TWI816080B - 包括阿托伐他汀以及怡妥錠的雙層片劑及其製造方法 - Google Patents
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Abstract
本發明是有關於一種雙層片劑、上述雙層片劑的藥劑學組
成物及上述雙層片劑的製造方法，上述雙層片劑包含：第一層，包含阿托伐他汀或其鹽、結合劑與崩解劑；及第二層，包含怡妥錠或其鹽與微晶纖維素。
Description
本發明是有關於一種包括阿托伐他汀以及怡妥錠的雙層片劑、用於上述片劑的各層組成物及其製造方法。
阿托伐他汀(Atorvastatin)或其藥學上可容許的鹽作為具選擇性且具競爭性的HMG-CoA還原酶抑制劑，其中下述化學式1的阿托伐他汀鈣(化學名：[R-(R*,R*)]-2-(4-氟苯基)-β,δ-羥基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-[(苯基胺基)羰基]-1H-吡咯-1-庚酸鈣鹽(2：1))用於治療高脂血症。
已知怡妥錠是選擇性地抑制膽固醇及相關植物甾醇的腸內吸收的降脂化合物。
同時投予阿托伐他汀與怡妥錠時，其藥理效果的優異性已藉由大量研究得到驗證(非專利文獻1)，其複合片劑以雙層片劑的形式作為如原發性高膽固醇血症、同合子家族性高膽固醇血症治療劑的降膽固醇劑市售，且其商品名為Atozet或Liptruzet。
由於複合片劑需包含兩個活性成分，因此片劑尺寸勢必變大，於此情形時，不僅吞咽困難的患者因其尺寸產生阻力感或壓迫感而導致服用順應度下降，而且普通成人患者亦如此，上述Atozet或Liptruzet的片劑由於其尺寸較大，因此存在於服用時投藥阻力感或服藥順應度降低的問題。
若欲縮小片劑尺寸，可考慮於製造片劑時增加壓縮壓力或減少賦形劑的含量等，但根據賦形劑種類而存在片劑中要求的釋放率特性降低、或片劑打錠所需的脆碎度降低等問題，因此實際上不易實現。
又，雙層片劑的各層間會產生分層現象，因此會使生產性下降或產生打錠障礙。
[專利文獻]
國際公開公報第WO2018/146302號
[非專利文獻]
Transl Clin Pharmacol Vol. 25, No. 4, Dec 15, 2017, 202-208
因此，本發明的目的之一在於提供一種雙層片劑，其以如下等方式縮小尺寸來改善患者的服用便利性及服藥順應度：相較
於先前的含有阿托伐他汀及怡妥錠的雙層片劑，將片劑長軸直徑減少10%以上、具體而言為15%以上，且將片劑重量減少20%以上。
又，本發明提供一種雙層片劑，其改善上述雙層片劑的分層現象，藉此改善因上述分層現象引起的生產性下降或打錠障礙。
本發明提供一種雙層片劑，包括：第一層，包含阿托伐他汀或其鹽、結合劑與崩解劑；以及第二層，包含怡妥錠或其鹽與微晶纖維素，且於所述第一層中，以所述第一層的整體重量為基準計，所述結合劑與所述崩解劑的重量比為1：4至1：6，於所述第二層中，以所述第二層的整體重量為基準，包含10重量%至20重量%的微晶纖維素。
在本發明的一實施例中，結合劑選自由海藻酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素、明膠、澱粉、預糊化澱粉及其混合物所組成的族群。
在本發明的一實施例中，崩解劑為交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、膠質二氧化矽、海藻酸、海藻酸鈉、玉米澱粉、微晶纖維素、乙醇酸澱粉鈉或其混合物。
在本發明的一實施例中，以第一層的整體重量為基準，第一層更包含30重量%至45重量%的乳糖化合物以及3重量%至18重量%的微晶纖維素。
在本發明的一實施例中，以第二層的整體重量為基準，第
二層更包含55重量%至75重量%的乳糖化合物。
在本發明的一實施例中，雙層片劑的重量為每片200mg至830mg。
在本發明的一實施例中，第一層及第二層分別更包含藥劑學上容許的賦形劑。
在本發明的一實施例中，藥劑學上容許的賦形劑為填充劑、潤滑劑、助溶劑、穩定劑或其混合物。
在本發明的一實施例中，雙層片劑的長軸直徑為16mm。
在本發明的一實施例中，依據韓國藥典的一般試驗法中的溶出試驗法，藉由作為第二種方法的攪拌槳法進行試驗，於pH6.8+0.3%磷酸鹽緩衝液900mL、50rpm、37℃的條件下溶出15分鐘時，阿托伐他汀的溶出率為65%以上。
本發明提供一種雙層片劑的製造方法，製造上述雙層片劑，包括：由包含阿托伐他汀或其鹽、結合劑及崩解劑的第一層用組成物形成第一層形成用顆粒；由包含怡妥錠或其鹽及微晶纖維素的第二層用組成物形成第二層形成用顆粒；以及將所述第一層形成用顆粒與所述第二層形成用顆粒壓接打錠，以製造所述雙層片劑。
在本發明的一實施例中，雙層片劑進而以包衣劑包覆。
在本發明的一實施例中，雙層片劑的製造方法，更包括：將阿托伐他汀或其鹽與包含所述結合劑及所述崩解劑的藥劑學上容許的賦形劑以及溶劑混合，以製造第一顆粒化組成物；
由所述第一顆粒化組成物製造第一顆粒；對所述第一顆粒進行乾燥及篩分；於所述第一顆粒中混合所述崩解劑、潤滑劑或其混合物，以製造所述第一層形成用顆粒；將怡妥錠與藥劑學上容許的賦形劑及溶劑混合，以製造第二顆粒化組成物；由所述第二顆粒化組成物製造第二顆粒；對所述第二顆粒進行乾燥及篩分；於所述第二顆粒中混合微晶纖維素與潤滑劑，以製造所述第二層形成用顆粒；以及將所述第一層形成用顆粒與所述第二層形成用顆粒壓接打錠，以製造所述雙層片劑。
本發明的雙層片劑能夠以如下等方式縮小尺寸來改善患者的服用便利性及服藥順應度：相較於先前的含有阿托伐他汀及怡妥錠的雙層片劑，將片劑的長軸直徑減少10%以上、具體而言為15%以上，且將片劑的重量減少20%以上。
又，可改善上述雙層片劑的分層現象，從而改善因該分層現象引起的生產性下降或打錠障礙，且可提供適當的含量均勻性、適當的溶出率及片劑的脆碎度。
圖1是對本發明的一實施例中製造的雙層片劑的尺寸與比較
例1(比較例1-3)的市售的雙層片劑的尺寸進行對比的照片。
本發明的一實施方式是有關於一種雙層片劑，其包含：第一層，包含阿托伐他汀或其鹽、結合劑與崩解劑；及第二層，包含怡妥錠或其鹽與微晶纖維素；且於上述第一層中，以第一層的整體重量為基準，上述結合劑與上述崩解劑的重量比為1：4至1：6的範圍，於上述第二層中，以第二層的整體重量為基準，存在10重量%至20重量%的上述微晶纖維素。
阿托伐他汀的鹽可包含鈉鹽、鈣鹽、鍶鹽、鹽酸鹽、鎂鹽、磷酸鹽、酒石酸鹽、鉀鹽、草酸鹽或琥珀酸鹽，具體而言可為鈣鹽，更具體而言可為阿托伐他汀鈣三水合物。
以第一層的整體重量為基準，上述阿托伐他汀或其鹽可為10重量%至20重量%的範圍，具體而言可為10重量%至15重量%的範圍。於一例中，以阿托伐他汀含量為基準，每片可包含10mg、20mg、40mg或80mg之上述阿托伐他汀或其鹽。
上述結合劑可選自由海藻酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素、明膠、澱粉、預糊化澱粉及其混合物所組成的族群，具體而言，可列舉羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥甲基纖維素。以第一層的整體重量為基準，上述結合劑可為0.5重量%至6重量%的範圍，具體而言可為1重量%至5重量%的範圍。
上述崩解劑可列舉交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、膠質二氧化矽、海藻酸、海藻酸鈉、玉米澱粉、微晶纖維素、乙醇酸澱粉鈉或其混合物，具體而言可為交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮。以第一層的整體重量為基準，上述崩解劑可為2重量%至36重量%的範圍，具體而言可為4重量%至30重量%的範圍，更具體而言可為8重量%至15重量%的範圍。
上述結合劑與上述崩解劑的重量比為約1：4至約1：6的範圍，於此種範圍內，溶出率良好，進而可具有片劑打錠所需的脆碎度。
上述溶出率可依據韓國藥典的一般試驗法中的溶出試驗法，藉由作為第二種方法的攪拌槳法進行試驗，將雙層片劑於pH6.8+0.3%磷酸鹽緩衝液(Phosphate Buffer，PSB)900mL、50rpm、37℃的條件下溶出15分鐘時，阿托伐他汀的溶出率為65%以上，30分鐘後，溶出率為80%以上，具體而言可為85%以上。
上述第一層可更包含藥劑學上容許的賦形劑。
上述賦形劑的示例可為填充劑(filler)、潤滑劑、助溶劑、穩定劑或其混合物。
上述填充劑的示例可為微晶纖維素、乳糖化合物、澱粉、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、天然膠及合成膠或明膠，具體而言可為微晶纖維素及乳糖化合物。以第一層的整體重量為基準，上述填充劑可為30重量%至65重量%的範圍，具體而言可為40重量%至50重量%的範圍，更具體而言可為41重量%至48重量%的範圍。於一例中，上述填充劑可為乳糖化合物及微晶纖維素，相較於微晶纖
維素以高比率添加乳糖化合物更有利於確保較佳的溶出率。於一例中，以第一層的整體重量為基準，上述乳糖化合物可為20重量%至50重量%的範圍，具體而言可為30重量%至45重量%的範圍，更具體而言可為35重量%至40重量%的範圍。於一例中，以第一層的整體重量為基準，上述微晶纖維素可為2重量%至20重量%的範圍，具體而言可為3重量%至18重量%的範圍，更具體而言可為3.5重量%至7.5重量%的範圍。
作為上述潤滑劑的示例，可列舉硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、二氧化矽膠質酐、滑石、聚乙二醇、硬脂酸、矽酸鋁或其混合物，具體而言，可使用硬脂酸鎂或硬脂醯反丁烯二酸鈉。以第一層的整體重量為基準，上述潤滑劑可為0.05重量%至5重量%的範圍，具體而言可為0.1重量%至2重量%的範圍。
作為上述助溶劑的示例，可列舉月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)、聚環氧乙烷、聚環氧丙烷等，具體而言，可使用聚山梨醇酯。以第一層的整體重量為基準，上述助溶劑可為0.05重量%至2重量%的範圍。
作為上述穩定劑的示例，可列舉碳酸鈣、硫酸鈣、乙酸鈣、碳酸鎂、硫酸鎂、乙酸鎂、氫氧化鈣、氫氧化鎂等，具體而言，可列舉沈澱碳酸鈣或碳酸鎂。以第一層的整體重量為基準，上述穩定劑可為15重量%至40重量%的範圍，具體而言可為20重量%至35重量%的範圍。
上述第一層的總重量可根據阿托伐他汀於每片中的含量而改變，可為每片70mg至700mg。於本案發明中，可藉由如上所述般調節結合劑與崩解劑的含量比而顯著地減少每片中的阿托
伐他汀層的重量。
上述第二層包含怡妥錠與微晶纖維素。以第二層的整體重量為基準，包含10重量%至20重量%的上述微晶纖維素。包含上述範圍的微晶纖維素有利於縮小片劑尺寸、防止雙層片劑分層及使含量均勻。
以第二層的整體重量為基準，上述怡妥錠可為4重量%至10重量%的範圍，具體而言可為5重量%至9重量%的範圍。
上述第二層可更包含藥劑學上容許的賦形劑。作為上述賦形劑的示例，可為崩解劑、結合劑、填充劑(filler)、潤滑劑、助溶劑或其混合物。
上述結合劑可選自由海藻酸、海藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥甲基纖維素、甲基纖維素、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、澱粉、預糊化澱粉及其混合物所組成的族群，具體而言，可列舉聚乙烯吡咯啶酮或羥丙基纖維素。以第二層的整體重量為基準，上述結合劑可為0.5重量%至6重量%的範圍，具體而言可為1重量%至5重量%的範圍。
上述崩解劑可列舉交聯聚乙烯吡咯啶酮、交聯羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉、膠質二氧化矽、海藻酸、海藻酸鈉、玉米澱粉、微晶纖維素、乙醇酸澱粉鈉或其混合物，具體而言可為交聯羧甲基纖維素鈉或交聯聚乙烯吡咯啶酮。以第二層的整體重量為基準，上述崩解劑可為2重量%至10重量%的範圍，具體而言可為4重量%至8重量%的範圍。
作為上述填充劑的示例，除上述微晶纖維素以外，亦可為乳糖化合物、澱粉、蔗糖、葡萄糖、右旋糖、天然膠及合成膠或明
膠，具體而言可為乳糖化合物。以第二層的整體重量為基準，除微晶纖維素以外的上述填充劑可為50重量%至80重量%的範圍，具體而言可為55重量%至75重量%的範圍，更具體而言可為60重量%至70重量%的範圍。於一例中，上述填充劑可為乳糖化合物，於此情形時，以第二層的整體重量為基準，乳糖化合物具體而言可為55重量%至75重量%的範圍，更具體而言可為60重量%至70重量%的範圍。若為上述範圍，則更有利於確保較佳的溶出率。
作為上述潤滑劑的示例，可列舉硬脂酸鎂、硬脂醯反丁烯二酸鈉、二氧化矽膠質酐、滑石、聚乙二醇、硬脂酸、矽酸鋁或其混合物，具體而言，可使用硬脂酸鎂或硬脂醯反丁烯二酸鈉。以第二層的整體重量為基準，上述潤滑劑可為0.05重量%至5重量%的範圍，具體而言可為0.1重量%至2重量%的範圍。
作為上述助溶劑的示例，可列舉月桂基硫酸鈉、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯80)、聚環氧乙烷、聚環氧丙烷等，具體而言，可使用聚山梨醇酯。上述助溶劑可為0.5重量%至5重量%的範圍。
上述第二層的總重量可為每片120mg至160mg。
上述第一層與上述第二層可一併壓縮而形成雙層片劑。又，上述雙層片劑可進而以包衣劑包覆。作為包衣劑的示例，可列舉乳糖、羥丙基甲基纖維素、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、二氧化鈦、氧化鈦、聚乙烯醇、滑石、聚乙烯吡咯啶酮、卵磷脂、聚乙二醇等。以雙層片劑的整體重量為基準，上述包衣劑可為0.05重量%至8重量%的範圍，具體而言可為0.1重量%至5重量%的範圍。
本申請案的雙層片劑的總重量可為每片200mg至830
mg。例如，含有阿托伐他汀10mg/怡妥錠10mg的雙層片劑的重量可為約210mg至約240mg；含有阿托伐他汀20mg/怡妥錠10mg的雙層片劑的重量可為約290mg至約325mg；含有阿托伐他汀40mg/怡妥錠10mg的雙層片劑的重量可為約460mg至約490mg；含有阿托伐他汀80mg/怡妥錠10mg的雙層片劑的重量可為約800mg至約830mg。上述雙層片劑的重量較市售的Atozet雙層片劑的相應片劑的重量減少20%以上。
本申請案的雙層片劑的長軸直徑可為16mm以下。例如，含有阿托伐他汀10mg/怡妥錠10mg的雙層片劑的長軸直徑可為9mm至11mm；含有阿托伐他汀20mg/怡妥錠10mg的雙層片劑的長軸直徑可為11mm至13mm；含有阿托伐他汀40mg/怡妥錠10mg的雙層片劑的長軸直徑可為13mm至14mm；及含有阿托伐他汀80mg/怡妥錠10mg的雙層片劑的長軸直徑可為15mm至16mm。上述雙層片劑的長軸直徑較市售的Atozet雙層片劑的相應片劑的長軸直徑縮小10%以上、具體而言為15%以上。
本申請案的雙層片劑藉由韓國藥典的一般試驗法中的溶出試驗法而於pH6.8+0.3% PSB 900mL、50rpm、37℃的條件下溶出15分鐘時，阿托伐他汀的溶出率為65%以上，30分鐘後，溶出率為80%以上，具體而言可為85%以上。
於上述實施方式的一具體例中，可提供一種具有以下組成的雙層片劑。
第一層：
以第一層的總重量為基準，阿托伐他汀鈣三水合物為10重量%至20重量%；結合劑與崩解劑的重量比為1：4至1：6，結合劑
及崩解劑的總含量為10重量%至30重量%；作為包含乳糖水合物及微晶纖維素的填充劑，上述乳糖化合物為20重量%至50重量%的範圍，微晶纖維素為2重量%至20重量%的範圍，且上述填充劑的含量為30重量%至50重量%；潤滑劑為0.05重量%至5重量%；穩定劑為15重量%至40重量%；助溶劑為0.05重量%至2重量%。
第二層：
以第二層的總重量為基準，怡妥錠為4重量%至10重量%；微晶纖維素為10重量%至20重量%；結合劑為0.5重量%至6重量%；崩解劑為2重量%至10重量%；除上述微晶纖維素以外的填充劑為50重量%至80重量%，上述填充劑包含乳糖化合物，上述乳糖化合物為55重量%至75重量%的範圍；潤滑劑為0.05重量%至5重量%；助溶劑為0.5重量%至5重量%。
包含上述第一層及第二層的雙層片劑可進而以包衣劑包覆。
於上述實施方式的另一具體例中，可提供一種具有以下構成的雙層片劑。
第一層：
以第一層的總重量為基準，阿托伐他汀鈣三水合物為10重量%至20重量%；羥丙基纖維素與交聯羧甲基纖維素的重量比為1：4至1：6，且上述羥丙基纖維素與上述交聯羧甲基纖維素的合計含量為10重量%至30重量%；上述乳糖化合物為20重量%至50重量%的範圍，微晶纖維素為2重量%至20重量%的範圍，且上述乳糖化合物與上述微晶纖維素的合計含量為30重量%至50重
量%；硬脂酸鎂為0.05重量%至5重量%；碳酸鈣為15重量%至40重量%；聚山梨醇酯80為0.05重量%至2重量%。
第二層：
以第二層的總重量為基準，怡妥錠為4重量%至10重量%；微晶纖維素為10重量%至20重量%；聚乙烯吡咯啶酮為0.5重量%至6重量%；交聯羧甲基纖維素鈉為2重量%至10重量%；乳糖化合物為55重量%至75重量%；硬脂酸鎂為0.05重量%至5重量%；月桂基硫酸鈉為0.5重量%至5重量%。
包含上述第一層及第二層的雙層片劑可進而以包衣劑包覆。
本發明的另一實施方式是有關於一種雙層片劑組成物，其包含：第一層用組成物，包含阿托伐他汀或其鹽、結合劑與崩解劑；及第二層用組成物，包含怡妥錠或其鹽與微晶纖維素；且以上述第一層用組成物的整體固體重量為基準，結合劑與崩解劑的重量比為1：4至1：6的範圍，以上述第二層用組成物的整體固體重量為基準，包含10重量%至20重量%的微晶纖維素。
本實施方式的詳細說明與上述實施方式相同。
本發明的又一實施方式是有關於一種雙層片劑的製造方法，其包括：由包含阿托伐他汀或其鹽、結合劑及崩解劑的上述第一層用組成物形成第一層形成用顆粒；由包含怡妥錠或其鹽及微晶纖維素的上述第二層用組成物形
成第二層形成用顆粒；將上述第一層形成用顆粒與上述第二層形成用顆粒壓接打錠而製造雙層片劑。上述片劑的組成及含量的詳細說明如上所述。
上述製造方法包括：將作為第一層的活性成分的阿托伐他汀或其鹽與其藥劑學上容許的賦形劑(包含崩解劑及結合劑)及溶劑混合而製造顆粒化組成物；由上述顆粒化組成物製造顆粒；對上述顆粒進行乾燥及篩分；於上述顆粒中混合崩解劑、潤滑劑或該兩者而製造第一層形成用顆粒；將作為第二層的活性成分的怡妥錠與其藥劑學上容許的賦形劑及溶劑混合而製造顆粒化組成物；由上述顆粒化組成物製造顆粒；對上述顆粒進行乾燥及篩分；於上述顆粒中混合微晶纖維素與潤滑劑而製造第二層形成用顆粒；將上述第一層形成用顆粒與上述第二層形成用顆粒壓接打錠而製造雙層片劑。
於製造上述雙層片劑後，可進而以包衣劑包覆。
可用於製造上述雙層片劑的溶劑可為純化水、乙醇等。
上述打錠壓力可為硬度5kp至30kp，隨著第一層形成用顆粒的含量與第二層形成用顆粒的含量增加，硬度亦可適當地增加。
本案發明的雙層片劑可用作如原發性高膽固醇血症、同
合子家族性高膽固醇血症治療劑的降膽固醇劑。
以下，藉由實施例更詳細地對本發明進行說明。然而，該等實施例是用以例示性地說明本發明，本發明的範圍並不侷限於該等實施例。
實施例1：雙層片劑的製造
藉由如下製程，以下表1中記載的組成製造雙層片劑。
第一層：
於混練機中混合阿托伐他汀鈣三水合物、微晶纖維素、沈澱碳酸鈣、乳糖化合物、交聯羧甲基纖維素鈉而製造混合物1。此後，將聚山梨醇酯80、羥丙基纖維素及純化水放入至燒杯，進行攪拌直至上述成分完全溶解，藉此製造混練液1。將混練液1添加至上述混合物1中後，藉由混練機(High Speed mixer；Diosna mixer，agitator 200±20rpm，chopper 3500±300rpm，混練時間2分鐘±30秒)進行濕式顆粒化，之後利用乾燥機(Tray dryer，乾燥溫度60℃)進行乾燥使得水分含量為0.8%~1.5%，然後使用整粒機(Quadro comil，篩網規格050G)製造顆粒。此後，於上述製造的顆粒中依序添加交聯羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂並進行混合，藉此製造第一層形成用顆粒。
第二層：
將怡妥錠與乳糖水合物一併混合，並於其中進一步添加乳糖水合物與交聯羧甲基纖維素鈉後進行混合，藉此製造混合物1。將聚乙烯吡咯啶酮、月桂基硫酸鈉、純化水放入至燒杯，進行攪拌直至上述成分完全溶解，藉此製造混練液1。將混練液1添加至上述混合物1中後，藉由混練機(High Speed mixer；Diosna mixer，
agitator 100±10rpm，chopper 1750±150pm，混練時間1分鐘±20秒)進行濕式顆粒化，之後利用乾燥機(Tray dryer，乾燥溫度50℃)進行乾燥使得水分含量為0.8%~1.5%，然後使用整粒機(Quadro comil，篩網規格040G)製造顆粒。此後，於上述製造的顆粒中依序添加微晶纖維素及硬脂酸鎂並進行混合，藉此製造第二層形成用顆粒。
雙層片劑：
以硬度17kp至25kp對上述第一層形成用顆粒與上述第二層形成用顆粒進行壓接打錠(打錠機：KORSCH 29/35雙層打錠機)來製造雙層片劑。使用混合機充分地混合歐巴代白色、純化水及乙醇而製造包衣液後，利用上述包衣液對所製造的上述雙層片劑形成膜衣，藉此製造包衣雙層片劑。將所製造的上述雙層片劑的尺寸與比較例1(比較例1-3)的市售的雙層片劑的尺寸進行對比(參照圖1)。
實施例2：雙層片劑的製造
於上述實施例1中，將阿托伐他汀鈣三水合物的含量設為阿托伐他汀10mg，將壓接硬度設為6kp至15kp，且將第一層中的添加劑調配量減少至上述實施例1的調配量的1/4倍(即，第一層重量為80mg/1片且第二層重量為140.0mg/1片，雙層裸片片劑總重量為220mg/1片)，除此以外，以與上述實施例1相同的方式實施而製造實施例2的包衣雙層片劑。
實施例3：雙層片劑的製造
於上述實施例1中，將阿托伐他汀鈣三水合物的含量設為阿托伐他汀20mg，將壓接硬度設為8kp至20kp，且將第一層中的添加劑調配量減少至上述實施例1的調配量的1/2倍(即，第一層重量為160mg/1片且第二層重量為140.0mg/1片，雙層裸片片劑總重量為300mg/1片)，除此以外，以與上述實施例1相同的方式實施而製造實施例3的包衣雙層片劑。
實施例4：雙層片劑的製造
於上述實施例1中，將阿托伐他汀鈣三水合物的含量設為阿托伐他汀80mg，將壓接硬度設為24kp至30kp，且將第一層中的添加劑調配量增加至上述實施例1的調配量的2倍(即，第一層重量為640mg/1片且第二層重量為140.0mg/1片，雙層裸片片劑總重量為780mg/1片)，除此以外，以與上述實施例1相同的方
式實施而製造實施例4的包衣雙層片劑。
實施例5：雙層片劑的製造
於上述實施例1中，如下表2調整第一層的結合劑與崩解劑的重量，除此以外，以與實施例1相同的方式實施而製造實施例5的雙層片劑。
實施例6：雙層片劑的製造
於上述實施例1中，如下表2調整第一層的結合劑與崩解劑的重量，除此以外，以與實施例1相同的方式實施而製造實施例6的雙層片劑。
實施例7：雙層片劑的製造
將上述實施例1的第二層中的微晶纖維素含量變更為15mg，且使第二層組成如表3，除此以外，以與實施例1相同的方式實施而製造實施例7的雙層片劑。
實施例8：雙層片劑的製造
於上述實施例1中，將第二層的微晶纖維素含量變更為30mg，且使第二層組成如表3，除此以外，以與實施例1相同的方式實施而製造實施例8的雙層片劑。
比較例1：市售的雙層片劑
將具有如下主要成分含量的市售Atozet(製造公司：MSD)錠用作比較例1。
(比較例1-1)：阿托伐他汀10mg且怡妥錠10mg的雙層片劑
(比較例1-2)：阿托伐他汀20mg且怡妥錠10mg的雙層片劑
(比較例1-3)：阿托伐他汀40mg且怡妥錠10mg的雙層片劑
(比較例1-4)：阿托伐他汀80mg且怡妥錠10mg的雙層片劑
比較例2至比較例6：雙層片劑
於上述實施例1中，如上述表2調整結合劑與崩解劑的重量比，除此以外，以與實施例1相同的方式實施而製造比較例2至比較例6的雙層片劑。
比較例7：雙層片劑
於上述實施例1中，將第二層的微晶纖維素含量自20mg變更為0mg，且如表3變更第二層組成，除此以外，以與實施例1相同的方式實施。
比較例8：雙層片劑
於上述實施例1中，將第二層的微晶纖維素含量自20mg變更為10mg，且如表3變更第二層組成，除此以外，以與實施例1相同的方式實施而製造比較例8的雙層片劑。
比較例9：雙層片劑
於上述實施例1中，將第二層的微晶纖維素含量自20mg變更為80mg，且如表3變更第二層組成，除此以外，以與實施例1相同的方式實施而製造比較例9的雙層片劑。
實驗例1：雙層片劑尺寸及含量的比較
使用游標卡尺(製造公司：Mitutoyo)分別測定所製造的上述實施例1至實施例4的雙層片劑與比較例1的雙層片劑的長軸直徑、短軸直徑及厚度，又，測定含量並將其結果示於下表4。
實驗例2：溶出率
藉由以下測定方法測定所製造的上述實施例1、實施例5及實施例6的雙層片劑與比較例1(比較例1-3)、比較例2至6的雙層片劑的溶出率，並將其結果示於下表5。
依據韓國藥典的一般試驗法中的溶出試驗法，藉由作為第二種方法的攪拌槳法進行試驗，分別測定將雙層片劑於pH6.8+0.3% PSB 900mL、50rpm、37℃的條件下溶出5分鐘、10分鐘、15分鐘及30分鐘時的阿托伐他汀的溶出率。
實驗例3：雙層片劑裸片的脆碎度
藉由以下方法測定所製造的上述實施例1、實施例5及實施例6與比較例2至比較例6的包衣前的裸片的脆碎度，並將其結果示於以下表5。
根據韓國藥典附錄表6的一般資訊中的片劑的脆碎度試驗法進行試驗，精確地測定實施試驗前與實施試驗後的片劑質量以計算試驗後的損耗部分的比率。
根據由上述結果可知，結合劑：崩解劑的重量比為1：4至1：6的範圍的實施例1、實施例5及實施例6的雙層片劑表現出與市售的Atozet錠相似或較其更良好的溶出率及裸片的脆碎度，與此相反，結合劑：崩解劑的重量比未滿1：4的比較例2至比較例4的雙層片劑表現出差於Atozet錠的溶出率，且結合劑：崩解劑的重量比超過1：6的比較例5及比較例6的雙層片劑的溶出率雖得到改善，但脆碎度明顯下降。
實驗例4：含量均勻性試驗
藉由韓國藥典的製劑均勻性項目中的含量均勻性試驗法對上述實施例1、實施例7及實施例8、比較例7至比較例9的片劑評估怡妥錠的含量均勻性(單位：%)，並將其結果示於下表6。
實驗例5：分層與否實驗
對上述實施例1、實施例7及實施例8、比較例7至比較例9的片劑評估打錠時、搬運作業時、或包衣製程時是否發生分層現象，並將其結果示於下表6。
根據上述結果可知，微晶纖維素含量於第二層中為10重量%至20重量%的範圍的實施例1、實施例7及實施例8的雙層片劑不僅含量均勻性良好，而且未發生分層現象，與此相反，微晶纖維素含量未滿10重量%的比較例7及比較例8的片劑雖含量均
勻性良好，但發生分層現象，微晶纖維素含量超過20重量%的比較例9的雙層片劑雖未發生分層現象，但含量均勻性超過15%。進而，比較例9的雙層片劑含有大量的微晶纖維素，因此片劑尺寸及重量較大，從而服藥順應度下降。
Claims (8)
- 一種雙層片劑，包括：第一層，包含阿托伐他汀或其鹽、結合劑與崩解劑；以及第二層，包含怡妥錠或其鹽與微晶纖維素，且於所述第一層中，以所述第一層的整體重量為基準計，所述結合劑與所述崩解劑的重量比為1：4至1：6，所述結合劑為羥丙基纖維素，所述崩解劑為交聯羧甲基纖維素鈉，以所述第一層的整體重量為基準，所述第一層更包含30重量%至45重量%的乳糖化合物以及3重量%至18重量%的微晶纖維素，於所述第二層中，以所述第二層的整體重量為基準，包含10重量%至20重量%的微晶纖維素，以所述第二層的整體重量為基準，所述第二層更包含55重量%至75重量%的乳糖化合物。
- 如請求項1所述的雙層片劑，其重量為每片200mg至830mg。
- 如請求項1所述的雙層片劑，其中所述第一層及所述第二層分別更包含藥劑學上容許的賦形劑。
- 如請求項3所述的雙層片劑，其中所述藥劑學上容許的賦形劑為填充劑、潤滑劑、助溶劑、穩定劑或其混合物。
- 如請求項1所述的雙層片劑，其長軸直徑為16mm。
- 一種雙層片劑的製造方法，製造如請求項1所述的雙層片劑，包括：由包含阿托伐他汀或其鹽、結合劑、崩解劑、乳糖化合物及 微晶纖維素的第一層用組成物形成第一層形成用顆粒；由包含怡妥錠或其鹽、乳糖化合物及微晶纖維素的第二層用組成物形成第二層形成用顆粒；以及將所述第一層形成用顆粒與所述第二層形成用顆粒壓接打錠，以製造所述雙層片劑。
- 如請求項6所述的雙層片劑的製造方法，其中所述雙層片劑進而以包衣劑包覆。
- 如請求項6或7所述的雙層片劑的製造方法，更包括：將阿托伐他汀或其鹽與乳糖化合物、微晶纖維素、包含所述結合劑及所述崩解劑的藥劑學上容許的賦形劑以及溶劑混合，以製造第一顆粒化組成物；由所述第一顆粒化組成物製造第一顆粒；對所述第一顆粒進行乾燥及篩分；於所述第一顆粒中混合所述崩解劑、潤滑劑或其混合物，以製造所述第一層形成用顆粒；將怡妥錠與乳糖化合物、藥劑學上容許的賦形劑及溶劑混合，以製造第二顆粒化組成物；由所述第二顆粒化組成物製造第二顆粒；對所述第二顆粒進行乾燥及篩分；於所述第二顆粒中混合微晶纖維素與潤滑劑，以製造所述第二層形成用顆粒；以及將所述第一層形成用顆粒與所述第二層形成用顆粒壓接打錠，以製造所述雙層片劑。
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