ES2400138T3 - Comprimido farmacéutico de dos capas que comprende telmisartán y un diurético - Google Patents

Comprimido farmacéutico de dos capas que comprende telmisartán y un diurético Download PDF

Info

Publication number
ES2400138T3
ES2400138T3 ES10179142T ES10179142T ES2400138T3 ES 2400138 T3 ES2400138 T3 ES 2400138T3 ES 10179142 T ES10179142 T ES 10179142T ES 10179142 T ES10179142 T ES 10179142T ES 2400138 T3 ES2400138 T3 ES 2400138T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
layer
hypertension
treatment
telmisartan
pharmaceutical tablet
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES10179142T
Other languages
English (en)
Inventor
Thomas Dr. Friedl
Gottfried Dr. Schepky
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Original Assignee
BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=8164784&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2400138(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA, Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG filed Critical BOEHRINGER INGELHEIM PHARMA
Application granted granted Critical
Publication of ES2400138T3 publication Critical patent/ES2400138T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/549—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame having two or more nitrogen atoms in the same ring, e.g. hydrochlorothiazide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/63—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide
    • A61K31/635—Compounds containing para-N-benzenesulfonyl-N-groups, e.g. sulfanilamide, p-nitrobenzenesulfonyl hydrazide having a heterocyclic ring, e.g. sulfadiazine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Analysing Materials By The Use Of Radiation (AREA)
  • Inorganic Insulating Materials (AREA)
  • Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un comprimido farmacéutico de dos capas para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, quecomprende una primera capa que contiene telmisartán en forma al menos 90% amorfa según se determina por la medida dedifracción de rayos X en polvo en una matriz para comprimidos que se disuelve, que comprende un agente básico yun diluyente soluble en agua, y una segunda capa que contiene un diurético de tiazida en una matriz para comprimidos que se desintegra.

Description

Comprimido farmacéutico de dos capas que comprende telmisartán y un diurético
5 Campo de la invención
La presente invención se refiere a una formulación para un comprimido farmacéutico de dos capas para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión que comprende el antagonista del receptor de la angiotensina II telmisartán en combinación con el diurético de tiazida tal como hidroclorotiazida (HCTZ).
10 Antecedentes de la invención
El telmisartán INN es un antagonista del receptor de la angiotensina II desarrollado para el tratamiento de hipertensión y otras indicaciones médicas como las descritas en el documento EP-A-502314.
15 Su nombre químico es ácido 4´-[2-n-propil-4-metil-6-(1-metilbencimidazol-2-il)-bencimidazol-1-ilmetil]-bifenil-2carboxílico, que tiene la siguiente estructura:
El telmisartán se fabrica y suministra generalmente en forma de ácido libre. Éste se caracteriza porque es muy poco
20 soluble en sistemas acuosos en el intervalo de pH fisiológico del tracto gastrointestinal que tiene un valor de pH entre 1 y 7. Según se describe en el documento WO 00/43370, el telmisartán cristalino existe en dos formas polimórficas que tienen diferentes puntos de fusión. Bajo la influencia del calor y la humedad, la forma polimórfica B de punto de fusión más bajo se transforma irreversiblemente en la forma polimórfica A de mayor punto de fusión.
25 Lacourciere Y. et al. Canadian Journal of Cardiology. Vol. 16. Supl. F, septiembre de 2009, página 107F describe una composición de telimisartán e hidroclorotiazida para el tratamiento de la hipertensión.
La hidroclorotiazida (HCTZ) es una tiazida diurética que se administra oralmente en el tratamiento de edema e hipertensión.
30 El nombre químico de la HCTZ es 6-cloro-3,4-dihidro-2H-1,2,4-benzotiadiazina-4-sulfonamida-1,1-dióxido que tiene la siguiente estructura:
35 Objetos de la invención
Se espera que la terapia de combinación de telmisartán con un diurético como HCTZ presente una eficacia terapéutica sinérgica en el tratamiento de la hipertensión.
40 Era, por lo tanto, un objeto de la presente invención proporcionar un fármaco de combinación de dosis fija que comprenda telmisartán y un diurético tal como HCTZ, presentando dicho fármaco de combinación el perfil requerido de disolución rápida y el perfil liberación inmediata de fármaco combinado con una adecuada estabilidad.
Generalmente, una combinación de dosis fijas de fármacos destinada a una liberación inmediata se prepara o bien 45 haciendo una mezcla en polvo o un co-granulado de los dos ingredientes activos con los excipientes necesarios, normalmente manteniendo la formulación básica de la correspondiente preparación de mono-fármaco y añadiendo simplemente el segundo componente del fármaco.
Con una combinación de telmisartán y HCTZ, este planteamiento no es factible debido a la incompatibilidad de HCTZ con compuestos básicos tales como, por ejemplo, meglumina (N-metil-D-glucamina) el cual es un componente de formulaciones convencionales de telmisartán, y al ritmo de disolución reducido de HCTZ desde una matriz que se disuelve cuando se compara con la disolución desde un comprimido que se desintegra.
Se han investigado diversos planteamientos galénicos para superar el problema de incompatibilidad. Un planteamiento clásico es revestir las partículas de HCTZ en un granulador de lecho fluido con una solución polímera que contiene polímeros solubles en agua como hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, o polivinilpirrolidona, con lo que se reduce la superficie específica de contacto de las partículas de HCTZ con la formulación de telmisartán durante el proceso de mezclamiento y compresión. Sin embargo, usando estos medios no era posible reducir la superficie de contacto de HCTZ con la formulación de telmisartán en un comprimido hasta un grado suficiente para conseguir la duración de almacenamiento prolongada deseada.
Además, el ritmo de disolución de HCTZ desde los comprimidos que comprenden HCTZ revestido en una formulación de telmisartán se redujo adicionalmente debido a las propiedades de formación de gel del polímero.
Otro planteamiento era producir comprimidos revestidos con películas separadas para telmisartán y HCTZ en un tamaño y forma tales que éstos se podrían utilizar para rellenar una cápsula. Dividiendo la dosis en dos a cuatro comprimidos pequeños individuales para el telmisartán y en uno o dos comprimidos pequeños para HCTZ, se podría rellenar una cápsula de un tamaño 1 a 0 de longitud. Sin embargo, con este planteamiento el ritmo de disolución del fármaco de telmisartán se redujo en comparación con el de las entidades individuales debido al efecto retardante de las cubiertas de las cápsulas grandes. Además, con respecto a la conformidad de los pacientes una cápsula de longitud cero no se considera fiable.
Sumario de la invención
Los problemas arriba descritos, asociados con planteamientos convencionales en la preparación de un fármaco de combinación de dosis fija que comprende telmisartán y un diurético podrían superarse por medio de un comprimido farmacéutico de dos capas que comprende una primera capa que contiene telmisartán en una forma sustancialmente amorfa en una matriz para comprimido que se disuelve, y una segunda capa que contiene un diurético en una matriz para comprimido que se desintegra.
El comprimido de dos capas según la presente invención proporciona una disolución en gran medida independiente del pH del telmisartán muy poco soluble en agua, con lo que se facilita la disolución del fármaco a un valor de pH fisiológico, y también proporciona una liberación inmediata del diurético desde la matriz que se desintegra rápidamente. Al mismo tiempo, la estructura del comprimido de dos capas resuelve el problema de estabilidad causado por la incompatibilidad de diuréticos como HCTZ con constituyentes básicos de la formulación de telmisartán.
La producción de un comprimido farmacéutico de dos capas de acuerdo con la invención comprende las etapas de:
(i)
proporcionar una composición para la primera capa del comprimido: a) preparando una solución acuosa de telmisartán, al menos en un agente básico y, opcionalmente, un solubilizante y un retardador de la cristalización; b) secando por pulverización dicha solución acuosa para obtener un granulado secado por pulverización; c) mezclando dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una mezcla previa; d) mezclando dicha mezcla previa con un lubricante para obtener una mezcla final para la primera capa del comprimido; e) opcionalmente, añadiendo otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las etapas a) a d);
(ii)
proporcionar una composición para la segunda capa del comprimido f) mezclando y/o granulando un diurético con los constituyentes de una matriz para comprimido que se desintegra y, opcionalmente, excipientes y/o adyuvantes adicionales; g) mezclando un lubricante para obtener una mezcla final de la segunda capa del comprimido;
(iii) introducir la composición de la primera o la segunda capa del comprimido en una prensa para comprimidos;
(iv)
comprimir dicha composición para una capa del comprimido para formar una capa del comprimido;
(v)
introducir la otra composición para una capa del comprimido en la prensa para comprimidos; y
(vi)
comprimir ambas composiciones para capas del comprimido para formar un comprimido de dos capas.
Definiciones
Según se usa en esta memoria, la expresión “sustancialmente amorfo” se refiere a un producto que comprende constituyentes amorfos en una proporción de al menos 90%, preferiblemente al menos 95%, según se determina por la medida de difracción de rayos X en polvo.
La expresión “matriz para comprimido que se disuelve” se refiere a una formulación base para comprimidos farmacéuticos que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida) que se disuelve fácilmente en un medio acuoso fisiológico.
El término “diurético” se refiere a diuréticos de tiazida y análogos de tiazida tales como hidroclorotiazida (HCTZ), clopamida, xipamida o clorotalidona, y a cualquier diurético adecuado en el tratamiento de la hipertensión tale como,
p. ej., furosemida y piretanida, y combinaciones de los mismos con amilorida y triamteren.
La expresión “matriz para comprimidos que se desintegra” se refiere a una formulación base para comprimidos farmacéuticos que tiene las características de liberación inmediata, que se hincha y desintegra fácilmente en un medio acuoso fisiológico.
Descripción de las realizaciones preferidas
El comprimido de dos capas según la presente invención comprende una primera capa que contiene telmisartán en forma sustancialmente amorfa en una matriz para comprimidos que se disuelve, y una segunda capa que contiene un diurético en una matriz para comprimidos que se desintegra.
El ingrediente activo telmisartán se suministra generalmente en su forma de ácido libre, aunque se pueden usar también sales farmacéuticamente aceptables. Puesto que durante el tratamiento posterior el telmisartán se disuelve y transforma normalmente en una forma sustancialmente amorfa, su morfología cristalina y su tamaño de partículas iniciales son de poca importancia para las propiedades físicas y biofarmacéuticas de la formulación para comprimido de dos capas obtenida. Sin embargo, se prefiere retirar aglomerados del material de partida, por ejemplo, tamizando, con el fin de facilitar la humectación y disolución durante un tratamiento adicional.
Telmisartán sustancialmente amorfo se puede producir mediante cualquier método adecuado conocido por los expertos en la técnica, por ejemplo liofilizando soluciones acuosas, revistiendo partículas de vehículo en un lecho fluido y deposición de disolvente sobra gránulos de azúcar u otros vehículos. Sin embargo, preferiblemente el telmisartán sustancialmente amorfo se prepara por el método específico de secado por pulverización descrito más adelante.
El otro ingrediente activo, es decir, el diurético, se emplea usualmente como un polvo cristalino fino, opcionalmente en forma finamente molida, molida formando espigas o en forma micronizada. Por ejemplo, la distribución de tamaños de partículas de hidroclorotiazida, como se determina por el método de dispersión de luz de láser en un sistema de dispersión en seco (Sympatec Helos/Rodos, longitud focal, 100 mm) es preferiblemente como sigue:
d10 : �20 !m, preferiblemente 2 a 10 !m d50 : de 5 a 50 !m, preferiblemente 10 a 30 !m d90 : de 20 a 100 !m, preferiblemente 40 a 80 !m
El comprimido de dos capas según la presente invención contiene generalmente de 10 a 160 mg, preferiblemente de 20 a 80 mg de telmisartan y 6,25 a 50 mg, preferiblemente 12,5 a 25 mg de diuretico. Las formas preferidas actualmente son comprimidos de dos capas que comprenden 40/12,5 mg, 80/12,5 mg y 80/25 mg de telmisartan y HCTZ, respectivamente.
La primera capa del comprimido contiene telmisartán en forma sustancialmente amorfa dispersa en una matriz para comprimidos que se disuelve que tiene características de liberación inmediata (disolución rápida). La matriz para comprimidos que se disuelve puede tener propiedades ácidas, neutras o básicas, aunque se prefiere una matriz para comprimidos básica.
En realizaciones preferidas de este tipo, la matriz que se disuelve comprende un agente básico, un diluyente soluble en agua y, opcionalmente, otros excipientes y adyuvantes.
Ejemplos específicos de agentes básicos adecuados son hidróxidos de metales alcalinos tales como NaOH y KOH; aminoácidos básicos tales como arginina y lisina; y meglumina (N-metil-D-glucamina), prefiriéndose NaOH y meglumina.
Ejemplos específicos de diluyentes solubles en agua adecuados son carbohidratos tales como monosacáridos tales como glucosa; oligosacáridos tales como sacarosa, lactosa anhidra y lactosa monohidrato; y azúcar-alcoholes tales como sorbitol, manitol, dulcitol, rubitol y xilitol. El sorbitol es un diluyente preferido.
Los otros excipientes y/o adyuvantes se seleccionan, por ejemplo, de aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, agentes de control de fluidez, retardadores de la cristalización, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de control de pH, tensioactivos y emulsionantes, ejemplos específicos de los cuales se dan más adelante en relación con la composición de la segunda capa del comprimido. Los excipientes y/o adyuvantes para la composición de la primera capa del comprimido se escogen preferiblemente de tal manera que se obtenga una matriz para comprimidos que se disuelva rápidamente y no sea ácida.
La composición de la primera capa del comprimido comprende generalmente de 3 a 50 % en peso, preferiblemente de 5 a 35 % en peso de ingrediente activo; de 0,25 a 20 % en peso, preferiblemente de 0,40 a 15 % en peso de agente basico; y de 30 a 95% en peso, preferiblemente de 60 a 80% en peso de diluyente soluble en agua.
Otros constituyentes (opcionales) se pueden escoger, por ejemplo, de uno o más de los siguientes excipientes y/o adyuvantes en las cantidades indicadas:
de 10 a 30% en peso, preferiblemente de 15 a 25% en peso de aglutinantes, vehículos y cargas, con lo que se reemplaza el diluyente soluble en agua; de 0,1 a 5% en peso, preferiblemente de 0,5 a 3 % en peso de lubricantes; de 0,1 a 5% en peso, preferiblemente de 0,3 a 2 % en peso de agentes de control de fluidez; de 1 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8 % en peso de retardadores de la cristalización; de 1 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8 % en peso de solubizantes; de 0,05 a 1,5% en peso, preferiblemente de 0,1 a 0,8 % en peso de agentes colorantes; de 0,5 a 10% en peso, preferiblemente de 2 a 8 % en peso de agentes de control de pH; de 0,01 a 5% en peso, preferiblemente de 0,05 a 1 % en peso de tensioactivos y emulsionantes.
La composición de la segunda capa del comprimido contiene un diurético en una matriz para comprimidos que se desintegra rápidamente. En una realización preferida, la matriz para comprimidos que se desintegra comprende una carga, un aglutinante un desintegrante, y, opcionalmente, otros excipientes y adyuvantes.
La carga, se selecciona preferiblemente de lactosa anhidra, lactosa secada por pulverización y lactosa monohidrato.
El aglutinante se selecciona del grupo de aglutinantes secos y/o del grupo de aglutinantes de granulación en húmedo, dependiendo del procedimiento de fabricación elegido para la segunda capa del comprimido. Aglutinantes en seco adecuados son, por ejemplo, polvo de celulosa, y celulosa microcristalina. Ejemplos específicos de aglutinantes de granulación en húmedo son almidón de maíz, polivinilpirrolidona (Povidona), copolímero de vinilpirrolidonaacetato de vinilo (Copovidona) y derivados de celulosa tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa.
Agentes desintegrantes adecuados son, por ejemplo, almidón-glicolato sódico, Crospovidona, Croscarmelosa, carboximetilcelulosa sódica y almidón de maíz seco, prefiriéndose el almidón-glicolato sódico.
Los otros excipientes y adyuvantes, si se usan, se seleccionan preferiblemente de diluyentes y vehículos tales como polvo de celulosa, celulosa microcristalina, derivados de celulosa tales como hidroximetilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, fosfato cálcico dibásico, almidón de maíz, almidón pregelatinizado, polivinilpirrolidona (Povidona), etc; lubricantes tales como ácido esteárico, estearato magnésico, estearilfumarato sódico, tribehenato de glicerol, etc.; agentes de control de fluidez tales como sílice coloidal, talco, etc; retardadores de cristalización tales como Povidona, etc.; solubilizantes tales como Pluronic, Povidona, etc; agentes colorantes,incluyendo colorantes y pigmentos tales como Rojo o Amarillo de Óxido de Hierro, dióxido de titanio, talco, etc; agentes de control de pH tales como ácido cítrico, ácido tartárico, ácido fumárico, citrato sódico, fosfato cálcico dibásico, fosfato sódico dibásico, etc; tensioactivos y emulsificantes tales como Pluronic, polietilenglicoles, carboximetilcelulosa sódica, aceite de ricino polietoxilado e hidrogenado, etc.; y mezclas de dos o más de estos excipientes y/o adyuvantes.
La composición de la segunda capa del comprimido comprende generalmente de 1,5 a 35% en peso, preferiblemente de 2 a 15% en peso, de ingrediente activo; de 25 a 75% en peso, preferiblemente de 35 a 65% en peso de carga, de 10 a 40% en peso, preferiblemente de 15 a 35% en peso de aglutinante seco; de 0,5 a 5% en peso, preferiblemente de 1 a 4% en peso, de aglutinante de granulación en húmedo; y de 1 a 10% en peso, preferiblemente 2 a 8% en peso de desintegrante. Los otros excipientes y adyuvantes se emplean generalmente en la misma cantidad que en la composición de la primera capa del comprimido.
Para preparar el comprimido de dos capas según la presente invención, se pueden comprimir las composiciones de la primera y segunda capa del comprimido de la manera usual en una prensa para comprimidos de dos capas, por ejemplo en una prensa rotatoria de alta velocidad en un modo de formación de comprimidos de dos capas. Sin embargo, se ha de tener cuidado de no emplear una fuerza de compresión excesiva para la primera capa del comprimido. Preferiblemente, la relación de la fuerza de compresión aplicada durante la compresión de la primera capa a la fuerza de compresión aplicada durante la compresión de ambas primera y segunda capas del comprimido está comprendida en el intervalo de 1:10 a 1:2. Por ejemplo, la primera capa del comprimido se puede comprimir a una fuerza moderada de 4 a 8 kN, mientras que la compresión principal de la primera más la segunda capas se realiza a una fuerza de 10 a 20 kN.
Durante la compresión del comprimido de dos capas se consigue que se forme una unión adecuada entre las dos capas debido a fuerzas de atracción distantes (fuerzas intermoleculares) y entrelazado mecánico entre las partículas.
Los comprimidos de dos capas obtenidos liberan los ingredientes activos rápidamente y de un modo en gran parte independiente del pH, produciéndose una liberación completa en menos de 60 min y produciéndose la liberación de la fracción principal en menos de 15 min. La cinética de disolución/desintegración del comprimido de dos capas se pueden controlar de diferentes maneras. Por ejemplo, ambas capas se pueden disolver/desintegrar simultáneamente. Preferiblemente, sin embargo, la segunda capa del comprimido que contiene el diurético se desintegra en primer lugar, mientras que la primera capa del comprimido que contiene el telmisartán se disuelve paralela o posteriormente.
Con los comprimidos de dos capas de la invención se consigue un ritmo de disolución de los ingredientes activos sustancialmente aumentado y, en particular, del telmisartán. Normalmente, al menos el 70% y típicamente al menos el 90% del fármaco cargado se disuelve después de 30 min.
Los comprimidos de dos capas de la presente invención tienden a ser ligeramente higroscópicos y, por lo tanto, se envasan preferiblemente usando un material de envase impermeable a la humedad tal como envases blísteres de aluminio, o tubos de polipropileno y frascos de HDPE que contienen preferiblemente un desecante.
Para conseguir una disolución/desintegración y propiedades de liberación del fármaco óptimas, se ha desarrollado un método específico para producir el comprimido de dos capas según la presente invención, método que compren
de
(i)
proporcionar una composición para la primera capa del comprimido
a)
preparando una solución acuosa de telmisartán, al menos un agente básico y, opcionalmente, un
solubilizante y/o un retardador de cristalización;
b)
secando mediante pulverización dicha solución acuosa para obtener un granulado secado por pul
verización,
c)
mezclando dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en
agua para obtener una mezcla previa,
d)
mezclando dicha mezcla previa con un lubricante para obtener una mezcla final
para la primera capa,
e)
opcionalmente, añadiendo otros excipientes y/o adyuvantes en cualquiera de las
etapas a) a d);
(ii)
proporcionar una composición para la segunda capa del comprimido
f)
mezclando y granulando un diurético con los constituyentes de un matriz para
comprimidos que se desintegra y, opcionalmente, excipientes y/o adyuvantes adicionales;
g)
mezclando un lubricante para obtener una mezcla final para la segunda capa del
comprimido;
(iii)
introducir la composición de la primera o la segunda capa del comprimido en una prensa para
comprimidos;
(iv)
comprimir dicha composición de capa del comprimido para formar una capa del comprimido;
(v)
introducir la otra composición de la capa del comprimido en la prensa para comprimidos; y
(vi)
comprimir las composiciones para ambas capas del comprimido para formar un comprimido de dos
capas.
Se prepara una solución alcalina acuosa de telmisartán disolviendo el ingrediente activo en agua purificada con la ayuda de uno o más agentes básicos tales como hidróxido sódico y meglumina. Opcionalmente se pueden añadir un solubilizante y/o un retardador de recristalización. El contenido de materia seca de la solución acuosa de partida es generalmente de 10 a 40% en peso, preferiblemente de 20 a 30% en peso.
La solución acuosa luego se seca mediante pulverización a temperatura ambiente o preferiblemente a temperaturas aumentadas de, por ejemplo, entre 50 y 100
mC en un secador por pulverizacion de co -corriente o contracorriente a una presión de pulverización de, por ejemplo, 1 a 4 bar. Generalmente hablando, las condiciones de secado por pulverización se escogen preferiblemente de manera que se obtenga un granulado secado por pulverización que tenga una humedad residual de 5% en peso, preferiblemente � 3,5% en peso, en el ciclon de separación. Con este fin, la temperatura del aire a la salida del secador por pulverización se mantiene preferiblemente a un valor de entre aproximadamente 80 y 90mC, mientras que los otros parametros de procedimiento tales como presión de pulverización, velocidad de pulverización, temperatura de aire de entrada, etc., se ajustan en forma correspondiente.
El granulado secado por pulverización obtenido es preferiblemente un polvo fino que tiene la siguiente distribución de tamaño de partículas:
d10 : �20 !m, preferiblemente �10 !m d50 : �80 !m, preferiblemente 20 a 55 !m d90 : �350 !m, preferiblemente 50 a 150 !m
Después de secar por pulverización, el ingrediente activo (telmisartán) así como los excipientes contenidos en el granulado secado por pulverización están en un estado sustancialmente amorfo, no detectándose cristalinidad. Desde el punto de vista físico, el granulado secado por pulverización es una solución solidificada o vidrio que tiene una temperatura de transición vítrea Tg de preferiblemente > 50mC, mas preferiblemente >80m C.
Basado en 100 partes en peso de ingrediente activo (telmisartán), el granulado secado por pulverización contiene 5 preferiblemente de 5 a 200 partes en peso de agente básico y solubilizante y/o retardador de cristalización.
El diluyente soluble en agua se emplea generalmente en una cantidad de 30 a 95% en peso, preferiblemente de 60 a 80% en peso, basado en el peso de la composicion de la primera capa del comprimido.
10 El lubricante se añade generalmente a la mezcla previa en una cantidad de 0,1 a 5% en peso, preferiblemente 0,3 a 2% en peso, basado en el peso de la composición de la primera capa del comprimido.
El mezclamiento se lleva a cabo en dos etapas, es decir, en una primera etapa de mezclamiento el granulado secado por pulverización y el diluyente se mezclan usando, por ejemplo, un mezclador de alto cizallamiento o un mezclador
15 de caída libre, y en una segunda etapa de mezclamiento el lubricante se mezcla con la mezcla previa, preferiblemente también en condiciones de alto cizallamiento. El método de la invención, sin embargo, no se limita a estos procedimientos de mezclamiento y, generalmente, se pueden emplear procedimientos de mezclamiento alternativos en las etapas c), d) y también en las etapas posteriores f) y g), tales como, por ejemplo, mezclamiento en recipiente con tamizado intermedio.
20 Para una compresión directa, la composición de la segunda capa del comprimido se puede preparar mezclando en seco los componentes constituyentes, por ejemplo, mediante un mezclador de alta intensidad o un mezclador de caída libre. De manera alternativa, y preferiblemente, la composición de la segunda capa del comprimido se prepara usando una técnica de granulación en húmedo, en la que se añade a una mezcla previa una solución acuosa de un
25 aglutinante de granulación en húmedo y posteriormente el granulado húmedo obtenido se seca, por ejemplo, en un secador de lecho fluido o en una cámara de secado. La mezcla seca se tamiza y luego se mezcla con un lubricante usando, por ejemplo, un mezclador de tambor rotatorio o un mezclador de caída libre, después de lo cual la composición está lista para ser comprimida.
30 Para producir el comprimido de dos capas según la presente invención, se comprimen las composiciones de la primera y segunda capa del comprimido en una prensa para comprimidos de dos capas, por ejemplo una prensa rotatoria en el modo de preparación de comprimidos de dos capas, de la manera descrita anteriormente. Con el fin de evitar cualquier contaminación cruzada entre la primera y segunda capas del comprimido (que podría conducir a la descomposición de HTCZ), cualquier residuo de granulado tiene que ser cuidadosamente retirado durante la prepa
35 ración de los comprimidos mediante succión intensa del tablero de troquel dentro de la cámara de preparación de comprimidos.
Con el fin de ilustrar adicionalmente la presente invención, se dan los siguientes ejemplos no limitantes.
40 Ejemplo de Referencia1
Constituyentes
mg/1,684 mg de granulado SD Constituyente volátil kg/tanda
(01)
Telmisartán 1,000 45,000
(02)
Hidróxido sódico 0,084 3,780
(03)
Povidona K25 0,300 13,500
(04)
Meglumina 0,300 13,500
(05)
Agua purificada 5,000 (225,000)
1,684
5,000 75,780
Preparación:
45 1. Solución de pulverización
Se miden 225,000 kg de agua purificada en un recipiente de acero inoxidable adecuado a una temperatura de entre 20-40°C. Se disuelven secuencialmente 3,780 kg de hidroxido sodico, 45,000 kg de telmisartán (mezcla de formas polimorfas A y B), 13,500 kg de Povidona K 25 y 13,500 kg de meglumina en el agua purificada bajo agitacion inten
50 sa hasta que se obtiene una solución alcalina ligeramente amarillenta prácticamente transparente.
2. Secado por pulverización
La solución se pulveriza en un secador por pulverización adecuado, por ejemplo un Niro P 6.3 equipado con boqui
55 llas atomizadoras Schlick de 1,0 mm de diametro, con un serpentin calefactor mediante flujo conectado aguas arriba del secador, y se seca para dar un granulado fino de color blanco a blanquecino. El modo de pulverización es contracorriente a una presión de pulverización de aproximadamente 3 bar, una temperatura del aire de entrada de aproxi
madamente 125°C y un ritmo de pulverizacion de aproximadamente 11 kg/h, dando lugar, de este modo, a una temperatura del aire de salida de aproximadamente 85°C. La temperatura del baño de agua del serpentín calefactor mediante flujo se fijo a un valor de aproximadamente 80°C.
5 3. Tamizado protector El polvo de granulado seco se tamiza a través de un tamiz de tamaño de malla de 0,5 mm, por ejemplo usando una máquina Vibra Sieve.
10 El granulado secado por pulverización amorfo de telmisartán resultante se puede transformar adicionalmente en mono-comprimidos de telmisartán o en la primera capa de dicha composición para comprimido de dos capas. Ejemplo 2
Constituyentes
mg/comprimido 1ª capa mg/granu-lado de SD mg/comprimido 2ª capa
(01)
Granulado SD de telmisartán 67,360
compuesto de (02) a (06):
(02)
Telmisartán 40,000
(03)
Hidróxido sódico 3,360
(04)
Polividona (Kollidon 25) 12,000
(05)
Meglumina 12,000
(06)
Agua purificada 264,000*
(07)
Sorbitol P/6 168,640
(08)
Estearato de magnesio, tamizado 4,000 1,000
(09)
Hidroclorotiazida 12,500
(10)
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) 64,000
(11)
Óxido de hierro rojo 0,330
(12)
Almidón-glicolato sódico 4,000
(13)
Lactosa monohidrato fina, tamizada 112,170
(14)
Almidón de maíz, secado a 45°C 6,000
240,000
67,360 200,000
*200 mg de granulado SD, 64 mg en líquido de granulación de granulado de HCTZ
Fabricación:
1. Mezcla final A
20 Se mezclan 168,640 kg de sorbitol con 67,360 kg de granulado secado por pulverizacion de telmisartan en un mezclador de alto cizallamiento adecuado, por ejemplo Diosna P 600, durante 4 minutos usando tanto un propulsor como un vibrador. Luego, se anaden 4,0 kg de estearato de magnesio a la mezcla previa resultante y se mezcla en el mezclador de alto cizallamiento durante 30 segundos.
25 2 Mezcla final B
Se transfieren 9,000 kg de agua purificada a aproximadamente 70°C a un recipiente de mezclamiento adecuado, y se suspenden 6,000 kg de almidon de maiz, secado a 45°C, en el agua. Esta suspension se agita en 55,000 kg de 30 agua purificada a una temperatura de aproximadamente 90°C usando, por ejemplo, un agitador Ekato.
Luego, se mezclan 112,170 kg de lactosa monohidrato, 12,500 kg de hidroclorotiazida, 64,000 kg de celulosa microcristalina (Avicel PH 101), 0,330 kg de oxido de hierro rojo y 4,000 kg de almidon-glicolato sódico, en un granulador de alto cizallamiento adecuado, por ejemplo Oiosna P 600, hasta homogeneizacion, y se humedece con 70,000 kg
35 del líquido de granulación acuoso preparado anteriormente.
Parámetros de procedimiento para granulación en húmedo Después de humedecer, el granulado húmedo resultante se seca en un secador de lecho fluido adecuado, por ejemplo Glatt WSG 120 a una temperatura del aire de entrada de 100°C, un flujo de aire de entrada de 2000-3000 m3/h hasta que se alcanza una temperatura de producto de aproximadamente 55°C.
Etapa de procedimiento
Duración (min) Propulsor (ajuste) Vibrador (ajuste)
Pre-mezclamiento
3 1 1
Humectación
2 1 1
Mezclamiento en húmedo
4 2 2
Descarga
aprox. 0,5 1 0
5 El granulado seco se tamiza para reducir el tamaño de partículas usando una máquina de tamizado adecuada, por ejemplo una maquina de tamiz Comil equipada con un tamiz raspador de un tamaño de malla de 2 mm. Finalmente, se mezclan 1,000 kg de estearato de magnesio previamente tamizado con el material granulado tamizado y mezclado en un mezclador de tambor rotatorio adecuado, por ejemplo un mezclador con punta rotatoria Lermer, durante
10 100 revoluciones a una velocidad de 8-10 rpm.
3. Compresión del comprimido de dos capas
Usando una prensa rotatoria para comprimidos adecuada se comprimen 240 kg de la mezcla final (A) y 200 kg de la 15 mezcla final (B) para formar comprimidos de dos capas. El peso objeto para la primera capa es 240 mg, el peso objeto para la segunda capa es 200 mg.
Parámetros de procedimiento para la preparación de comprimidos: 20
Prensa para comprimidos
Fette 3090
Velocidad de preparación de comprimidos
100,000 (80,000-120,000)compr./h
Velocidad de las palas del agitador
1ª capa aprox. 30 rpm 2ª capa aprox. 75 rpm
Fuerza de compresión
5(4-6) kN 12(10-14) kN
Como norma, se ajusta la dureza del comprimido variando la fuerza de compresión principal de la segunda capa. Los comprimidos de dos capas resultantes tienen las siguientes características:
Forma / diámetro
ovalada, ambas caras convexas / 14 x 6,8 mm
Color
primera capa: blanca a blanquecina segunda capa: roja
Peso
440 mg (total) 240 mg(capa 1: con telmisartán) 200 mg (capa 2: con hidroclorotiazida)
Espesor
aproximadamente 5,2 mm
Dureza
aproximadamente 120 N
Tiempo de desintegración
NMT 15 min (total)
Ejemplo 3 Fabricación:
Constituyentes
mg/comprimido 1ª capa mg/granulado SD mg/comprimido 2ª capa
(01)
Granulado SD de telmisartán 67,360
compuesto de (02) a (06)
(02)
Telmisartán 40.000
(03)
Hidróxido sódico 3,360
(04)
Polividona (Kollidon 25) 12,000
(05)
Meglumina 12,000
(06)
Agua purificada (200,000)
(07)
Sorbitol P/6 168,640
(08)
Estearato de magnesio, tamizado 4,000 1,000
(09)
Hidroclorotiazida 25,000
(10)
Celulosa microcristalina (Avicel PH 101) 64,000
(11)
Óxido de hierro amarillo 0,330
(12)
Almidón-glicolato sódico 4,000
(13)
Lactosa monohidrato fina, tamizada 105,67
240,000
67,360 200,000
La fabricación se lleva a cabo como en el Ejemplo 2. En lugar del procedimiento de granulación en húmedo descrito
5 en el Ejemplo 2, la segunda capa se fabrica mezclando en seco (09) a (13) en un mezclador de caída libre adecuado, por ejemplo un mezclador con un recipiente de 1 m3, durante 200 revoluciones a una velocidad de 10 rpm. Luego, se mezcla (08) con la mezcla principal durante otras 50 revoluciones en el mezclador con recipiente. Con el fin de conseguir una distribución homogénea del pigmento de cloro, se puede realizar una mezcla previa adicional con óxido de hierro amarillo y una parte de la celulosa microcristalina, por ejemplo 2,000 kg, la cual se tamiza manual
10 mente a traves de un tamiz de 0,8 mm de malla antes de transferirla a la mezcla principal. Los comprimidos de dos capas resultantes muestran virtualmente las mismas características físicas descritas en el ejemplo 2, excepto para el color.
Ejemplo 4
15 Composición de Telmisartán/comprimidos de dos capas de hidroclorotiazida (mg por comprimido)
Ingrediente
40/12,5 mg 80/12,5 mg
Capa de telmisartán
Telmisartán
40,000 80,000
Hidróxido sódico
3,360 6,720
Povidona
12,000 24,000
Meglumina
12,000 24,000
Agua purificada*
(200,000) (400,000)
Sorbitol
168,640 337,280
Estearato de magnesio
4,000 480,000
Capa total de telmisartán
240,000 480,000
Capa de hidroclorotiazida
Hidroclorotiazida
12,500 12,500
Lactosa monohidrato
112,170 112,170
Celulosa microcristalina
64,000 64,000
Almidón de maíz
6,000 6,000
Óxido de hierro rojo
0,330 0,330
Almidón-glicolato sódico
4,000 4,000
Agua purificada*
(64,000) (64,000)
Estearato de magnesio
1,000 1,000
Capa total de HCTZ
200,000 200,000
Peso total del comprimido
440,000 680,000
*No aparece en el producto final.

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1.
    Un comprimido farmacéutico de dos capas para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, que comprende una primera capa que contiene telmisartán en forma al menos 90% amorfa según se determina por la medida de difracción de rayos X en polvo en una matriz para comprimidos que se disuelve, que comprende un agente básico y un diluyente soluble en agua, y una segunda capa que contiene un diurético de tiazida en una matriz para comprimidos que se desintegra.
  2. 2.
    Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que el diurético es hidroclorotiazida.
  3. 3.
    Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que el agente básico se selecciona de hidróxidos de metales alcalinos, aminoácidos básicos y meglumina.
  4. 4.
    Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1 ó 3, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que el diluyente soluble en agua se selecciona de carbohidratos tales como monosacáridos tales como glucosa; oligosacáridos tales como sacarosa y lactosa; y azúcar-alcoholes tales como sorbitol, manitol, dulcitol, rubitol y xilitol.
  5. 5.
    Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que la matriz para comprimidos que se disuelve comprende otros excipientes y adyuvantes.
  6. 6.
    Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 5, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que los otros excipientes y adyuvantes se seleccionan de aglutinantes, vehículos, cargas, lubricantes, agentes de control de fluidez, retardadores de la cristalización, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de control de pH, tensioactivos y emulsionantes.
  7. 7.
    Un comprimido farmacéutico de dos capas según una cualquiera de las reivindicaciones 1-6, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que la primera capa del comprimido ha sido producida secando por pulverización una solución acuosa que comprende telmisartán y un agente básico para obtener un granulado secado por pulverización, mezclar dicho granulado secado por pulverización con un diluyente soluble en agua para obtener una mezcla previa, mezclar dicha mezcla previa con un lubricante para obtener una mezcla final y comprimir la mezcla final para formar la primera capa del comprimido.
  8. 8.
    Un comprimido farmaceutico de dos capas segun una cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que la matriz para comprimidos que se desintegra comprende una carga, un aglutinante y un desintegrante.
  9. 9.
    Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 1, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que la matriz para comprimido que se desintegra comprende otros excipientes y adyuvantes.
  10. 10.
    Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 9, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, en el que los otros excipientes y adyuvantes se seleccionan de vehículos, diluyentes, lubricantes, agentes de control de fluidez, solubilizantes, agentes colorantes, agentes de control de pH, tensioactivos y emulsionantes.
  11. 11.
    Un comprimido farmacéutico de dos capas según una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, que contiene 10 a 160 mg de telmisartán y 6,25 a 50 mg de diurético de tiazida.
  12. 12.
    Un comprimido farmacéutico de dos capas según la reivindicación 11, para uso en un método para el tratamiento de la hipertension, que contiene 20 a 80 mg de telmisartan y 12,5 a 25 mg de diurético de tiazida.
  13. 13.
    Un comprimido farmacéutico de dos capas según una cualquiera de las reivindicaciones 1-11, para uso en un método para el tratamiento de la hipertensión, envasado en un material de envase impermeable a la humedad tal como envases blísteres de aluminio, o tubos de polipropileno y frascos de HDPE.
ES10179142T 2002-01-16 2002-01-16 Comprimido farmacéutico de dos capas que comprende telmisartán y un diurético Expired - Lifetime ES2400138T3 (es)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/EP2002/000395 WO2003059327A1 (en) 2002-01-16 2002-01-16 Bilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic and preparation thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2400138T3 true ES2400138T3 (es) 2013-04-05

Family

ID=8164784

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02708290T Expired - Lifetime ES2298351T5 (es) 2002-01-16 2002-01-16 Método para producir un comprimido farmacéutico de dos capas que comprenden telmisartán e hidroclorotiazida.
ES10179142T Expired - Lifetime ES2400138T3 (es) 2002-01-16 2002-01-16 Comprimido farmacéutico de dos capas que comprende telmisartán y un diurético
ES07115060.1T Expired - Lifetime ES2445041T3 (es) 2002-01-16 2002-01-16 Método para la preparación de telmisartán amorfo

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02708290T Expired - Lifetime ES2298351T5 (es) 2002-01-16 2002-01-16 Método para producir un comprimido farmacéutico de dos capas que comprenden telmisartán e hidroclorotiazida.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES07115060.1T Expired - Lifetime ES2445041T3 (es) 2002-01-16 2002-01-16 Método para la preparación de telmisartán amorfo

Country Status (30)

Country Link
US (3) US20050089575A1 (es)
EP (3) EP2260833B1 (es)
JP (2) JP4181503B2 (es)
KR (2) KR100876302B1 (es)
CN (2) CN101352421A (es)
AT (1) ATE380547T1 (es)
AU (2) AU2002242676B2 (es)
BG (3) BG66524B1 (es)
BR (1) BR0215514A (es)
CA (2) CA2651604C (es)
CY (3) CY1107226T1 (es)
CZ (1) CZ303145B6 (es)
DE (1) DE60224096T3 (es)
DK (3) DK1854454T3 (es)
EA (2) EA007614B1 (es)
ES (3) ES2298351T5 (es)
HK (1) HK1073785A1 (es)
HR (1) HRP20040649B1 (es)
HU (1) HU229941B1 (es)
IL (4) IL162754A0 (es)
ME (1) ME02761B (es)
MX (1) MXPA04006997A (es)
NO (3) NO345891B1 (es)
NZ (1) NZ534502A (es)
PT (3) PT1854454E (es)
RS (1) RS52012B (es)
SI (1) SI1467712T2 (es)
SK (1) SK288439B6 (es)
UA (1) UA78273C2 (es)
WO (1) WO2003059327A1 (es)

Families Citing this family (108)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ303145B6 (cs) 2002-01-16 2012-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
DE10244681A1 (de) * 2002-09-24 2004-04-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Neue feste Telmisartan enthaltende pharmazeutische Formulierungen und deren Herstellung
US8980870B2 (en) 2002-09-24 2015-03-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Solid telmisartan pharmaceutical formulations
SI1583542T1 (sl) 2003-01-14 2008-12-31 Gilead Sciences Inc Sestavki in postopki za kombinacijsko antivirusnoterapijo
DE10319450A1 (de) * 2003-04-30 2004-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Formulierung des Telmisartan Natriumsalzes
US9029363B2 (en) 2003-04-30 2015-05-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Telmisartan sodium salt pharmaceutical formulation
EP1648515B1 (en) * 2003-07-16 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Chlorthalidone combinations
WO2005082329A2 (en) * 2004-02-19 2005-09-09 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of solid dosage forms of valsartan and hydrochlorthiazide
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
JP2008503595A (ja) 2004-10-15 2008-02-07 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド テルミサルタンの調製方法
MX2007005348A (es) * 2004-11-03 2007-06-25 Teva Pharma Formas amorfas y polimorficas de sodio de telmisartan.
SI1814527T1 (sl) * 2004-11-05 2014-03-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dvoslojna tableta, ki obsega telmisartan in amlodipin
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
BRPI0519656A2 (pt) * 2004-12-17 2009-03-03 Boehringer Ingelheim Int terapia de combinaÇço compreendendo telmisartan e hidroclorotiazida
CN100370984C (zh) * 2005-03-11 2008-02-27 浙江泰利森药业有限公司 替米沙坦分散片及其制备方法
TWI471145B (zh) 2005-06-13 2015-02-01 Bristol Myers Squibb & Gilead Sciences Llc 單一式藥學劑量型
TWI375560B (en) 2005-06-13 2012-11-01 Gilead Sciences Inc Composition comprising dry granulated emtricitabine and tenofovir df and method for making the same
TWI388345B (zh) * 2005-06-27 2013-03-11 Sankyo Co 用於高血壓之預防或治療之包含血管緊張素ⅱ受體拮抗劑及鈣通道阻斷劑之固體劑型
GT200600371A (es) * 2005-08-17 2007-03-21 Formas de dosis sólidas de valsartan y amlodipina y método para hacer las mismas
US20070116759A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-24 Gershon Kolatkar Pharmaceutical compositions of telmisartan
CA2623018A1 (en) * 2005-11-22 2007-05-31 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Pharmaceutical compositions of telmisartan
US8637078B2 (en) 2005-11-24 2014-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
US20070259930A1 (en) * 2006-04-10 2007-11-08 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using r(+) pramipexole
US8518926B2 (en) * 2006-04-10 2013-08-27 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions and methods of using (R)-pramipexole
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
NZ619413A (en) 2006-05-04 2015-08-28 Boehringer Ingelheim Int Polymorphs of a dpp-iv enzyme inhibitor
PE20110235A1 (es) 2006-05-04 2011-04-14 Boehringer Ingelheim Int Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina
CA2652251A1 (en) 2006-05-16 2007-11-29 Knopp Neurosciences, Inc. Compositions of r(+) and s(-) pramipexole and methods for using the same
EP2465500A1 (en) 2006-05-16 2012-06-20 Knopp Neurosciences, Inc. Therapeutically effective amounts of R(+) and S(-) pramipexole for use in the treatment of parkinson's disease
BRPI0712532A2 (pt) 2006-06-01 2013-04-02 Schering Plough Healthcare Prod Inc formulaÇÕes e composiÇÕes farmacÊuticas de fenilefrina para absorÇço colânica
US8685452B2 (en) 2006-06-16 2014-04-01 Lek Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition
PE20120542A1 (es) * 2006-06-27 2012-05-14 Novartis Ag Formas de dosificacion solidas de valsartan, amlodipina e hidroclorotiazida y metodo para elaborarlas
KR100888131B1 (ko) 2006-10-10 2009-03-11 한올제약주식회사 시간차 투약 원리를 이용한 심혈관계 질환 치료용 복합제제
US20100143470A1 (en) * 2006-10-30 2010-06-10 Hanall Pharmaceutical Company, Ltd Controlled release pharmaceutical composition containing thiazides and angiotensin-ii-receptor blockers
US8524695B2 (en) * 2006-12-14 2013-09-03 Knopp Neurosciences, Inc. Modified release formulations of (6R)-4,5,6,7-tetrahydro-N6-propyl-2,6-benzothiazole-diamine and methods of using the same
EP1970053A1 (en) * 2007-03-14 2008-09-17 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Pharmaceutical composition
AU2008224844B2 (en) * 2007-03-14 2012-08-09 Knopp Neurosciences, Inc. Synthesis of chirally purified substituted benzothiazole diamines
US20080286344A1 (en) * 2007-05-16 2008-11-20 Olivia Darmuzey Solid form
US20090004248A1 (en) * 2007-06-29 2009-01-01 Frank Bunick Dual portion dosage lozenge form
WO2009058950A2 (en) 2007-10-30 2009-05-07 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Pharmaceutical formulations comprising telmisartan and hydrochlorothiazide
BRPI0819231B8 (pt) 2007-10-31 2021-05-25 Mcneil Ppc Inc processo para preparo de forma farmacêutica de desintegração rápida por moldagem a quente na presença de sal inorgânico hidratado
SI2252273T1 (sl) 2008-03-19 2017-06-30 Ratiopharm Gmbh Trdni farmacevtski sestavek, ki obsega nepeptidni antagonist receptorja angiotenzina II in diuretik
AR071175A1 (es) 2008-04-03 2010-06-02 Boehringer Ingelheim Int Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante
WO2009135646A2 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Farmaprojects, Sa Stable pharmaceutical compositions and their processes for preparation suitable for industrial scale
CZ301070B6 (cs) * 2008-07-31 2009-10-29 Zentiva, A. S. Telmisartan tablety
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
US20110190356A1 (en) * 2008-08-19 2011-08-04 Knopp Neurosciences Inc. Compositions and Methods of Using (R)- Pramipexole
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
CZ2008740A3 (cs) 2008-11-24 2010-01-06 Zentiva, A.S. Pevná farmaceutická kompozice s úcinnými látkami atorvastatinem a telmisartanem
WO2010075347A2 (en) * 2008-12-23 2010-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Methods of treating hypertension with at least one angiotensin ii receptor blocker and chlorthalidone
EP2210595A1 (en) 2009-01-14 2010-07-28 LEK Pharmaceuticals d.d. Active coating of pharmaceutical dosage forms
CN102438598B (zh) * 2009-05-27 2015-06-10 株式会社茶山医化 含有泡腾层的多层片
JP2012529431A (ja) * 2009-06-08 2012-11-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション トロンビン受容体アンタゴニストおよびクロピドグレルの固定用量錠剤
ES2415357T3 (es) 2009-06-19 2013-07-25 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Procedimiento para la preparación de telmisartán
AU2010261509A1 (en) * 2009-06-19 2012-02-09 Nanoform Hungary Ltd. Nanoparticulate telmisartan compositions and process for the preparation thereof
CN102802418A (zh) * 2009-06-19 2012-11-28 诺普神经科学股份有限公司 用于治疗肌萎缩性侧索硬化的组合物和方法
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
TR200906506A2 (tr) 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
CN101632678B (zh) * 2009-09-01 2011-09-14 严洁 一种氯沙坦钾氢氯噻嗪组合物及其制备方法
US8343533B2 (en) 2009-09-24 2013-01-01 Mcneil-Ppc, Inc. Manufacture of lozenge product with radiofrequency
US20110318411A1 (en) * 2010-06-24 2011-12-29 Luber Joseph R Multi-layered orally disintegrating tablet and the manufacture thereof
KR20210033559A (ko) 2009-11-27 2021-03-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
KR101010325B1 (ko) * 2009-12-17 2011-01-25 현대약품 주식회사 텔미사르탄 및 히드로클로로티아지드를 함유하는 약제학적 조성물
EP2377521A1 (en) 2010-03-26 2011-10-19 Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi Pharmaceutical formulations of telmisartan and diuretic combination
CN102946875A (zh) 2010-05-05 2013-02-27 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 组合疗法
KR101248804B1 (ko) * 2010-05-14 2013-03-29 한미사이언스 주식회사 ＨＭＧ-ＣｏＡ 환원효소 억제제 및 이베살탄을 포함하는 이층정 약제학적 복합제제
WO2011161123A2 (en) 2010-06-21 2011-12-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Multilayer pharmaceutical tablet comprising telmisartan and a diuretic
BR112013006597A2 (pt) * 2010-09-22 2016-06-21 Mcneil Ppc Inc tablete para desintegração oral em múltiplas camadas, e a fabricação do mesmo
AR083878A1 (es) 2010-11-15 2013-03-27 Boehringer Ingelheim Int Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento
CN102552161B (zh) * 2010-12-28 2016-06-22 上海中西制药有限公司 一种药物固体制剂的制备方法及所得药物固体制剂
GB201116993D0 (en) 2011-10-03 2011-11-16 Ems Sa Pharmaceutical compositions of antihypertensives
WO2013096816A1 (en) 2011-12-22 2013-06-27 Biogen Idec Ma Inc. Improved synthesis of amine substituted 4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole compounds
EP2612658A1 (en) 2012-01-05 2013-07-10 Laboratorios Lesvi, S.L. Pharmaceutical compositions of 4'-[(1,4'dimethyl-2'-propyl[2,6'-bi-1h-benzimidazol]-1'-yl)methyl]-[1,1'-biphenyl]-2-carboxylic acid and is 6-chloro-3,4-dihydro-2h-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1,1-dioxide
CA2862469A1 (en) * 2012-01-23 2013-08-01 Ranbaxy Laboratories Limited In-situ multilayered tablet technology
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
CN102885789A (zh) * 2012-04-05 2013-01-23 常州制药厂有限公司 一种治疗高血压的复方制剂的制备方法
US9445971B2 (en) 2012-05-01 2016-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc. Method of manufacturing solid dosage form
US9511028B2 (en) 2012-05-01 2016-12-06 Johnson & Johnson Consumer Inc. Orally disintegrating tablet
EP2849755A1 (en) 2012-05-14 2015-03-25 Boehringer Ingelheim International GmbH A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
KR101414873B1 (ko) * 2012-06-28 2014-07-03 보령제약 주식회사 피마살탄 및 히드로클로로티아지드가 함유된 약제학적 조성물
BR102012020648A2 (pt) * 2012-08-17 2014-12-09 Hypermarcas S A Preparação farmacêutica oral sólida para a prevenção de doença cardio e cerebrovasculares e comprimido
CN103040817A (zh) * 2013-01-08 2013-04-17 施慧达药业集团(吉林)有限公司 一种用于治疗高血压的复方制剂
EP2952196A4 (en) 2013-01-31 2016-08-03 Sawai Seiyaku Kk MULTILAYER TABLET CONTAINING TELMISARTAN AND HYDROCHLOROTHIAZIDE
US9662313B2 (en) 2013-02-28 2017-05-30 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating amyotrophic lateral sclerosis in responders
US9468630B2 (en) 2013-07-12 2016-10-18 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating conditions related to increased eosinophils
DK3019167T3 (da) 2013-07-12 2021-03-15 Knopp Biosciences Llc Behandling af forhøjede niveauer af eosinophiler og/eller basophiler
WO2015023790A1 (en) 2013-08-13 2015-02-19 Knopp Biosciences Llc Compositions and methods for treating chronic urticaria
ES2813674T3 (es) 2013-08-13 2021-03-24 Knopp Biosciences Llc Composiciones y métodos para el tratamiento de trastornos de células plasmáticas y trastornos prolinfocíticos de células b
MX368159B (es) 2014-01-10 2019-09-20 Johnson & Johnson Consumer Inc Proceso para elaborar tabletas con el uso de radiofrecuencia y partículas disipativas revestidas.
US9526728B2 (en) 2014-02-28 2016-12-27 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medical use of a DPP-4 inhibitor
JP5871294B1 (ja) * 2015-02-27 2016-03-01 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 即時放出経口錠剤
KR20170001921A (ko) 2015-06-26 2017-01-05 대원제약주식회사 안정성이 개선된 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
KR20170012703A (ko) 2015-07-22 2017-02-03 대원제약주식회사 텔미사르탄을 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조방법
US20200316029A1 (en) * 2016-05-30 2020-10-08 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fixed dose combination of telmisartan, hydrochlorothiazide and amlodipine
WO2017211979A1 (en) 2016-06-10 2017-12-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations of linagliptin and metformin
KR102274147B1 (ko) * 2016-08-11 2021-07-08 주식회사 인트로바이오파마 텔미사르탄을 포함하는 단층정 복합 제제
KR101910902B1 (ko) * 2016-11-03 2018-10-24 한미약품 주식회사 암로디핀, 로자탄 및 클로르탈리돈을 포함하는 약제학적 복합제제
CN106749037B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-戊二酸共晶及其制备方法和应用
CN106749036B (zh) * 2016-12-21 2019-06-21 山东大学 一种无定型的替米沙坦-庚二酸共晶及其制备方法和应用
US10493026B2 (en) 2017-03-20 2019-12-03 Johnson & Johnson Consumer Inc. Process for making tablet using radiofrequency and lossy coated particles
KR20200014049A (ko) 2018-07-31 2020-02-10 일동제약(주) 보관 안정성이 확보된 고혈압 및 고지혈증 치료용 복합 조성물
CN110934848B (zh) * 2019-12-20 2022-02-15 江西杏林白马药业股份有限公司 一种替米沙坦胶囊及其制备方法
CN112263555B (zh) * 2020-10-30 2023-03-24 重庆康刻尔制药股份有限公司 一种替米沙坦口崩片及其制备方法
US11878022B2 (en) * 2020-12-10 2024-01-23 Novitium Pharma LLC Hydrochlorothiazide compositions
EP4373474A1 (en) 2021-07-22 2024-05-29 KRKA, D.D., Novo Mesto Bilayer tablet comprising telmisartan and indapamide
EP4295839A1 (en) 2022-06-20 2023-12-27 KRKA, d.d., Novo mesto Combination of valsartan and indapamide

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3025292A (en) * 1962-03-13 Reduction of i
US3163645A (en) † 1964-09-25 1964-12-29 Ciba Geigy Corp Derivatives of 3, 4-dihydro-2-h-[1, 2, 4]-benzothiadiazine-1, 1-dioxides
SI9210098B (sl) † 1991-02-06 2000-06-30 Dr. Karl Thomae Benzimidazoli, zdravila, ki te spojine vsebujejo, in postopek za njihovo pripravo
US5464854A (en) * 1993-11-11 1995-11-07 Depadova; Anathony S. Method of modifying ovarian hormone-regulated AT1 receptor activity as treatment of incapacitating symptom(s) of P.M.S.
DE19539574A1 (de) * 1995-10-25 1997-04-30 Boehringer Mannheim Gmbh Zubereitungen und Verfahren zur Stabilisierung biologischer Materialien mittels Trocknungsverfahren ohne Einfrieren
US6087386A (en) * 1996-06-24 2000-07-11 Merck & Co., Inc. Composition of enalapril and losartan
EP0913177A1 (de) * 1997-11-03 1999-05-06 Roche Diagnostics GmbH Verfahren zur Herstellung trockener, amorpher Produkte enthaltend biologisch aktive Materialien mittels Konvektionstrocknung, insbesondere Sprühtrocknung
US6413541B1 (en) * 1999-01-13 2002-07-02 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Disintegrating tablet in oral cavity and production thereof
US6235311B1 (en) * 1998-03-18 2001-05-22 Bristol-Myers Squibb Company Pharmaceutical composition containing a combination of a statin and aspirin and method
AU1157500A (en) * 1998-11-06 2000-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Medicaments based on combinations of lacidipine and telmisartan or of physiological derivatives thereof
WO2000027397A1 (en) * 1998-11-06 2000-05-18 Glaxo Group Limited Antihypertensive medicaments containing lacidipine and telmisartan
US6358986B1 (en) † 1999-01-19 2002-03-19 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Polymorphs of telmisartan
DE19901921C2 (de) * 1999-01-19 2001-01-04 Boehringer Ingelheim Pharma Polymorphe von Telmisartan, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels
US6576256B2 (en) * 2001-08-28 2003-06-10 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US6737432B2 (en) * 2001-10-31 2004-05-18 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Crystalline form of telmisartan sodium
CZ303145B6 (cs) * 2002-01-16 2012-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Zpusob výroby dvojvrstevné farmaceutické tablety obsahující telmisartan a hydrochlorthiazid

Also Published As

Publication number Publication date
DK2260833T3 (da) 2013-01-07
EP1854454A3 (en) 2010-01-13
NZ534502A (en) 2007-03-30
BG112220A (bg) 2016-12-30
AU2008203182A1 (en) 2008-08-07
DE60224096T3 (de) 2012-01-12
SI1467712T2 (sl) 2011-11-30
BG67075B1 (bg) 2020-05-29
KR100876302B1 (ko) 2008-12-31
UA78273C2 (en) 2007-03-15
JP2005514439A (ja) 2005-05-19
JP4929241B2 (ja) 2012-05-09
MXPA04006997A (es) 2004-12-07
DK1467712T4 (da) 2011-11-21
CY1114929T1 (el) 2016-12-14
RS52012B (en) 2012-04-30
NO342634B1 (no) 2018-06-25
IL219481A (en) 2014-06-30
PT1467712E (pt) 2008-01-09
IL194933A0 (en) 2009-08-03
ES2298351T5 (es) 2012-01-26
ES2445041T3 (es) 2014-02-27
BG66524B1 (bg) 2016-04-28
SK2902004A3 (en) 2004-11-03
ES2298351T3 (es) 2008-05-16
PT2260833E (pt) 2012-12-26
CA2651604A1 (en) 2003-07-24
JP4181503B2 (ja) 2008-11-19
NO345891B1 (no) 2021-09-27
BG112153A (bg) 2016-04-28
IL162754A (en) 2012-10-31
IL162754A0 (en) 2005-11-20
EP2260833B1 (en) 2012-11-21
CZ2004939A3 (cs) 2005-02-16
EP1854454A2 (en) 2007-11-14
EP2260833A2 (en) 2010-12-15
CA2651604C (en) 2013-04-09
ME02761B (me) 2011-05-10
NO20043344L (no) 2004-08-11
AU2002242676B2 (en) 2008-05-29
KR100851770B1 (ko) 2008-08-13
KR20040079937A (ko) 2004-09-16
IL194933A (en) 2015-02-26
CZ303145B6 (cs) 2012-05-02
US20050089575A1 (en) 2005-04-28
EP1467712B2 (en) 2011-08-31
DE60224096D1 (de) 2008-01-24
US20090227802A1 (en) 2009-09-10
EP1854454B1 (en) 2013-11-06
CN1615123A (zh) 2005-05-11
HRP20040649A2 (en) 2005-06-30
AU2008203182B2 (en) 2010-04-29
JP2008285501A (ja) 2008-11-27
HK1073785A1 (en) 2005-10-21
EP1467712A1 (en) 2004-10-20
HUP0501086A3 (en) 2008-03-28
MEP42408A (en) 2011-02-10
SK288439B6 (sk) 2017-01-03
HU229941B1 (en) 2015-01-28
CN101352421A (zh) 2009-01-28
EA012329B1 (ru) 2009-08-28
EA007614B1 (ru) 2006-12-29
CN100571695C (zh) 2009-12-23
WO2003059327A1 (en) 2003-07-24
BG66588B1 (bg) 2017-07-31
HRP20040649B1 (en) 2012-12-31
NO20140821L (no) 2004-08-11
KR20080016757A (ko) 2008-02-21
CA2472392C (en) 2009-07-14
DK1854454T3 (da) 2014-01-13
RS61104A (en) 2006-10-27
HUP0501086A2 (en) 2007-09-28
AU2002242676A1 (en) 2003-07-30
PT1854454E (pt) 2014-01-09
CY1114890T1 (el) 2016-12-14
EA200601917A1 (ru) 2007-06-29
NO336167B1 (no) 2015-06-01
BR0215514A (pt) 2004-12-21
ATE380547T1 (de) 2007-12-15
US20130309307A1 (en) 2013-11-21
NO20171988A1 (no) 2004-08-11
EA200400879A1 (ru) 2005-02-24
BG108781A (bg) 2005-03-31
CY1107226T1 (el) 2012-11-21
EP1467712B1 (en) 2007-12-12
DE60224096T2 (de) 2008-04-17
SI1467712T1 (sl) 2008-04-30
DK1467712T3 (da) 2008-01-21
CA2472392A1 (en) 2003-07-24
IL219481A0 (en) 2012-06-28
EP2260833A3 (en) 2011-06-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2400138T3 (es) Comprimido farmacéutico de dos capas que comprende telmisartán y un diurético
US8637078B2 (en) Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic
EA009237B1 (ru) Твёрдые фармацевтические лекарственные формы, включающие телмисартан
US8980870B2 (en) Solid telmisartan pharmaceutical formulations
KR20080100292A (ko) 사실상 비결정질 형태인 텔미사르탄의 제조방법