KR100589483B1 - 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물 함유분산정제 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 과립 내에는 약리활성물질로서 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물, 붕해제, 활택제 및 과립 총 중량의 5 내지 15중량%의 미결정셀룰로오스를 포함하며 로울러 압축에 의해 제조되는 건식과립; 과립 외에는 붕해제, 활택제 및 정제 총 중량의 20 내지 40중량%의 미결정셀룰로오스를 포함하며 상기 건식과립과 혼합 타정하여 제조되는 아목시실린 및 클라불란산 혼합물 함유 경구용 분산정제 및 그 제조방법에 관한 것이다.

아목시실린, 클라불란산, 미결정셀룰로오스, 분산정제

Description

아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물 함유 분산정제 및 그의 제조방법{A dispersible tablet comprising the mixture of amoxicillin and clavulanic acid or its salts and processes for preparing the same}

도 1은 과립내 미결정셀룰로오스 함량에 따른 붕해시험 결과를 나타낸 것이다.

도 2는 과립외 미결정셀룰로오스 함량에 따른 붕해시험 결과를 나타낸 것이다.

본 발명은 아목시실린과 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물을 함유하는 경구용 분산정제 및 그의 제조방법에 관한 것이다.

아목시실린은 광범위한 세균감염 치료에 유효한 대표적인 베타-락탐계 항생물질이며, 클라불란산은 베타-락탐계 항생물질에 대한 내성을 갖는 베타-락타마제 의 억제활성을 갖는 물질로서 아목시실린과의 병용 투여시에 아목시실린의 치료효율을 증대시킬 수 있어 아목시실린과 클라불란산의 복합제가 필름코팅정제 및 건조시럽 제형으로 개발되어 시판되고 있다.

시판 중인 아목시실린 및 클라불란산의 복합제형 중 건조시럽은 일정량의 물을 가하여 현탁액으로 조제하여 복용하는 것으로 정제를 삼키기 어려운 소아 또는 노인에게 유용하다. 그러나 클라불란산은 수분에 매우 불안정한 물질이라는 특성으로 인하여 조제된 현탁액은 보관 중 짧은 시간 내에 함량감소 및 변색이 발생하는 심각한 문제점이 있어 1회 복용량씩 조제되어야 하나, 복용자 계층이 정확한 1회 용량을 필요로 하는 유·소아들로서 조제할 때 정확한 1회 용량을 복용하도록 현탁액을 조제하는 것이 매우 어렵다.

상기 문제점은 분산정제(dispersible tablet)에 의하여 해결될 수 있다. 분산정제는 소량의 물에서 신속하게 붕해되고, 쉽게 분산되어 현탁액으로서 복용하도록 설계된 제형으로 1정에 1회 용량의 약리활성물질이 포함되어 있어, 정확한 양을 복용할 수 있으며, 물에 쉽게 분산되어 정제를 삼키기 어려운 환자에게 유용하다. 또한, 복용하기 전에 소량의 물에 1회 용량만큼 분산시키므로 현탁액의 장기보관으로 인한 클라불란산의 함량감소 및 변색을 방지할 수 있다.

유럽약전 5개정에는 분산정제의 기준으로서 15 내지 25℃ 물에서 3분 이내에 정제의 붕해가 완료되고, 분산된 입자크기가 710㎛ 이하로 되어야 함을 명시하고 있다.

아목시실린 및 클라불란산을 포함하는 경구용 분산정제에 관한 다양한 노력이 개시된 바 있다.

대한민국 특허공보 제1996-9182호에는 과립 내 붕해제로서 미정질 또는 미세 셀룰로오스, 과립 외 붕해제로서 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스를 사용하며, 습식 과립에 의하여 제조되는 양쪽성 베타-락탐 항생물질의 분산정제가 개시되어 있다.

그러나, 아목시실린 및 클라블란산 함유 분산정제는 습식과립 공정에서 많은 제약을 받으며, 또한 제제 중 포함되는 부형제 등은 인습성 등으로 인하여 제한되어 분산 정제의 제조에 어려움이 많다. 상기 종래기술은 수분에 극도로 민감한 클라불란산을 포함하여 습식 과립화하는 것으로서 제조공정 중에 클라불란산의 화학적인 분해가 발생하는 심각한 문제점이 있다. 또한 상기 분산정제를 건식 과립을 통해 과립을 제조하려면 소수성 활택제를 필수적으로 포함해야 하는데 이로 인하여 과립 및 정제의 붕해가 지연되는 문제가 있다.

아목시실린 및 클라불란산 함유 분산 정제로 건식과립을 제조한 후 타정하는 방법이 제안되었다.

일반적인 건식과립의 제조는 로울러 압축(roller compaction)에 의해 이루어 진다. 이 때, 혼합분말의 압축성형을 위해서 부형제 또는 결합제가 포함이 되어야 하며, 또한 로울러면에 분말이 들러붙는 스틱킹(sticking)현상을 방지하기 위하여 일정량의 소수성 활택제를 포함해야 한다. 그러나, 상기 부형제, 결합제 및 활택제의 종류 및 양에 따라 분산정제의 붕해시간은 매우 현저한 차이의 변화가 있다.

대한민국 특허등록 제228450호에는 과립 내 붕해제로 N-비닐-2-피롤리돈, 옥수수 전분, 쌀전분, 크로스카르멜로스나트륨, 포름알데히드-카제인 또는 이들의 조합물을 사용하는 베타-락탐 항생물질과 베타-락타마제 억제제인 클라불란산 또는 그의 염을 포함하여 건조 로울러 압축에 의해 제조된 입상물로 이루어진 정제배합물이 개시되어 있다.

그러나 상기 종래 기술은 활택제의 양을 전체 정제의 0.5중량%로 제한하고 있어 로울러 압축법에 의하여 건식과립을 제조하는 공정 및 타정공정에서 분말이 제조장치에 들러붙는 심각한 스틱킹(sticking) 현상이 발생한다. 또한 상기 특허를 응용하여 활택제의 양을 0.5중량% 이상으로 함유하면 정제의 표면에 소수성 필름막이 형성되어 붕해시간이 지연되어 분산 정제로는 적당치 못한 문제점이 있다.

본 발명자들은 아목시실린 및 클라불라산 또는 그의 염의 혼합물을 함유하는 분산정제의 제조에 있어, 상기 건식과립을 제조할 때 발생되는 스틱킹 현상의 문제점을 해결하기 위하여 연구하였다.

놀랍게도, 제제화에 부형제로 널리 사용되고 있는 미결정셀룰로오스가 다른 부형제와는 달리 특정 비율로 포함될 경우, 스틱킹 현상을 일으키지 않고 용이하게 분산 정제를 제조할 수 있으며, 나아가 1분 이내 신속히 붕해될 수 있다는 사실을 발견하고 본 발명을 완성하였다.

본 발명은 아목시실린 및 클라불란산 함유 분산정제의 제조방법에 있어서, 건식과립 제조시에 발생되는 스틱킹 현상의 문제점을 해결 할 수 있는 분산정제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

또한 본 발명은 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물을 함유하는 분산정제에 있어서, 로울러 압축을 통한 건식과립으로 제조하더라도 신속히 붕해되는 분산정제를 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 약리활성물질로서 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물, 붕해제, 활택제 및 부형제를 포함하며, 로울러 압축에 의해 제조되는 건식과립;

상기 과립 외에는 붕해제, 활택제 및 부형제를 포함하여 제조되는 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물의 경구용 분산정제에 있어서,

상기 과립 내에는 과립 총중량의 0.5 내지 1.5중량% 활택제 및 과립 총 중량 의 5 내지 15중량%의 미결정셀룰로오스를 함유하며, 과립 외에는 정제 총 중량의 20 내지 40중량%의 미결정셀룰로오스를 함유함을 특징으로 하는 경구용 분산정제를 제공한다.

본 발명은 약리학적 활성물질인 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물은 12:1 내지 1:1 중량비의 범위인 것을 사용할 수 있으며, 분산정제 1정당 함유되는 약리학적 활성물질은 아목시실린/클라불란산으로서 62.5/15.625mg, 125/31.25mg, 125/62.5mg, 200/50mg 250/125mg 등의 함량으로 포함되며, 과립 총 중량의 50내지 70 중량%의 양으로 포함된다.

본 발명은 아목시실린 및 클라불란산 함유 분산 정제로 건식과립을 제조한 후 타정하는 방법을 사용한다. 또한 본 발명은 일반적인 건식과립의 제조에 사용되는 로울러 압축(roller compaction)에 의해 이루어진다.

놀랍게도, 본 발명은 부형제로서 미결정셀룰로오스를 사용하면 약제학적으로 당업자에게 널리 사용되는 D-만니톨, 유당 등을 사용한 분산정제와는 달리 붕해를 지연시키지도 않는다. 하지만, 과립 내외의 미결정셀룰로오스 조성비에 따라 건식과립의 물성 및 분산정제의 붕해도가 현저하게 달라질 수 있다.

놀랍게도, 본 발명은 과립 내 미결정셀룰로오스를 과립 총 중량의 5중량% 이상 사용하면 건식과립 제조시 분말의 압축성형이 양호하고 로울러면에 분말이 들 러붙는 스틱킹(sticking)현상을 방지할 수 있다. 또한, 과립 총 중량의 15중량% 이하의 미결정셀룰로오스를 과립 내에 사용하고 정제 총 중량의 20중량% 이상의 미결절셀룰로오스를 과립 외에 사용하면 정제제조에 적합한 건식과립과 분산정제로서 최적의 붕해도를 확보할 수 있을 뿐만 아니라 보관 중 정제파손을 방지할 수 있는 경도를 갖는 견고한 분산정제를 성형할 수 있고, 인습성이 높아 클라불란산의 분해를 가속화시키는 과립 외 붕해제의 양을 최소화할 수 있어 우수한 안정성을 확보할 수 있다.

과립 내 붕해제는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로스나트륨 폴라크릴린칼륨 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며 과립 총 중량의 2내지 5 중량%의 양으로 포함되며, 과립 내 활택제는 스테아린산 또는 그의 염, 탈크, 콜로이달실리콘디옥사이드, 마그네슘실리케이트, 글리세릴비헤네이트, 스테아린푸마르산나트륨 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 과립 총 중량의 0.5 내지 2 중량%의 양으로 포함된다.

본 발명의 과립 조성물은 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물 및 과립 총 중량의 15중량% 이항의 미결정셀룰로오스, 붕해제, 활택제 이외에 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 방습제(예. 실리콘디옥사이드 등), 감미제(예. 아세설팜 등), 착색제(예. 산화철 등)를 포함할 수 있다.

본 발명의 과립은 바람직하게는 75㎛ 내지 1.4mm의 입자크기를 가지며, 물에 분산시켰을 때, 1분이내에 710㎛ 이내의 입자크기를 나타내며, 정제 총 중량의 60내지 80 중량%의 양으로 포함된다.

또한 본 발명은 상기 과립 외에 정제 총 중량의 20 내지 40중량%의 미결정셀룰로오스, 붕해제, 활택제와 혼합하여 경구용 분산정제를 제조한다.

과립 외 부형제로 사용되는 미결정셀룰로오스는 정제 총 중량에 대하여 과립의 양이 60내지 80중량%임을 감안하여 그 양은 최대한 정제 총 중량의 40중량%를 초과하지 않는다.

적합한 과립 외 붕해제로는 크로스포비돈, 전분글리콜산나트륨, 크로스카멜로오스나트륨, 라우릴황산나트륨 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 정제 총 중량의 3 내지 10 중량%의 양으로 포함된다.

적합한 과립 외 활택제로는 스테아린산 또는 그의 염, 탈크, 콜로이달실리콘디옥사이드, 마그네슘실리케이트, 글리세릴베헤네이트, 스테아린푸마르산나트륨, 폴록사머 및 이들의 조합으로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, 정제 중량의 0.5 내지 1.5 중량%의 양으로 포함된다.

본 발명의 경구용 분산정제는 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물을 포함하는 건식과립 및 부형제로서 정제 총 중량의 20 내지 40중량%의 미결정셀룰로오스, 붕해제, 활택제 이외에 약제학 분야에서 통상적으로 사용되는 착향제, 착색제를 포함할 수 있으며, 바람직하게 경도 3 kp 이상, 마손도 0.5% 이하의 물리적인 견고함를 지니고 있고, 15 내지 25도의 물에서 1분 이내에 완전히 붕해되고 쉽게 분산되어 현탁액을 형성시키는 특성을 지닌다.

본 발명의 다른 태양에 따라, (A)약리학적 활성물질로서 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물과 과립내 붕해제, 활택제, 부형제로서 과립 총 중량에 대하여 5 내지 15중량%의 미결정셀룰로오스를 포함하고 로울러압축에 의해 건식과립을 제조하는 단계; 및 (B) 단계 (A)에서 얻은 건식과립 및 붕해제, 활택제, 부형제로서 정제 총 중량에 대하여 20 내지 40중량%의 미결정셀룰로오스를 포함하여 타정하는 단계를 포함하는 경구용 분산정제의 제조방법이 제공된다.

상기 건식과립 제조공정은 로울러 압축(예. Roller compactor, Freund사)에 의해 수행되며 적절한 로울러 및 스크류 속도와 성형압력 예컨대, 로울러 속도 2 내지 10rpm, 스크류 속도 5내지 20rpm 및 압력 5내지 10MPa의 조건으로 분말을 압축하여 박판을 성형한다. 로울러압축에 의해 생성된 박판은 적당한 크기의 과립을 얻기 위해 #14호 내지 #20호체로 분쇄 또는 체과한다.

상기 수득된 과립에 붕해제, 활택제, 정제 총 중량에 대하여 20중량% 이상의 미결정셀룰로오스를 추가로 혼합하여 제약에서 통상 사용되는 타정기(예. Rotary tableting machine, ERWEKA사)를 이용하여 정제로 타정한다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 하기 실시 예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1 내지 3.

하기 표1의 함량으로 아목시실린·클라불란산칼륨 혼합물(4:1)을 함유하고 미결정셀룰로오스는 과립내에 과립 총 중량에 대하여 5 내지 15중량%, 과립외에 정제 총 중량에 대하여 20 내지 40중량%을 포함하는 분산정제를 제조하였다.

아목시실린·클라불란산칼륨 혼합물(4:1), 미결정셀룰로오스, 실리콘디옥사이드 및 #30 호체를 통과시킨 아세설팜칼륨을 혼합하였다. 여기에 따로 폴라크릴린칼륨과 산화철을 혼합하여 #100 호체를 통과시켜 넣고, 콜로이달 실리콘디옥사이드 및 스테아린산마그네슘의 혼합물을 #30 호체를 통과시켜 넣고 혼합하였다. 이 혼합물을 로울러압축기(프로인드)를 이용하여 2rpm의 로울러 속도, 14rpm의 스크류 속도 및 7Mpa 압력으로 압축하여 얻은 박판을 #16 호체가 장착된 분쇄기를 사용하여 적당한 크기의 과립을 얻었다. 이 과립에 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈을 혼합하고, 여기에 따로 분말향과 산화철을 혼합하여 #100 호체를 통과시켜 넣고, 콜로이달 실리콘디옥사이드 및 스테아린산마그네슘의 혼합물을 #30 호체를 통과시켜 넣고 혼합한 다음 자동타정기(에르베카)를 이용하여 타정하였다.

실시예 4 내지 6.

하기 표 2의 함량으로 아목시실린·클라불란산칼륨 혼합물(4:1) 함유 건식과립을 실시예 1 내지 3과 동일한 방법으로 제조하여 얻은 과립에 미결정셀룰로오스, 크로스포비돈, 라우릴황산나트륨을 혼합하고, 여기에 따로 분말향과 산화철을 혼합하여 #100 호체를 통과시켜 넣고, 콜로이달 실리콘디옥사이드 및 스테아릴푸마르산나트륨의 혼합물을 #30 호체를 통과시켜 넣고 혼합한 다음 자동타정기(에르베카)를 이용하여 타정하여 분산정제를 제조하였다. 단, 실시예 1 내지 3과 동일하게 미결정셀룰로오스는 과립내에 과립 총 중량에 대하여 5 내지 15중량%, 과립외에 정제 총 중량에 대하여 20 내지 40중량%을 포함한다.

비교예 1 내지 4

하기 표 3의 함량으로 아목시실린·클라불란산칼륨 혼합물(4:1) 함유 분산정제를 실시예 1 내지 3과 동일한 방법으로 제조하였다. 단, 비교예 1 내지 2는 부형제로 미결정셀룰로오스 대신 D-만니톨 또는 유당을 포함하고 있으며, 비교예 3 내지 4는 과립내의 미결정셀룰로오스 대신 결합제인 코포비돈 또는 히드록시프로필메칠셀룰로오스2910을 포함하고 있다.

비교예 5 내지 7.

하기 표 3의 함량으로 아목시실린·클라불란산칼륨 혼합물(4:1) 함유 분산정제를 실시예 1 내지 3과 동일한 방법으로 제조하였다. 단, 미결정셀룰로오스가 과립내에 과립 총 중량에 대하여 15중량%를 초과하고, 과립외에 정제 총 중량에 대하여 20중량% 미만의 양으로 포함되어 있다.

시험예 1. 붕해시험

실시예 4 내지 6 및 비교예 2 내지 3에서 제조한 정제를 대한약전 제8개정 붕해 시험법에 따라 붕해시험을 실시하였다. 단, 붕해시험액은 15~25℃의 정제수를 사용하였다.

표 5에 나타낸 바와 같이, 미결정셀룰로오스가 과립내에 과립 총 중량에 대하여 5 내지 15중량%, 과립외에 정제 총 중량에 대하여 20 내지 40중량% 을 포함하고 있는 실시예 1 내지 6의 정제는 모두 1분 이내의 신속한 붕해시간을 나타낸 반면, 미결정셀룰로오스 대신 D-만니톨, 유당, 코포비돈, 히드록시프로필메칠셀룰로오스2910을 포함하는 비교예 1 내지 4는 모두 4 내지 8분의 현저하게 지연된 붕해시간을 나타내어 분산정제의 붕해시간 기준인 3분을 초과하는 부적합한 결과를 나타내었다. 한편, 도 1 및 2에서 확인할 수 있듯이, 비교예 5 내지 7에서는 과립내의 미결정셀룰로오스 양이 증가하고, 과립외의 미결정셀룰로오스 양이 감소하였을 때, 붕해시간의 현저한 지연이 발생하는 결과가 야기되는 결과를 나타내었다.

시험예 2. 안정성시험

실시예 1에서 제조한 정제를 가지고 Alu-Alu PTP 포장을 하여 가속조건인 40℃, 상대습도 75%에서 6개월간 보관하여 고속액체크로마토그래피에 의해 아목시실린 및 클라불란산의 함량을 측정하고, 대한약전 제8개정 붕해 시험법에 따라 붕해시험을 실시하였다. 단, 붕해시험액은 15~25℃의 정제수를 사용하였다.

표 6에 나타낸 바와 같이 가속조건에서의 안정성 시험결과, 6개월동안 경시적인 붕해도의 변화가 거의 나타나지 않았으며, 아목시실린과 수분 및 열에 매우 불안정한 클라불란산의 함량도 기준에 적합한 결과를 보임으로써 우수한 안정성을 확보하였다.

본 발명은 아목시실린 및 클라불란산을 함유하는 분산정제를 제조함에 있어서, 건식 과립화에 스틱킹(sticking)현상을 일으키지 않고 압축성을 부여하여 대량생산이 가능하며, 동시에 물에 신속하게 붕해되고 쉽게 분산되어 현탁액을 형성할 수 있는 경구용 분산정제를 용이하게 제조할 수 있다.

Claims (2)

1. 약리활성물질로서 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물, 붕해제, 활택제 및 부형제를 포함하며, 로울러 압축에 의해 제조되는 건식과립;

   상기 과립 외에는 붕해제, 활택제 및 부형제를 포함하여 제조되는 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물의 경구용 분산정제에 있어서,

   상기 과립 내에는 과립 총중량의 0.5 내지 1.5중량% 활택제 및 과립 총 중량의 5 내지 15중량%의 미결정셀룰로오스를 함유하며, 과립 외에는 정제 총 중량의 20 내지 40중량%의 미결정셀룰로오스를 함유함을 특징으로 하는 경구용 분산정제.
2. (A) 과립 내에는 약리활성물질로서 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물, 붕해제, 과립 총중량의 0.5 내지 1.5중량%의 활택제 및 과립 총 중량에 대하여 5 내지 15중량%의 미결정셀룰로오스를 포함하여 로울러 압축으로 건식 과립화하는 단계; 및

   (B) 과립 외에는 붕해제, 활택제 및 정제 총 중량에 대하여 20 내지 40중량% 의 미결정셀룰로오스를 포함하여 단계(A)에서 얻은 건식과립과 혼합 타정함을 특징으로 하는 아목시실린 및 클라불란산 또는 그의 염의 혼합물의 경구용 분산정제의 제조방법.

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