클라불란산염의 혼합물을 압축한 후 필름코팅하여 외부의 수분이 클라불란산염에 접촉하지 못하게 하는 기술이 개시되어 있다. 상술한 방법으로 제조된 코팅정제는 성인을 투여대상으로 할 경우에는 별다른 문제점이 없으나, 유소아나 노인환자 등, 이물감으로 인하여 삼키는 것을 선호하지 않는 환자에게는 경구투여하기 어렵다는 단점이 지적되었다.
상술한 코팅정제의 단점을 해결하기 위한 한가지 수단으로, 아목시실린 및 클라불란산염을 정제형이 아닌 다른 형태로 제형화하여 유소아나 노인환자 등에 투여하고 있다. 예를 들면, WO 01/45667호에는 아목시실린 삼수화물과 클라불란산염을 포함하는 수용성 분말제 또는 과립제가 개시되어 있으나, 전기 수용성 분말제 또는 과립제는 수분의 흡수가 용이한 형태이기 때문에 물과 함께 혼합한 후에 복용을 하게되면, 포장이 제거된 제형은 직접적 또는 간접적으로 수분과 접촉하게 되어, 접촉한 수분으로 인하여 미처 복용하지 않은 제형에 함유된 클라불란산염이 분해되므로, 포장이 제거된 제형은 보존시간이 경과함에 따라, 점차로 약효가 손실된다는 단점이 있었다. 이러한 단점을 극복하기 위하여, 포장이 제거된 제형을 냉장보관하여 클라불란산염의 분해속도를 다소 늦추는 방법이 사용되고 있으나, 근본적인 해결방법은 되지 못하고 있는 실정이다. 더욱이, 제형을 냉장보관할 경우에는 이미 흡수된 수분에 의하여 부분적으로 응결되거나 또는 재결정화될 수도 있어, 냉장보관한 후에는 유효량을 정확하게 투여할 수 없다는 문제점도 발생하고 있다. 또한, 국제특허공개 WO 00/03695에는 아목시실린 삼수화물과 클라불란산염을 포함하고, 충전물로서 셀룰로오스를 포함하는 현탁제형이 개시되어 있다. 이러한 현탁제형에 감미제를 포함시킨 것이 건조시럽제이며, 현재 아목시실린과 클라불란산염을 포함하는 항생제를 위한 제형으로서 시중에서 많이 판매되고 있다. 그러나, 상기 건조시럽제를 포함한 현탁제형은 흡습성이 높아 습기에 약하므로 상술한 수용성 분말제 또는 과립제와 마찬가지로 클라불란산염이 쉽게 분해되거나, 보관으로 인한 역가의 변동 등의 단점을 그대로 내포하고 있다.
상술한 수용성 분말제, 과립제 또는 현탁제 제형의 단점을 해결하기 위한 한가지 수단으로, 아목시실린 및 클라불란산염을 현탁정의 형태로 제형화하여 유소아나 노인환자 등에 투여하고 있다. 예를 들면, 국제특허공개 WO 04/06917에는 아목시실린과 붕해제인 크로스카르멜로스나트륨을 혼합하여 과립화한 후, 전기 과립에 클라불란산칼륨, 붕해제인 크로스카르멜로스나트륨, 방습제인 실리콘 디옥사이드, 부형제인 미세결정 셀룰로오스, 활택제인 스테아린산 마그네슘, 향료, 감미제, 색소 등을 혼합하고, 타정함으로써 제조되는 현탁정제가 개시되어 있다. 전기 현탁정제는 물에 대한 분산도를 증가시키기 위하여, 결합제를 첨가하지 않았음에도 불구하고, 전기 현탁정제를 물에 붕해시킬 경우, 2분 이상의 대기시간이 요구되며, 분산된 입자의 크기가 상대적으로 크기 때문에, 환자가 이물감을 느낄 수 있는 등, 복용이 불편하다는 단점이 있었다.
이에 따라, 상술한 단점을 해결하고자 다양한 연구가 진행되고 있으나, 별다른 성과가 없는 실정이다.
따라서, 붕해성을 향상시켜 복용대기시간이 단축되고, 분산성을 향상시켜 복용용이성이 제고된 아목시실린 및 클라불란산염이 함유된 현탁정제를 개발하여야 할 필요성이 끊임없이 대두되었다.
이에, 본 발명자들은 복용대기시간이 단축되고, 복용용이성이 제고된 아목시실린 및 클라불란산염이 함유된 현탁정제를 개발하고자 예의 연구노력한 결과, 아목시실린과 클라불란산을 포함하는 건식과립에 붕해제, 활택제, 결합제, 부형제, 방습제, 발포제 또는 이들의 혼합물을 혼합하고, 타정한 현탁제형의 형태로 제형화할 경우, 우수한 붕해속도와 분산성을 가지고 용이하게 투여할 수 있어, 정제를 경구투여하기 어려운 유소아나 노인환자 등에 복합제제를 보다 용이하게 투여할 수 있으며, 이러한 현탁정 형태로 제제화하는 기술을 기타 β-락탐계 항생제에도 폭넓게 적용할 수 있음을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
결국, 본 발명의 주된 목적은 우수한 붕해속도와 분산성을 가지고 용이하게 투여할 수 있는 β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 전기 방법으로 제조된 β-락탐계 항생제 현탁정을 제공하는 것이다.
본 발명의 β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법은 (ⅰ) β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물, 붕해제, 활택제 및 결합제를 혼합하고, 로울러 압축기에 적용하여 건식과립을 수득하는 공정; 및, (ⅱ) 전기 (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립에 부형제 및 활택제를 혼합한 다음, 타정하는 공정을 포함한다: 이때, β-락탐계 항생제는 특별히 이에 제한되지는 않으나, 페니실린계 항생제를 사용함이 바람직하고, 보다 바람직하게는 페니실린계 항생제인 페니실린(penicillin), 아목시실린(amoxicillin), 암피실린(ampicillin), 시클라실린(ciclacillin), 에피실린(epicillin), 페네티실린(phenethicillin), 피밤피실린(pivampcillin) 등을 사용하며, 클라불란산염은 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 클라불란산칼륨을 사용함이 바람직하다.
β-락탐계 항생제와 클라불란산염은 통상적으로 알려진 바와 같이, β-락탐계 항생제와 클라불란산염을 2:1 내지 14:1(w/w)의 비율로 혼합하여 사용함이 바람직하고, β-락탐계 항생제와 클라불란산염을 4:1(w/w)의 비율로 혼합하여 사용함이 가장 바람직하며, β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물은 15 내지 40중량%의 비율로 현탁정에 함유됨이 바람직하다.
또한, (ⅰ) 공정에서 붕해제는 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 프리젤라티나이즈드전분 또는 이들의 혼합물을 사용함이 바람직하고, 활택제는 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산 또는 이들의 혼합물을 사용함이 바람직하며, 결합제는 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 코포비돈, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물을 사용함이 바람직하다.
필요에 따라, 부형제, 발포제, 방습제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수도 있는데, 부형제는 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 미세결정 셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 인산수소칼슘, 옥수수전분, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물을 사용함이 바람직하고, 발포제는 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 구연산, 주석산, 알긴산, 사과산, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 또는 이들의 혼합물을 사용함이 바람직하며, 방습제는 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 실리콘 디옥사이드, 합성규산알루미늄, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물을 사용함이 바람직하다.
아울러, (ⅱ) 공정에서 부형제는 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 미세결정 셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 인산수소칼슘, 옥수수전분, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물을 사용함이 바람직하고, 활택제는 특별히 이에 제한되는 것은 아니나, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 이산화규소, 스테아린산 또는 이들의 혼합물을 사용함이 바람직하며, 필요에 따라, 결합제, 붕해제, 발포제, 방습제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함할 수도 있다.
또한, 붕해제는 (ⅰ) 공정 및 (ⅱ) 공정을 합하여, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 6 내지 20중량%의 비율로 포함하는 것이 바람직하고, 결합제는 (ⅰ) 공정 및 (ⅱ) 공정을 합하여, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 0.1 내지 15중량%의 비율로 포함하는 것이 바람직하며, 활택제는 (ⅰ) 공정 및 (ⅱ) 공정을 합하여, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 0.1 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것이 바람직하고, 부형제는 (ⅰ) 공정 및 (ⅱ) 공정을 합하여, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 30 내지 75중량%의 비율로 포함하는 것이 바람직하며, 발포제는 (ⅰ) 공정 및 (ⅱ) 공정을 합하여, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 2 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것이 바람직하고, 방습제는 (ⅰ) 공정 및 (ⅱ) 공정을 합하여, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 0.1 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 일 실시태양에 의하면, 본 발명의 β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법은 (ⅰ) β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물, 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제를 혼합하고, 로울러 압축기에 적용하여 건식과립을 수득하는 공정; 및, (ⅱ) 전기 (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립에 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제를 혼합한 다음, 타정하는 공정을 포함한다: 이때, 사용되는 β-락탐계 항생제의 종류, 클라불란산염의 종류, 이들의 혼합비는 상술한 바와 동일하고, 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제의 종류 및 성분비 역시 상술한 바와 동일하며, (ⅰ) 공정 또는 (ⅱ) 공정에서 발포제, 방습제 또는 이들의 혼합물을 추가로 혼합할 수도 있다는 점 역시 상술한 바와 동일하고, 전기 발포제 및 방습제의 종류 및 성분비 역시 상술한 바와 동일하다.
다만, (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립에 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제를 혼합하는 (ⅱ) 공정에 있어서, 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제는 분말형태, 건식과립 형태 또는 습식과립 형태로 혼합될 수 있는데, 건식과립 또는 습식과립의 형태로 성형하는 방법은 특별히 이에 제한되지 않으나, 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제를 혼합하고 로울러 압축기에 적용하여 건식과립을 수득하는 방법, 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제를 물과 함게 혼합하여 습식과립을 수득하는 방법 등의 당업계에서 공지된 방법에 의하여 수행함이 바람직하다.
상술한 제조방법을 이용할 경우, 15 내지 40중량%의 β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물을 유효성분으로하고, 6 내지 20중량%의 붕해제, 0.1 내지 10중량%의 활택제, 0.1 내지 15중량%의 결합제 및 30 내지 75중량%의 부형제를 포함하는, β-락탐계 항생제 현탁정을 제조할 수 있다.
본 발명의 다른 실시태양에 의하면, 본 발명의 β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법은 (ⅰ) β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물, 부형제, 붕해제, 활택제, 결합제 및 발포제를 혼합하고, 로울러 압축기에 적용하여 건식과립을 수득하는 공정; 및, (ⅱ) 전기 (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립에 부형제, 붕해제, 활택제, 결합제 및 발포제를 혼합한 다음, 타정하는 공정을 포함한다: 이때, 사용되는 β-락탐계 항생제의 종류, 클라불란산염의 종류, 이들의 혼합비 및 성분비는 상술한 바와 동일하고, 부형제, 붕해제, 활택제, 결합제 및 발포제의 종류 및 성분비 역시 상술한 바와 동일하며, (ⅰ) 공정 또는 (ⅱ) 공정에서 방습제를 추가로 혼합할 수도 있다는 점 역시 상술한 바와 동일하다. 아울러, (ⅱ) 공정에 있어서, 부형제, 붕해제, 활택제, 결합제 및 발포제는 분말형태, 건식과립 형태 또는 습식과립 형태로 혼합될 수도 있다.
상술한 제조방법을 이용할 경우, 15 내지 40중량%의 β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물을 유효성분으로하고, 6 내지 20중량%의 붕해제, 0.1 내지 10중량%의 활택제, 0.1 내지 15중량%의 결합제, 30 내지 75중량%의 부형제 및 2 내지 10중량%의 발포제를 포함하는, β-락탐계 항생제 현탁정을 제조할 수 있다.
본 발명자들은 정제를 경구투여하기 어려운 유소아나 노인환자 등에 아목시실린 및 클라불란산염의 복합제제를 용이하게 투여할 수 있는 방법을 개발하고자, 다양한 연구를 수행하던 중, 아목시실린을 포함하는 습식과립에 클라불란산염을 혼합하여 정제의 형태로 타정하고, 이를 복용직전에 물에 현탁시켜서 경구투여하는 국제특허공개 WO 04/06917에 개시된 현탁제형에 주목하게 되었다. 그러나, 전기 현탁정제는 물에 대한 분산도를 증가시키기 위하여, 결합제를 첨가하지 않았음에도 불구하고, 전기 현탁정제를 물에 붕해시킬 경우, 2분 이상의 대기시간이 요구되며, 분산된 입자의 크기가 상대적으로 크기 때문에, 환자가 이물감을 느낄 수 있는 등, 복용이 불편하다는 단점이 있었다.
이에, 전술한 단점을 극복하기 위하여, 현탁정의 성분 및 성분비를 달리하여 다양한 형태의 제형을 제조하고, 이의 붕해특성 및 분산성을 조사하던 중, 전기 국제특허공개 WO 04/06917에 개시된 현탁제형보다 우수한 붕해속도와 분산성을 나타내는 아목시실린과 클라불란산염을 포함하는 건식과립을 포함하는 현탁제형에 초점을 맞추어 아목시실린, 클라불란산염, 활택제 및 결합제를 포함하는 건식과립을 포함하는 현탁제형이 가장 우수한 붕해속도와 분산성을 나타낼 수 있는 결합제 및 붕해제의 성분비율을 최적화하였고, 붕해속도를 더욱 증진시키기 위하여, 추가적으로 발포제를 첨가하고, 이의 성분비율을 최적화하였다. 이렇게 하여 제조된 본 발명의 현탁정은, 일반적으로 건식과립으로 제형화하기 위하여는 활택제와 결합제가 필수적으로 첨가되어야만 하고, 결합제는 각 성분간의 결합력을 증진시키므로, 아목시실린과 클라불란산염을 포함하는 건식과립을 포함하는 현탁제형은 전기 국제특허공개 WO 04/06917에 개시된 현탁제형보다 낮은 붕해속도를 나타낼 것이라는 예상과는 달리, 전기 국제특허공개 WO 04/06917에 개시된 현탁제형보다 우수한 붕해속도를 나타내었고, 분산성 역시 우수함을 확인할 수 있었다.
전기 최적화된 각 비율의 결합제, 붕해제, 활택제 및 부형제를 사용하여, 다양한 방법으로 아목시실린과 클라불란산을 포함하는 건식과립을 포함하는 현탁제형을 제조하고, 이들의 붕해시간 및 분산성을 측정하였다. 그 결과, 다양한 방법으로 아목시실린과 클라불란산을 포함하는 건식과립을 포함하는 모든 현탁정이 전기 국제특허공개 WO 04/06917에 개시된 현탁제형보다 우수한 붕해속도와 분산성을 나타내고, 특히 발포제를 포함하는 현탁제형은 발포제를 포함하지 않은 현탁제형 보다도 우수한 붕해속도를 나타냄을 확인할 수 있었다. 이에 따라, 아목시실린과 클라불란산을 포함하는 건식과립을 포함하는 본 발명의 현탁제형은 복용이 용이할 뿐만 아니라, 복용후 체내에서 흡수가 용이하므로, 본 발명의 현탁정을 이용할 경우, 보다 효과적인 치료를 수행할 수 있을 것으로 예측되었다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 현탁정은 아목시실린을 대상으로 하여 제조하였으나, 본 발명에 개시된 제형을 개발하려는 목적이 아목시실린에 대한 내성균의 β-락타마제의 활성을 억제할 수 있는 클라불란산염을 보다 효과적으로 사용하기 위한 것임을 감안한다면, 클라불란산염과 혼합제제로 사용될 수 있는 다양한 약물의 제형화에도 적용할 수 있을 것으로 예측되었다. 예를 들어, 아목시실린 이외의 암피실린. 페니실린, 시클라실린, 에피실린, 페네티실린, 피밤피실린 등의 β-락탐계 항생제를 클라불란산염과 함께 혼합제형을 전기 현탁정의 제형으로 제조할 경우, 전기한 β-락탐계 항생제의 내성을 억제하면서 붕해시간이 단축되며, 분산도가 향상되어 복용 및 흡수가 용이할 것으로 예상하였다. 이를 확인하기 위하여, 페니실린 및 피밤피실린을 각각 클라불란산칼륨과 혼합하고, 전술한 방법으로 제조된 각각의 현탁정을 물에 붕해시키고, 붕해시간을 측정한 결과, 30 내지 40초의 짧은 시간동안 모든 현탁정이 완전히 붕해되고, 분산성이 우수함을 확인하였는 바, 본 발명의 현탁정의 제형은 아목시실린 이외의 β-락탐계 항생제에도 적용할 수 있음을 알 수 있었다.
용법
본 발명의 β-락탐계 항생제 현탁정은 환자의 연령, 성별, 증상, 투여방법 또는 예방목적에 따라, 체중 kg 당 5 내지 20㎎을 20 내지 50mg/ml로 물에 현탁시켜서 투여한다. 특이 증상을 나타내는 환자에 대한 투여용량 수준은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설율, 질환의 중증도 등에 따라 당업자가 투여량을 변화시킬 수도 있다.
본 발명의 β-락탐계 항생제 현탁정은 정제를 경구투여하기 어려운 유소아나 노인환자 등에게 우수한 붕해속도와 분산성을 가지고 용이하게 투여할 수 있으므로, β-락탐계 항생제를 이용한 질환치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상적의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다.
실시예 1: 건식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조 및 붕해특성조사
우선, 국제특허공개 WO 04/06917에 개시된 방법으로 현탁정을 제조하였다: 즉, 아목시실린 231.0mg, 크로스카르멜로스나트륨 12.5mg, 색소 0.5mg 및 적량의 물을 혼합하여 습식과립을 수득하였다. 이어, 전기 수득한 습식과립을 건조한 다음, 클라불란산칼륨 104.4mg, 크로스카르멜로스나트륨 12.5mg, 향료 20mg, 색소 0.5mg, 실리콘디옥사이드 5mg, 아스파탐 10mg, 미세결정셀룰로오스 200mg 및 스테아린산 마그네슘 7.5mg을 혼합하고, 타정하여, 현탁정 600mg을 제조하였다.
이어, 전기 현탁정의 제조방법에서의 중간체인 습식과립 대신에 결합제를 이용하여 수득한 건식과립을 중간체로 하여 현탁정을 제조하였다: 즉, 아목시실린 231.0mg, 클라불란산칼륨 104.4mg, 크로스카르멜로스나트륨 12.5mg, 스테아린산 마그네슘 3.5mg, 색소 0.5mg 및 코포비돈 3mg을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 크로스카르멜로스나트륨 12.5mg, 향료 14mg, 색소 0.5mg, 코포비돈 3mg, 실리콘디옥사이드 5mg, 아스파탐 10mg, 미세결정셀룰로오스 200mg 및 스테아린산 마그네슘 4.0mg을 혼합하고, 타정하여, 현탁정 600mg을 제조하였다.
전기 제조된 각 현탁정을 각각 정제수 5㎖에 붕해시키고, 모든 입자의 크기가 200mesh 이하가 될 때까지의 시간을 육안으로 각각 10회씩 반복측정하여, 평균 붕해시간을 측정하고, 자동입자분석기(Automatic Particle Size Analyzer, USA)를 이용하여 붕해된 입자의 크기분포(d90, d50 및 d10)를 측정하였다(참조: 표 1a).
건식과립과 습식과립을 중간체로 하여 제조한 각 현탁정의 붕해특성
중간체 평균붕해시간(초) d90(㎛) d50(㎛) d10(㎛)
습식과립 125 118.4 39.2 9.8
건식과립 93 87.4 21.7 6.4
상기 표 1에서 보듯이, 습식과립을 중간체로 사용하여 제조한 현탁정 보다 건식과립을 중간체로 사용하여 제조한 현탁정이, 보다 짧은 시간내에 붕해됨을 확인할 수 있었다. 이러한 결과는 건식과립을 중간체로 제조한 현탁정에는 습식과립을 중간체로 제조한 현탁정에 비하여, 결합제인 코포비돈이 추가되었으므로, 각 구성성분을 결합시키는 결합제의 특성을 나타내어, 습식과립을 중간체로 하여 제조한 현탁정보다 장시간의 붕해시간이 소요될 것이라는 예상과 다른 결과로 해석되었다. 아울러, 물에 붕해될 경우 건식과립을 중간체로 하여 제조한 현탁정은 습식과립을 중간체로 하여 제조한 현탁정보다도 현저히 미세한 입자로 분산됨을 알 수 있었다.
상기 실시예 1의 결과가, 건식과립을 중간체로 사용하여 제조된 현탁정에만 포함된 결합제의 영향때문인지를 알아보기 위하여, 결합제를 첨가하여 제조된 습식과립을 중간체로 사용하여 현탁정을 제조하고, 이의 붕해특성을 알아보았다.
즉, 아목시실린 231.0mg, 크로스카르멜로스나트륨 12.5mg, 색소 0.5mg 코포비돈 3mg 및 적량의 물을 혼합하여 습식과립을 수득하였다. 이어, 전기 수득한 습식과립을 건조한 다음, 클라불란산칼륨 104.4mg, 크로스카르멜로스나트륨 12.5mg, 향료 14mg, 색소 0.5mg, 실리콘디옥사이드 5mg, 아스파탐 10mg, 코포비돈 3mg, 미세결정셀룰로오스 200mg 및 스테아린산 마그네슘 7.5mg을 혼합하고, 타정하여, 현탁정 600mg을 제조하고, 상술한 바와 동일한 방법으로 이의 평균 붕해시간과 붕해된 입자의 크기분포(d90, d50 및 d10)를 측정하였다(참조: 표 1b).
중간체 및 결합제의 함유여부에 따른 각 현탁정의 붕해특성 비교
결합제 중간체 평균붕해시간(초) d90(㎛) d50(㎛) d10(㎛)
없음 습식과립 125 118.6 39.2 9.8
있음 습식과립 134 118.4 39.4 10.0
있음 건식과립 93 87.4 21.7 6.4
상기 표 1b에서 보듯이, 중간체로서 습식과립을 사용한 경우에는, 결합제가 포함되지 않은 현탁정 보다, 결합제가 포함된 현탁정의 붕해시간의 다소 증가되었고, 결합제의 포함여부에 의하여 입자의 크기분포가 변화되지는 않았다. 또한, 결합제를 포함하고 중간체로서 건식과립을 사용하여 제조된 현탁정은, 결합제를 포함하지 않고 습식과립을 중간체로 사용하여 제조된 현탁정보다도, 붕해시간이 현저하게 단축되어 붕해속도가 증가하고, 입자의 크기가 감소되어 우수한 분산성을 나타냄을 알 수 있었다.
상술한 결과로부터, 현탁정에 있어서, 결합제에 의하여 붕해시간이 단축되지 않음을 알 수 있었는 바, 중간체로서 건식과립을 사용하여 제조된 현탁정이 중간체로서 습식과립을 사용한 현탁정보다 우수한 붕해속도 및 분산성을 갖는 이유는, 포함된 구성의 변화에 의한 것이 아니라, 중간체의 선택 및 그에 따른 제조방법상의 차이때문인 것으로 판단되었다.
이에 따라, 상기 건식과립을 중간체로 하여 현탁정을 제조할 때, 붕해속도와 분산성 등의 붕해특성에 직접적으로 영향을 미치는 요인이 붕해제 및 결합제라는 점에 착안하여, 가장 우수한 붕해특성을 나타낼 수 있는 붕해제 및 결합제의 비율을 결정하고자 하였다. 아울러, 활택제 및 부형제의 비율이 붕해특성에 어떠한 영향을 줄 수 있는지의 여부를 확인하였다.
실시예 2: 현탁정에 함유된 각 성분의 성분비의 최적화
전기 실시예 1의 건식과립을 중간체로 하여 제조된 현탁정에 있어서, 가장 우수한 붕해속도와 분산성을 나타낼 수 있는 붕해제, 결합제, 활택제 및 부형제의 최적 비율을 결정하였다.
실시예 2-1: 붕해제의 성분비 결정
아목시실린 120mg, 클라불란산칼륨 30mg, 스테아린산 마그네슘 10mg, 크로스카르멜로스나트륨 및 코포비돈 15mg을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 크로스카르멜로스나트륨, 실리콘디옥사이드 5mg, 코포비돈 15mg, 미세결정셀룰로오스 및 스테아린산 마그네슘 10mg을 혼합하고, 타정하여, 현탁정 500mg을 제조하였다. 이때, 붕해제인 크로스카르멜로스나트륨(ccs)과 부형제인 미세결정셀룰로오스(mcc)의 양을 조절하였다. 즉, mcc 295mg; ccs 25mg, mcc 270mg; ccs 50mg, mcc 245mg; ccs 75mg, mcc 220mg; ccs 100mg, mcc 195mg; ccs 125mg, mcc 170mg; 및, ccs 150mg, mcc 145mg를 혼합하여, 붕해제의 비율이 각각 0, 5, 10, 15, 20, 25 또는 30%(w/w)인 현탁정제를 제조하고, 전기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여, 각각의 붕해시간을 측정하였다(참조: 표 2a).
붕해제의 비율에 따른 붕해시간의 변화
붕해제의 비율(%, w/w) 붕해시간(초)
0 300
5 180
10 70
15 57
20 45
25 45
30 45
상기 표 2a에서 보듯이, 붕해제의 비율이 10%(w/w) 이상인 경우에 붕해시간이 급격하게 감소하였고, 붕해제의 비율이 20%(w/w) 이상인 경우에 붕해시간이 더 이상 감소되지 않음을 알 수 있었다. 보다 구체적인 붕해제의 비율을 결정하기 위하여, 붕해제의 비율이 각각 5, 6, 7, 8, 9, 10, 15, 16, 17, 18, 19 또는 20%(w/w)인 현탁정을 제조하고, 이의 붕해시간을 측정하였다(참조: 표 2b).
붕해제의 비율에 따른 붕해시간의 변화
붕해제의 비율(%, w/w) 붕해시간(초)
5 180
6 90
7 83
8 76
9 72
10 70
15 57
16 54
17 51
18 48
19 46
20 45
상기 표 2b에서 보듯이, 붕해제의 비율이 6%(w/w) 이상인 경우에 붕해시간이 급격하게 감소하였고, 붕해제의 비율이 20%(w/w) 이상인 경우에 붕해시간이 더 이상 감소되지 않음을 알 수 있었다.
실시예 2-2: 결합제의 성분비 결정
아목시실린 120mg, 클라불란산칼륨 30mg, 스테아린산 마그네슘 10mg, 크로스카르멜로스나트륨 50mg 및 코포비돈을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 크로스카르멜로스나트륨 50mg, 실리콘디옥사이드 5mg, 코포비돈, 미세결정셀룰로오스 및 스테아린산 마그네슘 10mg을 혼합하고, 타정하여, 현탁정 500mg을 제조하였다. 이때, 결합제인 코포비돈(co-pvp)과 부형제인 미세결정셀룰로오스(mcc)의 양을 조절하였다. 즉, mcc 225mg; co-pvp 15mg, mcc 210mg; co-pvp 30mg, mcc 195mg; co-pvp 45mg, mcc 180mg; co-pvp 60mg, mcc 165mg; co-pvp 75mg, mcc 150mg; 및, co-pvp 90mg, mcc 135mg를 혼합하여, 결합제의 비율이 각각 0, 3, 6, 9, 12, 15 또는 18%(w/w)인 현탁정을 제조하고, 전기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여, 각각의 붕해시간을 측정하였다(참조: 표 3a).
결합제의 비율에 따른 붕해시간의 변화
결합제의 비율(%, w/w) 붕해시간(초)
0 -
3 39
6 40
9 41
12 43
15 44
18 73
상기 표 3a에서 보듯이, 결합제가 첨가되지 않은 경우에는 건식과립이 정상적으로 제조되지 않아 붕해시간을 측정할 수 없었고, 결합제의 비율이 15%(w/w)를 초과한 경우에는 붕해시간이 급격하게 증가함을 알 수 있었다. 보다 구체적인 결합제의 비율을 결정하기 위하여, 결합제의 비율을 15, 16, 17 또는 18%(w/w)로 포함하는 각각의 현탁정을 제조하고, 이의 붕해시간을 측정하였다(참조: 표 3b).
결합제의 비율에 따른 붕해시간의 변화
결합제의 비율(%, w/w) 붕해시간(초)
15 44
16 58
17 66
18 73
상기 표 3b에서 보듯이, 결합제의 비율이 16%(w/w) 이상인 경우에 붕해시간이 급격하게 증가함을 알 수 있었는 바, 결합제는 15%(w/w) 이하의 비율로 포함됨이 바람직함을 알 수 있었다.
실시예 2-3: 활택제의 성분비 결정
아목시실린 120mg, 클라불란산칼륨 30mg, 스테아린산 마그네슘, 크로스카르멜로스나트륨 50mg 및 코포비돈 40mg을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 크로스카르멜로스나트륨 50mg, 실리콘디옥사이드 5mg, 코포비돈 35mg, 미세결정셀룰로오스 및 스테아린산 마그네슘을 혼합하고, 타정하여, 현탁정 500mg을 제조하였다. 이때, 활택제인 스테아린산 마그네슘 (MgSA)과 부형제인 미세결정셀룰로오스(mcc)의 양을 조절하였다. 즉, mcc 170mg; MgSA 5mg, mcc 165mg; MgSA 25mg, mcc 145mg; MgSA 50mg, mcc 120mg; MgSA 75mg, mcc 95mg; MgSA 100mg, mcc 70mg; 및, MgSA 150mg, mcc 20mg를 혼합하여, 활택제의 비율이 각각 0, 1, 5, 10, 15, 20 또는 30%(w/w)인 현탁정을 제조하고, 전기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여, 각각의 붕해시간을 측정하였다(참조: 표 4).
활택제의 비율에 따른 붕해시간의 변화
활택제의 비율(%, w/w) 붕해시간(초)
0 -
1 39
5 40
10 39
15 41
20 40
30 42
상기 표 4에서 보듯이, 활택제가 첨가되지 않은 경우에는 건식과립이 정상적으로 제조되지 않아 붕해시간을 측정할 수 없었고, 활택제의 비율이 단 1%(w/w)라도 포함된 경우에는, 활택제의 첨가량이 붕해시간에 어떠한 영향도 미치지 않음을 확인할 수 있었다.
실시예 2-4: 부형제의 성분비 결정
상기 실시예 2-1 내지 2-3에서 결정한 붕해제, 결합제 및 활택제의 비율범위 내에서 이들의 함량을 변화시키면서, 부형제의 함량을 조절하여 다양한 비율을 가지는 각각의 현탁정제를 제조하였다.
즉, 아목시실린 60mg, 클라불란산칼륨 15mg, 스테아린산 마그네슘(MgSA-1), 크로스카르멜로스나트륨(ccs-1) 및 코포비돈(co-pvp-1)을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 실리콘디옥사이드 5mg, 스테아린산 마그네슘(MgSA-2), 크로스카르멜로스나트륨(ccs-2), 코포비돈(co-pvp-2) 및 미세결정셀룰로오스(mcc)를 혼합하고, 타정하여, 부형제의 성분비가 0, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70 또는 75%(w/w)인 각각의 현탁정 500mg을 제조하였다. 이때, 각 성분의 함량은 하기 표 5a와 같다.
현탁정을 구성하는 각 성분의 함량(단위: mg)
부형제의 성분비(%, w/w) MgSA-1 ccs-1 co-pvp-1 MgSA-2 ccs-2 co-pvp-2 mcc
0 125 50 40 120 50 35 0
10 100 50 40 95 50 35 50
20 75 50 40 70 50 35 100
30 50 50 40 45 50 35 150
40 23 50 40 22 50 35 200
50 23 50 13 22 50 12 250
60 23 25 13 22 25 12 300
70 8 15 13 7 15 12 350
75 5 10 8 5 10 7 375
전기 제조한 각 현탁정의 붕해시간을, 전기 실시예 1과 동일한 방법으로 측정하였다(참조: 표 5b).
부형제의 비율에 따른 붕해시간의 변화
부형제의 비율(%, w/w) 붕해시간(초)
0 -
10 -
20 -
30 39
40 41
50 40
60 42
70 41
75 40
상기 표 5b에서 보듯이, 최소한 부형제가 30%(w/w)는 첨가되어야 정상적으로 현탁정이 제조될 수 있었고, 현탁정이 정상적으로 제조될 수 있는 양의 부형제가 포함된 경우에는, 부형제의 첨가량이 붕해시간에 어떠한 영향도 미치지 않음을 확인할 수 있었으나, 상기 실시예 2-1 내지 2-3에서 결정된 각 성분의 성분비를 감안한다면, 부형제의 최고 성분비는 약 75%(w/w)정도임을 알 수 있었다.
상기 실시예 2-1 내지 2-4의 결과를 종합하면, 전기 실시예 1의 건식과립을 중간체로 하여 제조된 현탁정에 있어서, 가장 우수한 붕해속도와 분산성을 나타낼 수 있는 붕해제의 최적비율은 현탁정의 최종중량에 대하여 6 내지 20%(w/w)이고, 결합제의 최적비율은 현탁정의 최종중량에 대하여 0.1 내지 15%(w/w)이며, 활택제의 최적비율은 특별히 제한되지 않고, 부형제의 최적비율은 30 내지 75%(w/w)임을 확인할 수 있었다.
실시예 3: 다양한 성분비를 가지는 아목시실린 현탁정의 제조
전기 실시예 2-1 내지 2-4에서 결정된 각 비율의 결합제, 붕해제, 활택제, 부형제 또는 이들의 혼합물을 사용하여, 아목시실린과 클라불란산을 포함하는 건식과립을 포함하는 아목시실린 현탁정을 현탁정의 성분비를 달리하여 제조하고, 이의 붕해특성을 측정하였다.
먼저, 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w) 75mg(15%(w/w))에, 스테아린산 마그네슘(MgSA-1), 크로스카르멜로스나트륨(ccs-1), 미세결정셀룰로오스(mcc-1) 및 코포비돈(co-pvp-1)을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 실리콘디옥사이드 5mg(1%(w/w)), 스테아린산 마그네슘(MgSA-2), 크로스카르멜로스나트륨(ccs-2), 코포비돈(co-pvp-2) 및 미세결정셀룰로오스(mcc-2)를 혼합하고 타정하여, 각각의 현탁정 500mg을 제조하였다. 이때, 각 성분의 비율은 하기 표 6a와 같다.
현탁정을 구성하는 각 성분의 성분비(단위: %, w/w)
실험군 MgSA-1 ccs-1 mcc-1 co-pvp-1 MgSA-2 ccs-2 co-pvp-2 mcc-2
1 10 3 23 14 10 3 1 20
2 15 3 13 7 15 3 8 20
3 14 5 1 1 14 5 14 30
4 0.5 3 70 1 0.5 3 1 75
5 10 8 8.9 4 0.1 8 5 40
6 0.1 8 50 5 0.1 8 5 7.8
7 1 5 30 2 0.1 15 2 28.9
8 0.1 10 30 30.9 1 10 1 1
9 0.1 15 40 0.1 10 5 0.1 13.7
10 0 3 13 7 30 3 8 20
11 15 0 13 7 15 6 8 20
12 15 3 0 7 15 3 8 33
13 15 3 13 0 15 3 15 20
14 30 3 13 7 0 3 8 20
15 15 6 13 7 15 0 8 20
16 15 3 33 7 15 3 8 0
17 15 3 13 15 15 3 0 20
상기 제조된 현탁정 중에서, 건식과립의 제조시 활택제 또는 결합제가 첨가되지 않는 경우(실험군 10 및 실험군 13)에는 정상적으로 건식과립을 수득할 수 없었고, 건식과립의 제조후에 활택제 또는 부형제가 첨가되지 않는 경우(실험군 14 및 실험군 16)에는 정상적으로 타정할 수 없었는 바, 상기 실험군 10, 13, 14 및 16에서는 현탁정이 제조되지 못하였다.
상기 상기 실험군 10, 13, 14 및 16을 제외한, 각 아목시실린 현탁정을 각각 정제수 5㎖에 붕해시키고, 실시예 1에 개시된 방법을 이용하여, 평균 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포(d90, d50 및 d10)를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 1의 대조군을 이용하였다(참조: 표 6b).
각 현탁정의 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포
현탁정 평균붕해시간(초) d90(㎛) d50(㎛) d10(㎛)
대조군 123 118.4 39.2 9.8
실험군 1 90 86.1 21.0 6.6
실험군 2 89 86.2 21.1 6.5
실험군 3 69 83.7 20.4 6.1
실험군 4 91 82.6 19.9 6.0
실험군 5 55 87.3 20.9 6.4
실험군 6 53 89.7 20.6 6.5
실험군 7 46 83.2 20.3 6.0
실험군 8 44 84.4 20.2 6.1
실험군 9 45 86.1 20.9 6.3
실험군 11 115 102.1 32.0 8.2
실험군 12 89 86.2 21.1 6.5
실험군 15 89 86.2 21.1 6.5
실험군 17 89 86.2 21.1 6.5
상기 표 6b에서 보듯이, 붕해시간은 실험군에 따라 차이가 있으나, 대조군의 붕해시간 보다는 약 30 내지 60%정도가 소요되었을 뿐이며, 입자의 크기 역시 모든 실험군에서 대조군 보다 미세한 입자로 분산됨을 확인할 수 있었다. 다만, 건식과립의 제조시 붕해제가 첨가되지 않는 경우(실험군 11)에는 다른 실험군보다 붕해시간이 증가하고, 입자의 크기가 증가함을 알 수 있었다.
아울러, 본 발명의 현탁정의 제조에 있어서, 건식과립의 제조시 붕해제, 활택제 및 결합제는 반드시 포함되어야만 하고, 타정할 때는 건식과립에 활택제 및 부형제를 반드시 첨가하여야만 함을 확인할 수 있었는 바, 이를 확인하기 위하여, 다음과 같이 현탁정을 제조하고, 이의 붕해특성을 비교하였다.
먼저, 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w) 75mg(15%(w/w))에, 스테아린산 마그네슘(MgSA-1), 크로스카르멜로스나트륨(ccs-1), 미세결정셀룰로오스(mcc-1) 및 코포비돈(co-pvp-1)을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 실리콘디옥사이드 5mg(1%(w/w)), 스테아린산 마그네슘(MgSA-2), 크로스카르멜로스나트륨(ccs-2), 코포비돈(co-pvp-2) 및 미세결정셀룰로오스(mcc-2)를 혼합하고 타정하여, 각각의 현탁정 500mg을 제조하였다. 이때, 각 성분의 비율은 하기 표 6c와 같다.
현탁정을 구성하는 각 성분의 성분비(단위: %, w/w)
실험군 MgSA-1 ccs-1 mcc-1 co-pvp-1 MgSA-2 ccs-2 co-pvp-2 mcc-2
21 0.1 10 30 30.9 1 10 1 1
22 0.1 10 0 30.9 1 0 0 42
23 0.1 10 30 30.9 1 0 0 12
24 0.1 10 0 30.9 1 10 0 32
25 0.1 10 0 30.9 1 0 1 41
26 0.1 10 30 30.9 1 0 1 11
27 0.1 10 30 30.9 1 10 0 2
28 0.1 10 0 30.9 1 10 1 31
이어, 각 아목시실린 현탁정을 각각 정제수 5㎖에 붕해시키고, 실시예 1에 개시된 방법을 이용하여, 평균 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포(d90, d50 및 d10)를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 1의 대조군을 이용하였다(참조: 표 6d).
각 현탁정의 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포
현탁정 평균붕해시간(초) d90(㎛) d50(㎛) d10(㎛)
대조군 123 118.4 39.2 9.8
실험군 21 44 86.1 21.0 6.6
실험군 22 45 86.2 21.1 6.5
실험군 23 44 86.7 21.0 6.1
실험군 24 45 82.6 20.9 6.0
실험군 25 44 82.3 20.9 6.4
실험군 26 45 85.7 20.9 6.5
실험군 27 45 83.2 20.7 6.0
실험군 28 44 84.4 20.8 6.1
상기 표 6d에서 보듯이, 본 발명의 현탁정의 제조에 있어서, 건식과립의 제조시 붕해제, 활택제 및 결합제가 포함되고, 타정할 때는 건식과립에 활택제 및 부형제가 첨가된 경우에는, 대부분 유사한 정도의 붕해특성을 나타내는 현탁정을 제조할 수 있음을 확인하였다.
따라서, 전기 실시예 2-1 내지 2-4에서 결정된 성분비의 붕해제, 결합제, 활택제 및 부형제를 포함하고, 건식과립의 제조시 붕해제, 활택제 및 결합제가 포함되고, 타정할 때는 건식과립에 활택제 및 부형제가 첨가되어 제조된, 본 발명의 현탁정은 종래의 현탁정 보다 우수한 붕해특성을 나타냄을 알 수 있었다.
실시예 4: 다양한 성분을 가지는 아목시실린 현탁정의 제조
전기 실시예 3의 실험군 중에서 가장 붕해시간이 가장 짧은 실험군 8의 비율로 각 결합제, 붕해제, 활택제 및 부형제의 비율을 고정하고, 각각의 구체적인 성분을 달리하여, 아목시실린과 클라불란산을 포함하는 건식과립을 포함하는 아목시실린 현탁정을 현탁정을 제조하고, 이의 붕해특성을 측정하였다.
먼저, 15%(w/w)의 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w)에, 0.1%(w/w)의 활택제(A1), 10%(w/w)의 붕해제(B1) 및 1%(w/w)의 결합제(C1)를 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 활택제(A2), 10%(w/w)의 붕해제(B2), 1%(w/w)의 결합제(C2) 및 60.9%(w/w)의 부형제(D)를 혼합하고 타정하여, 각각의 현탁정 500mg을 제조하였다. 이때, 구체적인 붕해제, 활택제, 결합제 및 부형제의 성분은 하기 표 7a와 같다.
붕해제, 활택제, 결합제 및 부형제의 구체적인 성분*
실험군 A1 B1 C1 A2 B2 C2 D
31 MgSA cr-pvp HPC MgSA cr-pvp HPC mcc
32 tc ccs co-pvp tc ccs co-pvp L-HPC
33 SA Na-stg HEC SA Na-stg HEC La
34 MgSA K-cmc HPMC tc K-cmc HPMC CHP
35 tc pgst co-pvp SA pgst HEC cst
36 SA cr-pvp HPMC MgSA Na-stg HEC Ma
37 MgSA ccs co-pvp SA K-cmc HPMC mcc
38 tc Na-stg HEC MgSA pgst co-pvp L-HPC
39 SA K-cmc HPMC tc cr-pvp HEC La
*약어: MgSA, 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate); tc, 탈크(talc); SA, 스테아린산(stearic acid); cr-pvp, 크로스포비돈(crospovidone); ccs, 크로스카르멜로스나트륨(croscarmellos sodium); Na-stg, 전분글리콘산나트륨(sodium starch glycolate); K-cmc, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨(potassium carboxymethyl cellulose); pgst, 프리젤라티나이즈드전분(pregelatinized starch); HPC, 히드록시프로필셀룰로오스(hydroxypropyl cellulose); co-pvp, 코포비돈(copovidone); HEC, 히드록시에틸셀룰로오스(hydroxyethyl cellulose); HPMC, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(hydroxypropylmethyl cellulose); mcc, 미세결정셀룰로오스(microcrystalline cellulose); L-HPC, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스(low substituted hydroxypropyl cellulose); La, 유당(lactose); CHP, 탄산수소칼슘(calcium hydrogen phosphate); cst, 옥수수전분(corn starch); Ma, 만니톨(mannitol).
상기 제조된 각 아목시실린 현탁정을 각각 정제수 5㎖에 붕해시키고, 실시예 1에 개시된 방법을 이용하여, 평균 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포(d90, d50 및 d10)를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 1의 대조군을 이용하였다(참조: 표 7b).
각 현탁정의 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포
현탁정 평균붕해시간(초) d90(㎛) d50(㎛) d10(㎛)
대조군 123 118.4 39.2 9.8
실험군 31 46 86.1 21.0 6.6
실험군 32 45 86.2 21.1 6.5
실험군 33 45 83.7 20.4 6.1
실험군 34 46 82.6 19.9 6.0
실험군 35 44 87.3 20.9 6.4
실험군 36 45 89.7 20.6 6.5
실험군 37 46 83.2 20.3 6.0
실험군 38 45 84.4 20.2 6.1
실험군 39 44 86.1 20.9 6.3
상기 표 7b에서 보듯이, 붕해시간은 실험군에 따라 차이가 없음을 알 수 있었다.
따라서, 붕해제, 활택제, 결합제 및 부형제의 구체적인 성분에 의하여, 본 발명의 현탁정의 붕해시간이 변화되지 않음을 알 수 있었다.
실시예 5: 변형된 제조방법을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조
전기 실시예 3 및 실시예 4의 결과에서 보듯이, 실시예 2에서 결정된 비율범위의 결합제, 붕해제, 활택제 및 부형제를 포함하는 본 발명의 아목시실린 현탁정은 각각의 구체적인 성분이 변화하여도 동일한 붕해특성을 나타냄을 알 수 있었다.
이에, 결합제, 붕해제, 활택제 및 부형제의 성분과 성분비를 변화시키지 않고, 단지 전기 실시예의 제조방법만을 변형시켜서 제조한 아목시실린 현탁정이 유사한 붕해특성을 나타낼 수 있는 지를 확인하였다.
실시예 5-1: 두 종류의 건식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조(1)
먼저, 15%(w/w)의 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w)에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 1%(w/w)의 코포비돈을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 하나의 건식과립을 수득하였다.
또한, 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 1%(w/w)의 코포비돈 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 또 다른 건식과립을 수득하였다.
전기 수득한 두 종류의 건식과립을 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg(실험군 41)을 제조하였다.
한편, 대조군으로서, 15%(w/w)의 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w)에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 1%(w/w)의 코포비돈을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 1%(w/w)의 코포비돈 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg을 제조하였다.
실시예 5-2: 두 종류의 건식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조(2)
먼저, 15%(w/w)의 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w)에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 1%(w/w)의 코포비돈을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 하나의 건식과립을 수득하였다.
또한, 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 8%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 1%(w/w)의 코포비돈 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 또 다른 건식과립을 수득하였다.
전기 수득한 두 종류의 건식과립과 2%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨을 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg(실험군 42)을 제조하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 5-1과 동일한 현탁정을 사용하였다.
실시예 5-3: 두 종류의 건식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조(3)
먼저, 15%(w/w)의 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w)에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 1%(w/w)의 코포비돈을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 하나의 건식과립을 수득하였다.
또한, 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 0.5%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 8%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 1%(w/w)의 코포비돈 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 또 다른 건식과립을 수득하였다.
전기 수득한 두 종류의 건식과립과 2%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 0.5%(w/w)의 스테아린산 마그네슘을 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg(실험군 43)을 제조하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 5-1과 동일한 현탁정을 사용하였다.
실시예 5-4: 건식과립과 습식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조(1)
먼저, 15%(w/w)의 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w)에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 1%(w/w)의 코포비돈을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 하나의 건식과립을 수득하였다.
또한, 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합한 다음, 적량의 정제수와 1%(w/w)의 코포비돈을 첨가하여, 연합(incorporation), 조립(granulation), 건조(drying) 및 정립(normalization)과정을 수행하여 습식과립을 수득하였다.
전기 수득한 건식과립과 습식과립을 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg(실험군 44)을 제조하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 5-1과 동일한 현탁정을 사용하였다.
실시예 5-5: 건식과립과 습식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조(2)
먼저, 15%(w/w)의 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w)에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 1%(w/w)의 코포비돈을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 하나의 건식과립을 수득하였다.
또한, 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 8%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합한 다음, 적량의 정제수와 1%(w/w)의 코포비돈을 첨가하여, 연합, 조립, 건조 및 정립과정을 수행하여 습식과립을 수득하였다.
전기 수득한 건식과립 및 습식과립과 2%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨을 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg(실험군 45)을 제조하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 5-1과 동일한 현탁정을 사용하였다.
실시예 5-6: 건식과립과 습식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조(3)
먼저, 15%(w/w)의 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w)에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 1%(w/w)의 코포비돈을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 하나의 건식과립을 수득하였다.
또한, 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 0.5%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 8%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합한 다음, 적량의 정제수와 1%(w/w)의 코포비돈을 첨가하여, 연합, 조립, 건조 및 정립과정을 수행하여 습식과립을 수득하였다.
전기 수득한 건식과립 및 습식과립과 2%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 0.5%(w/w)의 스테아린산 마그네슘을 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg(실험군 46)을 제조하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 5-1과 동일한 현탁정을 사용하였다.
실시예 5-7: 습식과립과 건식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조(1)
먼저, 12%(w/w)의 아목시실린에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘 및 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨을 혼합한 다음, 적량의 정제수와 1%(w/w)의 코포비돈을 첨가하여, 연합, 조립, 건조 및 정립과정을 수행하여 하나의 습식과립을 수득하였다.
또한, 3%(w/w)의 클라불란산칼륨, 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 0.5%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 1%(w/w)의 코포비돈 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 또 다른 건식과립을 수득하였다.
전기 수득한 습식과립과 건식과립을 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg(실험군 47)을 제조하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 5-1과 동일한 현탁정을 사용하였다.
실시예 5-8: 습식과립과 건식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조(2)
먼저, 12%(w/w)의 아목시실린에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘 및 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨을 혼합한 다음, 적량의 정제수와 1%(w/w)의 코포비돈을 첨가하여, 연합, 조립, 건조 및 정립과정을 수행하여 하나의 습식과립을 수득하였다.
또한, 3%(w/w)의 클라불란산칼륨, 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 8%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 1%(w/w)의 코포비돈 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 또 다른 건식과립을 수득하였다.
전기 수득한 습식과립 및 건식과립과 2%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨을 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg(실험군 48)을 제조하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 5-1과 동일한 현탁정을 사용하였다.
실시예 5-9: 습식과립과 건식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조(3)
먼저, 12%(w/w)의 아목시실린에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘 및 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨을 혼합한 다음, 적량의 정제수와 1%(w/w)의 코포비돈을 첨가하여, 연합, 조립, 건조 및 정립과정을 수행하여 하나의 습식과립을 수득하였다.
또한, 3%(w/w)의 클라불란산칼륨, 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 0.5%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 8%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 1%(w/w)의 코포비돈 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 또 다른 건식과립을 수득하였다.
전기 수득한 습식과립 및 건식과립과 2%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 0.5%(w/w)의 스테아린산 마그네슘을 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg(실험군 49)을 제조하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 5-1과 동일한 현탁정을 사용하였다.
실시예 5-10: 두 종류의 습식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조(1)
먼저, 12%(w/w)의 아목시실린에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘 및 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨을 혼합한 다음, 적량의 정제수와 1%(w/w)의 코포비돈을 첨가하여, 연합, 조립, 건조 및 정립과정을 수행하여 하나의 습식과립을 수득하였다.
또한, 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합한 다음, 적량의 정제수와 1%(w/w)의 코포비돈을 첨가하여, 동일한 방법으로 습식과립을 수득하였다.
전기 수득한 두 종류의 습식과립 및 3%(w/w)의 클라불란산칼륨을 혼합하고, 타정하여, 현탁정 500mg(실험군 50)을 제조하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 5-1과 동일한 현탁정을 사용하였다.
실시예 5-11: 두 종류의 습식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조(2)
먼저, 12%(w/w)의 아목시실린에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘 및 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨을 혼합한 다음, 적량의 정제수와 1%(w/w)의 코포비돈을 첨가하여, 연합, 조립, 건조 및 정립과정을 수행하여 하나의 습식과립을 수득하였다.
또한, 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 8%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합한 다음, 적량의 정제수와 1%(w/w)의 코포비돈을 첨가하여, 동일한 방법으로 습식과립을 수득하였다.
전기 수득한 두 종류의 습식과립, 2%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 3%(w/w)의 클라불란산칼륨을 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg(실험군 51)을 제조하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 5-1과 동일한 현탁정을 사용하였다.
실시예 5-12: 두 종류의 습식과립을 이용한 아목시실린 현탁정의 제조(3)
먼저, 12%(w/w)의 아목시실린에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘 및 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨을 혼합한 다음, 적량의 정제수와 1%(w/w)의 코포비돈을 첨가하여, 연합, 조립, 건조 및 정립과정을 수행하여 하나의 습식과립을 수득하였다.
또한, 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 0.5%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 8%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합한 다음, 적량의 정제수와 1%(w/w)의 코포비돈을 첨가하여, 동일한 방법으로 습식과립을 수득하였다.
전기 수득한 두 종류의 습식과립, 2%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 0.5%(w/w)의 스테아린산 마그네슘 3%(w/w)의 클라불란산칼륨을 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg(실험군 52)을 제조하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 5-1과 동일한 현탁정을 사용하였다.
실시예 5-13: 붕해특성의 비교
전기 실시예 5-1 내지 5-12에서 수득한 대조군, 실험군 41 내지 52의 현탁정을 각각 정제수 5㎖에 붕해시키고, 실시예 1에 개시된 방법을 이용하여, 평균 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포(d90, d50 및 d10)를 측정하였다(참조: 표 8).
각 현탁정의 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포
현탁정 평균붕해시간(초) d90(㎛) d50(㎛) d10(㎛)
대조군 46 83.2 20.3 6.0
실험군 41 46 86.1 21.0 6.6
실험군 42 45 86.2 21.1 6.6
실험군 43 46 86.0 21.2 6.6
실험군 44 45 86.4 21.1 6.5
실험군 45 46 86.6 21.0 6.5
실험군 46 46 86.2 21.2 6.5
실험군 47 120 103.3 37.4 9.1
실험군 48 119 103.1 37.3 9.2
실험군 49 121 103.7 37.2 9.1
실험군 50 123 105.2 40.7 9.5
실험군 51 124 105.1 40.8 9.4
실험군 52 122 105.4 40.9 9.5
상기 표 8에서 보듯이, 아목시실린과 클라불란산을 포함하는 건식과립을 이용하여 현탁정을 제조한 경우(실험군 41 내지 46)에는, 제조방법을 다양하게 변화시킬 경우에도, 대조군과 동일한 정도의 붕해특성을 나타낸 반면, 아목시실린을 포함하는 습식과립을 이용하여 현탁정을 제조한 경우(실험군 47 내지 실험군 52)에는 모든 실험군에서 붕해시간이 현저하게 증가하고, 분산성도 크게 저하되어, 대조군과 유사한 정도의 붕해특성을 나타냄을 확인할 수 있었다.
따라서, 우수한 붕해특성을 나타내는 본 발명의 현탁정을 제조하기 위하여는, 아목시실린과 클라불란산을 포함하는 건식과립을 이용하는 것이 필수적이며, 이후의 과정은 일부 변형시키는 것이 가능함을 알 수 있었다.
실시예 6: 발포제를 포함하는 아목시실린 현탁정의 제조
발포제는 붕해제 및 결합제와 함께, 붕해시간 및 분산성에 영향을 미치는 것으로 알려져 있으므로, 본 발명의 현탁정에 발포제를 추가할 경우, 붕해특성이 변화되는지를 확인하였다.
실시예 6-1: 발포제를 포함하는 아목시실린 현탁정의 제조
먼저, 15%(w/w)의 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w)에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 4%(w/w)의 탄산수소나트륨 및 1%(w/w)의 코포비돈을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 하나의 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 1%(w/w)의 코포비돈, 4%(w/w)의 탄산수소나트륨 및 52.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg(실험군)을 제조하였다.
한편, 대조군으로서, 15%(w/w)의 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w)에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨 및 1%(w/w)의 코포비돈을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 1%(w/w)의 코포비돈 및 60.9%(w/w)의 미세결정셀룰로오스를 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg을 제조하였다.
전기 수득한 대조군과 실험군의 현탁정을 각각 정제수 5㎖에 붕해시키고, 실시예 1에 개시된 방법을 이용하여, 평균 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포(d90, d50 및 d10)를 측정하였다(참조: 표 9a).
각 현탁정의 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포
현탁정 평균붕해시간(초) d90(㎛) d50(㎛) d10(㎛)
대조군 46 83.2 20.3 6.0
실험군 30 86.1 21.0 6.6
상기 표 9a에서 보듯이, 발포제가 추가된 현탁정(실험군)은 대조군과 비교하여 분산성에는 별다른 차이가 없었으나, 붕해시간이 현저하게 단축됨을 알 수 있었다.
실시예 6-2: 발포제의 성분비 결정
전기 실시예 6-1의 결과에서 보듯이, 본 발명의 현탁정에 발포제를 추가할 경우, 붕해시간을 단축시킬 수 있음을 확인하였는 바, 가장 우수한 붕해특성을 나타낼 수 있는 발포제의 최적 비율을 결정하였다.
먼저, 15%(w/w)의 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w)에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 탄산수소나트륨 및 1%(w/w)의 코포비돈을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 하나의 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 1%(w/w)의 코포비돈, 탄산수소나트륨 및 미세결정셀룰로오스를 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg을 제조하였다. 이때, 발포제인 탄산수소나트륨(SHC)과 부형제인 미세결정셀룰로오스(mcc)의 성분비를 조절하였다. 즉, mcc 60.9%(w/w); SHC 1%(w/w), mcc 59.9%(w/w); SHC 2%(w/w), mcc 58.9%(w/w); SHC 3%(w/w), mcc 57.9%(w/w); SHC 4%(w/w), mcc 56.9%(w/w); SHC 5%(w/w), mcc 55.9%(w/w); SHC 6%(w/w), mcc 54.9%(w/w); SHC 7%(w/w), mcc 53.9%(w/w); SHC 8%(w/w), mcc 52.9%(w/w); SHC 9%(w/w), mcc 51.9%(w/w); SHC 10%(w/w), mcc 50.9%(w/w); SHC 11%(w/w), mcc 49.9%(w/w); SHC 12%(w/w), mcc 48.9%(w/w); SHC 13%(w/w), mcc 47.9%(w/w); SHC 14%(w/w), mcc 46.9%(w/w); 및, SHC 15%(w/w), mcc 45.9%(w/w) 를 혼합하여, 발포제의 비율이 각각 0 내지 15%(w/w)인 현탁정을 제조하고, 전기 실시예 1과 동일한 방법을 이용하여, 각각의 붕해시간을 측정하였다(참조: 표 9b).
발포제의 비율에 따른 붕해시간의 변화
발포제의 비율(%, w/w) 붕해시간(초)
0 48
1 47
2 40
3 39
4 38
5 36
6 34
7 32
8 30
9 29
10 28
11 28
12 28
13 28
14 28
15 28
상기 표 9b에서 보듯이, 발포제가 추가된 현탁정은 발포제가 추가되지 않은 현탁정보다 붕해시간이 감소되었다. 특히, 발포제의 비율이 2%(w/w) 이상인 경우에 붕해시간이 급격하게 감소하였고, 발포제의 비율이 10%(w/w) 이상인 경우에 붕해시간이 더 이상 감소되지 않음을 알 수 있었다.
실시예 6-3: 다양한 성분비의 발포제를 포함하는 아목시실린 현탁정의 제조
전기 실시예 6-2에서 결정된 각 비율범위 내에서, 발포제의 성분비를 달리하여, 아목시실린 현탁정을 제조하고, 이의 붕해특성을 측정하였다.
먼저, 15%(w/w)의 아목시실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w)에, 0.1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 탄산수소나트륨(A1) 및 1%(w/w)의 코포비돈을 혼합하고, 로울러 압축기를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 건식과립을 수득하였다. 이어, 전기 건식과립에 1%(w/w)의 실리콘디옥사이드, 1%(w/w)의 스테아린산 마그네슘, 10%(w/w)의 크로스카르멜로스나트륨, 1%(w/w)의 코포비돈, 탄산수소나트륨(A2) 및 미세결정셀룰로오스(B)를 혼합하고 타정하여, 현탁정 500mg을 제조하였다. 이때, 탄산수소나트륨(A1, A2)과 미세결정셀룰로오스(B)의 성분비는 하기 표 9c와 같다.
탄산수소나트륨과 미세결정셀룰로오스의 성분비(단위: %, w/w)
실험군 A1 A2 B
61 0 0 60.9
62 0 10 50.9
63 10 0 50.9
64 5 4 51.9
65 2 1 57.9
66 0 5 59.9
67 3 7 50.9
68 7 2 51.9
69 5 0 55.9
상기 제조된 각 아목시실린 현탁정을 각각 정제수 5㎖에 붕해시키고, 실시예 1에 개시된 방법을 이용하여, 평균 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포(d90, d50 및 d10)를 측정하였다. 이때, 대조군으로는 전기 실시예 1의 대조군을 이용하였다(참조: 표 9d).
각 현탁정의 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포
현탁정 평균붕해시간(초) d90(㎛) d50(㎛) d10(㎛)
실험군 61 48 86.1 21.0 6.6
실험군 62 28 86.2 21.1 6.5
실험군 63 27 83.7 20.4 6.1
실험군 64 29 82.6 19.9 6.0
실험군 65 39 87.3 20.9 6.4
실험군 66 36 89.7 20.6 6.5
실험군 67 28 83.2 20.3 6.0
실험군 68 29 84.4 20.2 6.1
실험군 69 36 86.1 20.9 6.3
상기 표 9d에서 보듯이, 발포제는 아목시실린과 클라불란산칼륨을 포함하는 건식과립에 추가되거나, 이후의 공정에서 추가되거나 또는 양쪽에 모두 추가되어도, 붕해시간면에서 차이를 보이지 않고, 발포제의 성분비율에 따라 붕해시간이 변화됨을 확인할 수 있었다.
실시예 7: 다른 β-락탐계 항생제를 포함하는 현탁정의 제조 및 붕해특성
아목시실린 이외의 β-락탐계 항생제인 페니실린, 암피실린 또는 피밤피실린을 포함하는 현탁정을 각각 제조하고, 전기 제조된 현탁정의 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포(d90, d50 및 d10)를 측정하였다.
실시예 7-1: 페니실린을 포함하는 현탁정의 제조 및 붕해특성
페니실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(2:1, w/w) 187.5mg, 크로스포비돈 30mg, 코포비돈 8mg, 실리콘디옥사이드 23mg, 스테아린산 마그네슘 2mg, 구연산 8.6mg 및 탄산수소나트륨 11.4mg을 혼합하고, 로울러 압축기(세종기계)를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 과립화하였다.
한편, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 15mg, 미세결정 셀룰로오스 145㎎, 크로스포비돈 15mg 및 탈크 6mg을 혼합하고, 정제수와 포비돈 6.5mg으로 연합, 조립, 건조 및 정립과정을 수행하여 과립화하였다.
이어, 전기 각각의 과립물과 크로스포비돈 32mg, 스테아린산 마그네슘 3mg 및 탈크 6mg을 혼합하고 타정하여 페니실린 현탁정 500mg을 제조하고, 그의 평균 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포(d90, d50 및 d10)를 측정하였다(참조: 표 10a).
페니실린 현탁정의 평균 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포
평균 붕해시간(초) 35
d90(㎛) 102.4
d50(㎛) 38.2
d10(㎛) 8.7
실시예 7-2: 암피실린을 포함하는 현탁정의 제조 및 붕해특성
암피실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(3:1, w/w) 166.7mg, 크로스카르멜로스나트륨 28mg, 코포비돈 9.6mg, 실리콘디옥사이드 23mg, 탈크 2mg, 구연산 8.6mg 및 탄산수소나트륨 11.4mg을 혼합하고, 로울러 압축기(세종기계)를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 과립화하였다.
한편, 미세결정 셀룰로오스 176.7㎎, 크로스카르멜로스나트륨 25mg 및 스테아린산 마그네슘 2mg을 혼합하고, 정제수와 히드록시프로필셀룰로오스 5mg으로 연합, 조립, 건조 및 정립과정을 수행하여 과립화하였다.
이어, 전기 각각의 과립물과 크로스카르멜로스나트륨 31mg, 스테아린산 마그네슘 5mg 및 탈크 6mg을 혼합하고 타정하여 암피실린 현탁정 500mg을 제조하고, 그의 평균 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포(d90, d50 및 d10)를 측정하였다(참조: 표 10b).
암피실린 현탁정의 평균 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포
평균 붕해시간(초) 32
d90(㎛) 98.7
d50(㎛) 35.8
d10(㎛) 9.2
실시예 7-3: 피밤피실린을 포함하는 현탁정의 제조 및 붕해특성
피밤피실린과 클라불란산칼륨의 혼합물(4:1, w/w) 156.25mg, 크로스포비돈 23mg, 코포비돈 9mg, 실리콘디옥사이드 25mg, 스테아린산 마그네슘 2mg, 구연산 8.6mg 및 탄산수소나트륨 11.4mg을 혼합하고, 로울러 압축기(세종기계)를 사용하여 5 내지 10rpm의 롤러속도 및 5 내지 10rpm의 스크류 속도에서 압축하여 과립화하였다.
한편, 미세결정 셀룰로오스 112.75㎎, 유당 60㎎, 크로스포비돈 32mg 및 탈크 6mg을 혼합하고, 정제수와 포비돈 8mg으로 연합, 조립, 건조 및 정립과정을 수행하여 과립화하였다.
이어, 전기 각각의 과립물과 크로스포비돈 35mg, 스테아린산 마그네슘 5mg 및 탈크 6mg을 혼합하고 타정하여 피밤피실린 현탁정 500mg을 제조하고, 그의 평균 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포(d90, d50 및 d10)를 측정하였다(참조: 표 10c).
피밤피실린 현탁정의 평균 붕해시간 및 붕해된 입자의 크기분포
전기 실시예 7-1 내지 7-3의 결과에서 보듯이, 본 발명에 개시된 현탁정의 제조방법을 아목시실린 뿐만 아니라 페니실린, 암피실린, 피밤피실린 등의 다양한 β-락탐계 항생제에 적용할 경우, 평균 붕해시간이 단축되고, 분산성이 우수함을 알 수 있었는 바, 본 발명의 현탁정의 제조방법을 β-락탐계 항생제의 제형화에 활용할 수 있음을 확인하였다.
이상에서 상세히 설명하고 입증하였듯이, 본 발명은 β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 복합제제를 정제형으로 만들어, 사용시에 물에 용이하게 붕해시켜서 복용할 수 있는 β-락탐계 항생제 현탁정 및 그의 제조방법을 제공한다. 본 발명의 β-락탐계 항생제 현탁정은 정제를 경구투여하기 어려운 유소아나 노인환자 등에게 우수한 붕해속도와 분산성을 가지고 용이하게 투여할 수 있으므로, β-락탐계 항생제를 이용한 질환치료에 널리 활용될 수 있을 것이다.

Claims (91)

  1. (ⅰ) β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물, 붕해제, 활택제 및 결합제를 혼합하고, 로울러 압축기에 적용하여 건식과립을 수득하는 공정; 및,
    (ⅱ) 전기 (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립에 부형제 및 활택제를 혼합한 다음, 타정하는 공정을 포함하고, 상기 공정에 사용된 활택제의 함량은 최종중량에 대하여 1 내지 10중량%인, β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  2. 제 1항에 있어서,
    β-락탐계 항생제는 페니실린계 항생제인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서,
    페니실린계 항생제는 페니실린, 아목시실린, 암피실린, 시클라실린, 에피실린, 페네티실린 또는 피밤피실린인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서,
    클라불란산염은 클라불란산칼륨인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  5. 제 1항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물은 β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 15 내지 40중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  6. 제 1항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 프리젤라티나이즈드전분 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 6 내지 20중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  7. 제 1항에 있어서,
    활택제는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  8. 제 1항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 결합제는 코포비돈, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 0.1 내지 15중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  9. 제 1항에 있어서,
    (ⅰ) 공정에서 부형제를 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    부형제는 미세결정 셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 인산수소칼슘, 옥수수전분, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  11. 제 1항에 있어서,
    (ⅱ) 공정의 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 인산수소칼슘, 옥수수전분, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 30 내지 75중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  12. 삭제
  13. 제 1항에 있어서,
    (ⅱ) 공정에서 붕해제, 결합제 또는 이들의 혼합물을 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  14. 제 13항에 있어서,
    붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 프리젤라티나이즈드전분 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  15. 제 13항에 있어서,
    결합제는 코포비돈, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  16. 제 1항에 있어서,
    (ⅰ) 공정 또는 (ⅱ) 공정에서 발포제, 방습제 또는 이들의 혼합물을 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  17. 제 16항에 있어서,
    발포제는 구연산, 주석산, 알긴산, 사과산, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 2 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  18. 제 16항에 있어서,
    방습제는 실리콘 디옥사이드, 합성규산알루미늄, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  19. 제 1항의 방법으로 제조되어, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 15 내지 40중량%의 β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물을 유효성분으로하고, 6 내지 20중량%의 붕해제, 0.1 내지 10중량%의 활택제, 0.1 내지 15중량%의 결합제 및 30 내지 75중량%의 부형제를 포함하는, β-락탐계 항생제 현탁정.
  20. 제 19항에 있어서,
    β-락탐계 항생제는 페니실린계 항생제인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  21. 제 20항에 있어서,
    페니실린계 항생제는 페니실린, 아목시실린, 암피실린, 시클라실린, 에피실린, 페네티실린 또는 피밤피실린인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  22. 제 19항에 있어서,
    클라불란산염은 클라불란산칼륨인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  23. 제 19항에 있어서,
    붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 프리젤라티나이즈드전분 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  24. 제 19항에 있어서,
    활택제는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  25. 제 19항에 있어서,
    결합제는 코포비돈, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  26. 제 19항에 있어서,
    부형제는 미세결정 셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 인산수소칼슘, 옥수수전분, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  27. 제 19항에 있어서,
    발포제, 방습제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  28. 제 27항에 있어서,
    발포제는 구연산, 주석산, 알긴산, 사과산, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 중량에 대하여 2 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  29. 제 27항에 있어서,
    방습제는 실리콘 디옥사이드, 합성규산알루미늄, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 중량에 대하여 0.1 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  30. (ⅰ) β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물, 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제를 혼합하고, 로울러 압축기에 적용하여 건식과립을 수득하는 공정; 및,
    (ⅱ) 전기 (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립에 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제를 혼합한 다음, 타정하는 공정을 포함하고, 상기 공정에 사용된 활택제의 함량은 최종중량에 대하여 1 내지 10중량%인, β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  31. 제 30항에 있어서,
    β-락탐계 항생제는 페니실린계 항생제인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  32. 제 31항에 있어서,
    페니실린계 항생제는 페니실린, 아목시실린, 암피실린, 시클라실린, 에피실린, 페네티실린 또는 피밤피실린인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  33. 제 30항에 있어서,
    클라불란산염은 클라불란산칼륨인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  34. 제 30항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물은 β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 15 내지 40중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  35. 제 30항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 인산수소칼슘, 옥수수전분, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 30 내지 75중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  36. 제 30항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 프리젤라티나이즈드전분 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 6 내지 20중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  37. 제 30항에 있어서,
    활택제는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  38. 제 30항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 결합제는 코포비돈, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 0.1 내지 15중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  39. 제 30항에 있어서,
    (ⅱ) 공정의 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 인산수소칼슘, 옥수수전분, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물이고, (ⅰ) 공정의 부형제와 합하여 β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 30 내지 75중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  40. 제 30항에 있어서,
    (ⅱ) 공정의 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 프리젤라티나이즈드전분 또는 이들의 혼합물이고, (ⅰ) 공정의 붕해제와 합하여 β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 6 내지 20중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  41. 삭제
  42. 제 30항에 있어서,
    (ⅱ) 공정의 결합제는 코포비돈, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이고, (ⅰ) 공정의 결합제와 합하여 β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 0.1 내지 15중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  43. 제 30항에 있어서,
    (ⅱ) 공정에서 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제는 분말형태로 (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립과 혼합하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  44. 제 30항에 있어서,
    (ⅱ) 공정에서 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제는, 이들을 혼합하고 로울러 압축기에 적용하여 수득한 건식과립의 형태로, (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립과 혼합하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  45. 제 30항에 있어서,
    (ⅱ) 공정에서 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제는, 이들을 물과 함게 혼합하여 수득한 습식과립의 형태로, (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립과 혼합하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  46. 제 30항에 있어서,
    (ⅰ) 공정 또는 (ⅱ) 공정에서 발포제, 방습제 또는 이들의 혼합물을 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  47. 제 46항에 있어서,
    발포제는 구연산, 주석산, 알긴산, 사과산, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 2 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  48. 제 46항에 있어서,
    방습제는 실리콘 디옥사이드, 합성규산알루미늄, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 0.1 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  49. 제 30항의 방법으로 제조되어, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 15 내지 40중량%의 β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물을 유효성분으로하고, 6 내지 20중량%의 붕해제, 0.1 내지 10중량%의 활택제, 0.1 내지 15중량%의 결합제 및 30 내지 75중량%의 부형제를 포함하는, β-락탐계 항생제 현탁정.
  50. 제 49항에 있어서,
    β-락탐계 항생제는 페니실린계 항생제인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  51. 제 50항에 있어서,
    페니실린계 항생제는 페니실린, 아목시실린, 암피실린, 시클라실린, 에피실린, 페네티실린 또는 피밤피실린인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  52. 제 49항에 있어서,
    클라불란산염은 클라불란산칼륨인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  53. 제 49항에 있어서,
    붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 프리젤라티나이즈드전분 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  54. 제 49항에 있어서,
    활택제는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  55. 제 49항에 있어서,
    결합제는 코포비돈, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  56. 제 49항에 있어서,
    부형제는 미세결정 셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 인산수소칼슘, 옥수수전분, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  57. 제 49항에 있어서,
    발포제, 방습제 또는 이들의 혼합물을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  58. 제 57항에 있어서,
    발포제는 구연산, 주석산, 알긴산, 사과산, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 중량에 대하여 2 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  59. 제 57항에 있어서,
    방습제는 실리콘 디옥사이드, 합성규산알루미늄, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 중량에 대하여 0.1 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  60. (ⅰ) β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물, 부형제, 붕해제, 활택제, 결합제 및 발포제를 혼합하고, 로울러 압축기에 적용하여 건식과립을 수득하는 공정; 및,
    (ⅱ) 전기 (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립에 부형제, 붕해제, 활택제, 결합제 및 발포제를 혼합한 다음, 타정하는 공정을 포함하고, 상기 공정에 사용된 활택제의 함량은 최종중량에 대하여 1 내지 10중량%인, β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  61. 제 60항에 있어서,
    β-락탐계 항생제는 페니실린계 항생제인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  62. 제 61항에 있어서,
    페니실린계 항생제는 페니실린, 아목시실린, 암피실린, 시클라실린, 에피실린, 페네티실린 또는 피밤피실린인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  63. 제 60항에 있어서,
    클라불란산염은 클라불란산칼륨인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  64. 제 60항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물은 β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 15 내지 40중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  65. 제 60항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 인산수소칼슘, 옥수수전분, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 30 내지 75중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  66. 제 60항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 프리젤라티나이즈드전분 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 6 내지 20중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  67. 제 60항에 있어서,
    활택제는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  68. 제 60항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 결합제는 코포비돈, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 0.1 내지 15중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  69. 제 60항에 있어서,
    (ⅰ) 공정의 발포제는 구연산, 주석산, 알긴산, 사과산, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 2 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  70. 제 60항에 있어서,
    (ⅱ) 공정의 부형제는 미세결정 셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 인산수소칼슘, 옥수수전분, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물이고, (ⅰ) 공정의 부형제와 합하여, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 30 내지 75중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  71. 제 60항에 있어서,
    (ⅱ) 공정의 붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 프리젤라티나이즈드전분 또는 이들의 혼합물이고, (ⅰ) 공정의 붕해제와 합하여, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 6 내지 20중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  72. 삭제
  73. 제 60항에 있어서,
    (ⅱ) 공정의 결합제는 코포비돈, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물이고, (ⅰ) 공정의 결합제와 합하여, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 0.1 내지 15중량%의 비율로 포함되는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  74. 제 60항에 있어서,
    (ⅱ) 공정의 발포제는 구연산, 주석산, 알긴산, 사과산, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 또는 이들의 혼합물이고, (ⅰ) 공정의 발포제와 합하여, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 2 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  75. 제 60항에 있어서,
    (ⅱ) 공정에서 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제는 분말형태로 (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립과 혼합하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  76. 제 60항에 있어서,
    (ⅱ) 공정에서 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제는, 이들을 혼합하고 로울러 압축기에 적용하여 수득한 건식과립의 형태로, (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립과 혼합하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  77. 제 60항에 있어서,
    (ⅱ) 공정에서 부형제, 붕해제, 활택제 및 결합제는, 이들을 물과 함게 혼합하여 수득한 습식과립의 형태로, (ⅰ) 공정에서 수득한 건식과립과 혼합하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  78. 제 60항에 있어서,
    (ⅰ) 공정 또는 (ⅱ) 공정에서 방습제를 추가로 혼합하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  79. 제 78항에 있어서,
    방습제는 실리콘 디옥사이드, 합성규산알루미늄, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 0.1 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정의 제조방법.
  80. 제 60항의 방법으로 제조되어, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 15 내지 40중량%의 β-락탐계 항생제와 클라불란산염의 혼합물을 유효성분으로하고, 6 내지 20중량%의 붕해제, 0.1 내지 10중량%의 활택제, 0.1 내지 15중량%의 결합제, 30 내지 75중량%의 부형제 및 2 내지 10중량%의 발포제를 포함하는, β-락탐계 항생제 현탁정.
  81. 제 80항에 있어서,
    β-락탐계 항생제는 페니실린계 항생제인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  82. 제 81항에 있어서,
    페니실린계 항생제는 페니실린, 아목시실린, 암피실린, 시클라실린, 에피실린, 페네티실린 또는 피밤피실린인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  83. 제 80항에 있어서,
    클라불란산염은 클라불란산칼륨인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  84. 제 80항에 있어서,
    붕해제는 크로스포비돈, 크로스카르멜로스나트륨, 전분글리콘산나트륨, 카르복시메틸셀룰로오스칼륨, 프리젤라티나이즈드전분 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  85. 제 80항에 있어서,
    활택제는 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 스테아린산 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  86. 제 80항에 있어서,
    결합제는 코포비돈, 포비돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  87. 제 80항에 있어서,
    부형제는 미세결정 셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 유당, 인산수소칼슘, 옥수수전분, 만니톨, 솔비톨, 자일리톨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  88. 제 80항에 있어서,
    발포제는 구연산, 주석산, 알긴산, 사과산, 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산칼륨 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  89. 제 80항에 있어서,
    방습제를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  90. 제 89항에 있어서,
    방습제는 실리콘 디옥사이드, 합성규산알루미늄, 경질무수규산 또는 이들의 혼합물이고, β-락탐계 항생제 현탁정의 최종중량에 대하여 0.1 내지 10중량%의 비율로 포함하는 것을 특징으로 하는
    β-락탐계 항생제 현탁정.
  91. 아목시실린과 클라불란산염의 혼합물(4:1, w/w) 15 내지 40중량%, 붕해제 6 내지 20중량%, 활택제 0.1 내지 10중량%, 결합제 0.1 내지 15중량%, 부형제 30 내지 75중량%, 발포제 2 내지 10중량% 및 방습제 0.1 내지 10중량%를 포함하는, 아목시실린 현탁정.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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SI21912A (sl) * 2004-12-24 2006-06-30 Lek Farmacevtska Druzba D.D. Stabilne farmacevtske oblike, ki vsebujejo amoksicilin in klavulansko kislino
EP1906937B1 (en) 2005-07-22 2016-10-19 Rubicon Research Pvt Ltd. Novel dispersible tablet composition
KR100589483B1 (ko) * 2005-11-10 2006-06-14 지엘팜텍 주식회사 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물 함유분산정제 및 그의 제조방법
WO2007058397A1 (en) * 2005-11-17 2007-05-24 Gl Pharmtech Corp. A dispersible tablet comprising the mixture of amoxicillin and clavulanic acid or its salts and processes for preparing the same
TR201010860A2 (tr) * 2010-11-05 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefdinir formulasyonları için üretim yöntemi.
TR201009167A2 (tr) * 2010-11-05 2012-05-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Sefalosporin içeren farmasötik granüller.

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3266580D1 (en) * 1981-12-02 1985-10-31 Beecham Group Plc Pharmaceutical formulation comprising beta-lactam antibiotics
GB9109862D0 (en) * 1991-05-08 1991-07-03 Beecham Lab Sa Pharmaceutical formulations
WO1994006917A1 (en) * 1992-09-18 1994-03-31 Unilever N.V. Production of desired proteins or polypeptides by culturing a transformed lactic acid bacterium
US6423341B1 (en) * 1996-02-29 2002-07-23 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. β-lactam antibiotic-containing tablet and production thereof

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