CZ301070B6

CZ301070B6 - Telmisartan tablety

Info

Publication number: CZ301070B6
Application number: CZ20080469A
Authority: CZ
Inventors: Prokopová@Alena; Gryczová@Eva; Tomášek@Václav
Original assignee: Zentiva, A. S.
Priority date: 2008-07-31
Filing date: 2008-07-31
Publication date: 2009-10-29
Also published as: CZ2008469A3; UA101983C2; US20110189295A1; EA019374B1; EA201100288A1; EP2320873A1; WO2010012248A1

Abstract

Kompozice s obsahem úcinné látky telmisartanu, která se skládá z granulí telmisartanové smesi, ve kterých je aktivní látka ve forme alkalických solí, dále je obsažena organická nebo anorganická báze zvolená z látek meglumin, hydroxid sodný nebo draselný, poprípade smes techto bází, pojivo, nejlépe polyvinylpyrrolidon, sorbitol, prípadne další pomocné látky; dále kompozice obsahuje vne techto granulí cástice sorbitolu, poprípade další pomocné látky, pricemž velikost 99 % hmotnostních všech cástic telmisartanové smesi je menší než 1,0 mm a 95 % hmotnostních všech cástic sorbitolu obsažených v kompozici uvnitr i vne granulí telmisartanové smesi je menší než 0,250 mm.

Description

Vynález se týká pevné farmaceutické kompozice telmisartanu.

Dosavadní stav techniky

Podle WO 00/27397 se sprejově sušený granulát telmisartanu se sorbitolem míchá s granulátem lacidipinu, po přidání lubrikantu se směs tabletuje.

Dokument US 2005/0089575 Al řeší problematiku kompatibility telmisartanu a hydrochloroi5 tiazidu. Nejvýhodnější řešení spatřuje ve vrstvených tabletách. První z vrstev představuje amorfní sodnou sůl telmisartanu a druhá hydrochlorotiazid (nebo obecně diuretikum). Tyto vrstvené tablety umožňují jak řešit špatnou rozpustnost telmisartanu, tak nutnost okamžitého uvolnění

HCTZ.

Telmisartanová vrstva se podle dokumentu připravuje přípravou vodného roztoku telmisartanu společně s bazickou látkou a solubilizérem. Poté následuje sprejové sušení tohoto roztoku, Čímž se získá sprejově sušený granulát. Nakonec se provede smíchání granulátu s plnivy a Iubrikantem.

Hydrochlorotiazidová vrstva se připraví mícháním a granulací HCTZ s komponentami desintegruj ící se tablety.

Premixy se tabletují do vrstvené tablety známým postupem.

Podle WO 04/028505 se k dalšímu zlepšení formulace telmisartanu přidává do kompozice surfaktant, speciálně poloxamer, Využívá se opět sprejového sušení telmisartanu buď samotného nebo sprejový nástřik telmisartanu na tuhý nosič tvořený například cukerným alkoholem.

Známý postup řešení farmaceutické kompozice s telmisartanem lze shrnout do stupně sprejového sušení roztoku telmisartanu a báze samotného nebo s přídavkem tuhého ředidla a stupně smíchání s dalšími ingredienty. Při použití dalších účinných látek se vždy použije další granulát s touto látkou, který se buď smíchá s telmisartanovým granulátem nebo se tabletuje ve vrstvené tabletě.

Bohužel se ukazuje, že při použití známých konkrétních provedení tohoto obecně načítaného postupu kolísá rychlost uvolňování účinné látky případ od případu, nebo dokonce šarže od šarže.

Úkolem tedy bylo najít takový způsob výroby tablety s obsahem telmisartanu s případnou další účinnou látkou, který umožní reprodukovatelné vlastnosti produktu v širokém rozmezí dávek účinné látky.

Podstata vynálezu

Vynález se týká kompozice s obsahem účinné látky telmisartanu, která se skládá z granulí teími50 sartanové směsi, ve kterých je aktivní látka ve formě alkalických solí, organická nebo anorganická báze zvolená ze skupiny zahrnující meglumin, hydroxid sodný nebo draselný, popřípadě směs těchto bází, pojivo, nejlépe polyvinylpyrrolidon, sorbitol, případně další pomocné látky; dále kompozice obsahuje vně těchto granulí částice sorbitolu, popřípadě další pomocné látky, přičemž

99% hmotn. všech částic telmisartanové směsi má průměr menší než 1,0 mm a 95 % hmotn.

. i.

všech Částic sorbitolu obsažených v kompozici uvnitř i vně granulí telmisartanové směsi má průměr menší než 0,250 mm.

Ve výhodném uspořádání leží 70 až 80 % hmotn. granulí telmisartanové směsi má průměr v roz5 mezí 0,1 až 0,8 mm a 60 až 70 % hmotnostních částic sorbitolu obsažených v kompozici má průměr menší než 0,125 mm.

Dalším faktorem, ovlivňujícím rychlost uvolňování účinné látky, je velikost částic této látky. Je zřejmém že čím rovnoměrnější je distribuce této velikosti, tím reprodukovatelnější je její uvotío ňování. V případě kompozice telmisartanu podle vynálezu se ukázalo, že nejvýhodnější je velikost částic telmisartanu v rozmezí 0,5 až 5 pm, které mohou tvořit shluky, avšak ne větší než pm.

Pro zvláště výhodné uspořádání je dále zvolen PVP (polyvinylpyrrolidon; Povidone) 25 v množíš ství 8,3 % hmotn., vztaženo na celou kompozici.

Předmětem vynálezu je rovněž postup výroby této kompozice spočívající v rozpuštění telmisartanu v roztoku hydroxidu sodného, popřípadě draselného, přidání daného množství PVP a nástřik roztoku na fluidní vrstvu sorbitolu.

Podrobný popis vynálezu:

Přestože je kompozice telmisartanu známa, byl vždy problém nalézt takové parametry této kompozice, které by poskytly reprodukovatelné výsledky rychlosti uvolňování účinné látky (disolu25 ce). Při pokusech se ukázalo, že i při stále stejných složeních kompozice i při zachování shodného postupu se vlastnosti, speciálně rychlost uvolňování účinné látky, významně mění šarže od šarže.

Rychlost uvolňování účinné látky (disoluce) je jedním z podstatných faktorů ovlivňujících kon30 centrační profil koncentrací účinné látky v krevní plazmě. S tímto faktorem je spojena rovněž biologická dostupnost léčiva, tedy podíl z celkové dávky, jež je organizmem vstřebána.

Zajištění reprodukovatelnosti uvolňování účinné látky je tedy naprosto nezbytným úkolem vývoje kompozice.

Po zajištění reprodukovatelnosti disoluce je však nutno nastavit ji na takovou úroveň, aby bylo možno dodržet v krevní plazmě účinnou koncentraci po celou dobu mezi dvěma dávkami. Dále je nutno zajistit, aby tato koncentrace v žádném případě nepřesáhla mez, jež by mohla mít negativní vliv na pacienta.

Druhým úkolem je tedy přesné zjištění, jakou rychlostí se má látka z kompozice uvolňovat a jak přesně zajistit toto uvolňování.

Kompozice podle vynálezu je tedy určena parametry, které vedou k zachování reprodukovatel45 nosti disoluce a ve výhodném provedení takovými parametry, jež zajistí specifické hodnoty disoluce resp. její časové závislosti tak, aby bylo dosaženo požadovaného konečného efektu.

Bylo zjištěno, že k dosažení požadovaného efektu je nutno vyrobit takovou kompozici, jež by při podmínkách popsaných ve Pharm, Eur., košíčkovou metodou při otáčkách 100 min'¹ dosahovalo so níže uvedených hodnot:

-2CL, «JV.LV/V 1-*V

V kyselém prostředí 0,0 IM HCI je nutno vyhovět limitům:

Čas	rozpuštěná účinná látka
[min]	[%]
15	25-55
30	55-85
45	>85

a v prostředí fosfátového pufru při pH 6,8

Čas	rozpuštěná účinná látka
[min]	[%]
15	45-75
30	>80

Zcela zřejmým parametrem pro rychlost rozpouštění jakékoli látky je velikost jejího povrchu, daná rozměrem částice účinné látky. Čím menší částice, tím větší povrch poskytují a lze oprávněně předpokládat, že se budou rychleji rozpouštět. Proto je zcela zřejmé a v popisu vynálezu není explicitně uvedeno, že veškeré parametry je nutno dodržet při konstantní velikosti částic účinné látky.

Překvapivě se ukázalo, že podstatným parametrem pro zajištění reprodukovatelnosti disolucí je velikost granulí, v nichž se telmisartan nachází. Prakticky všechny granule musí být menší než 1 mm.

Druhou podmínkou pro reprodukovatelnost disoluce je velikost volných částic sorbitolu v kompozici. Tyto musí být prakticky všechny menší než 0,250 mm.

Ukázalo se však, že pro zlepšení dalších vlastností kompozice je výhodné, aby granule telmisartanové směsi byly rozprostřeny ve velikosti OJ až 0,8 mm asi ze ³Λ celkové hmotnosti. Stejně tak u volného sorbitolu je výhodné, aby jeho částice byly menší než 0,125 mm asi ze 2/3 hmotnosti nasazované látky.

Hmotnostní podíly jednotlivých velikostí částic jsou stanovovány sítovou analýzou, jejíž výsledek je blíže popsán v níže uvedených příkladech.

Ve výhodném provedení je účinná látka umístěna v íntragranulámím prostoru. Konkrétně jsou granule spojeny roztokem, který obsahuje pojivo PVP, alkalickou sůl telmisartanu a alkalický hydroxid, popřípadě meglumin. Z hlediska dalších vlastností výrobku se ukázala jako výhodnější kompozice, kde je meglumin mimo granule telmisartanové směsi.

Níže popsaná metoda přípravy kompozice, tedy nastřikování účinné látky na tuhý nosič, je známa tím, že lze získat poměrně úzkou distribuci částic, kterou lze nastavit parametry daného zařízení.

V případě dané telmisartanové směsi se však ukazuje, že částice účinné látky mají tendenci vytvářet shluky. Ukazuje se, že pro požadovanou dísoluci, jsou výhodné částice velikosti 0,5 až

-3CZ 301070 B6 pm, se shluky menšími než 50 pm. Obvyklé nastavení je částice asi 2 μιη a shluky 30 až μιη. Je zřejmé, že kompozice podle vynálezu může vykázat požadovanou disofuci i při dalších poměrech velikostí částice/shluk.

Stanovení velikosti částic aktivní látky v granulátu lze provést metodami Ramanovy nebo IR spektroskopie, konkrétně metodou známou jako mapping.

V průběhu vývoje kompozice podle vynálezu se dále ukázalo, že použité pojivo PVP se významně uplatňuje na konečné disoluci účinné látky. Pro úspěšné nastavení parametrů je možno použít iú různé typy PVP. U každého z nich je však nutno zjistit jeho množství zvlášť. V úvahu připadá polyvinylpyrrolidon - PVP 25, PVP 30 nebo PVP 90, tj. o molekulové hmotnosti cca 30 000,

000, resp. 1 000 000. V případě použití PVP 25, 30 nebo 90 jsou hodnoty v rozmez 2 až 10 % hmotnostních. Výhodný se ukazuje PVP typu 25 v množství 6 až 10 %, zvláště výhodně v množství 8,3 ± 0,5 % hmotn.

Způsob výroby:

Telmisartan se rozpustí ve vodě, s výhodou ve směsi voda/ethanol, za přítomnosti bazických látek, jako NaOH, KOH, meglumin apod., s výhodou pouze NaOH, a pojivá, kterým je PVP, který slouží nejen jako pojivo, ale i stabilizátor roztoku. Tímto roztokem se fluidně granuluje sorbitol. Usušený a prosítovaný granulát se smísí s částí rozpustného plniva, sorbitolem a dalšími excipienty, jako meglumin nebo stearát hořečnatý.

Konkrétní parametry fluidního procesu, jako jsou teploty vstupního fluidního média (například vzduchu), rychlost nástřiku roztoku telmisartanu na fluidní vrstvu nebo velikost nastřikovaných částic, je nutno nastavit podle konkrétního zařízení pro fluidní granulaci. Příklady konkrétně volených parametrů granulce jsou uvedeny níže, nelze je však využít pro každé zařízení; slouží pouze k ilustraci vynálezu. Podstatným parametrem, jenž musí být dodržen v každém takovém zařízení, je velikost částic sorbitolu před zahájením granule. Tyto částice musí být prakticky všechny menší než 250 pm a výhodné je, aby byly menší než 0,125 mm asi ze 2/3.

Příklady provedení vynálezu

Ve všech níže uvedených příkladech byl pro přípravu kompozice použit sorbitol v částicích, z nichž 98 % hmotnostních bylo menší než 0,250 mm a 67 % menších než 0,1 mm.

Složení A: Telmisartan 80 mg tbl.

Složení	mg/tbl.
Telmisartan	80,0
Hydroxid sodný	6,8
Povidone	40,0
Sorbitol	324,4
Meglumin	24,0
Stearát hořečnatý	4,8
Celková hmotnost jádra	480,0

-4 LZ JU1U/U DO

Celková násada byla 10 kg.

Telmisartan byl rozpuštěn v roztoku NaOH a povidonu, Takto vzniklým roztokem se fluidně 5 granuloval sorbitol. Granulce probíhala v zařízení WSG 15 s nástřikem průměrnou rychlostí g/min.kg sorbitolu, při teplotě vstupního vzduchu v rozmezí 47 až 55 °C a teplotě produktu v rozmezí 30 až 40 °C. Vzniklý granulát se fluidně usušil. Po usušení byl granulát prosítován a následně domíchán se zbývajícím množstvím sorbitolu, megluminem a stearátem hořečnatým. Z takto vzniklé tabletoviny byla lisována jádra o hmotnosti 480 mg. Takto vyrobená jádra uvolio ňovala vdisolučním zařízení dle Ph.Eur., v0,01M HCI po 15 minutách 39 % účinné látky, minutách 72 % účinné látky a po 45 minutách 95 %.

Granulát vyrobený podle výše uvedeného postupu poskytl následující sítovou analýzu;

Velikost [mm]	<0,1	0,1-0,25	0,25-0,5	0,5-0,8	0,8-1,0	>1,0
Podíl [% hmotn.]	8,3	10,4	32,4	39,7	9,1	0,2

Složení B: Telmisartan 80 mg tbl.

Složení	mg/tbl.
Telmisartan	80,0
Hydroxid sodný	6,8
Povidone	40,0
Sorbitol	348,4
Meglumin	0
Stearát hořečnatý	4,8
Celková hmotnost jádra	480,0

Celková násada byla 1 kg.

Telmisartan byl rozpuštěn v roztoku NaOH a povidonu. Takto vzniklým roztokem se fluidně granuloval sorbitol. Granulce probíhala ve stroji Aeromatic MP1; průměrná rychlost nástřiku byla

21 g/min.kg sorbitolu, při teplotě vstupního vzduchu v rozmezí 47 až 55 °C a teplotě produktu v rozmezí 33 až 34 °C. Vzniklý granulát se fluidně usušil. Po usušení byl granulát prosítován a následně domíchán se zbývajícím množstvím sorbitolu a stearátem hořečnatým. Z takto vzniklé tabletoviny byla lisována jádra o hmotnosti 480 mg. Takto vyrobená jádra uvolňovala v disolučním zařízení dle Ph.Eur., v 0,01 M HCI po 15 minutách 26 % účinné látky, po 30 minutách 44 % účinné látky a po 45 minutách 57 % účinné látky.

-5CZ 301070 B6

Velikost granulátu po prosítování:

Velikost [mm]	<0,1	0,1-0,25	0,25-0,5	0,5-0,8	0,8-1,0	>1,0
Podíl [% hmotn.]	10,2	34,8	47,6	7,2	0,2	0

Složení C: Telmisartan 80 mg tbl.

Složení	mg/tbl.
Telmisartan	80,0
Hydroxid sodný	6,8
Povidone	40,0
Sorbitol	343,6
Meglumin	4,8
Stearát hořečnatý	4,8
Celková hmotnost jádra	480,0

io Celková vsádka byla 1 kg.

Telmisartan byl rozpuštěn v roztoku NaOH a povidonu. Takto vzniklým roztokem se fluidně granuloval sorbitol. Granulce probíhala ve stroji Aeromatic MP1; průměrná rychlost nástřiku byla 18 g/min.kg sorbitolu, při teplotě vstupního vzduchu v rozmezí 47 až 55 °C a teplotě produktu v rozmezí 35 až 36 °C. Vzniklý granulát se fluidně usušil. Po usušení byl granulát prosítován a následně domíchán se zbývajícím množstvím sorbitolu, megluminem a stearátem hořečnatým. Z takto vzniklé tabletoviny byla lisována jádra o hmotnosti 480 mg. Takto vyrobená jádra uvolňovala vdisolučním zařízení dle Ph.Eur., v 0,01 M HCI po 15 minutách 30 % účinné látky, po 30 minutách 52 % účinné látky a po 45 minutách 69 % účinné látky.

Velikost granulátu po sítování:

Velikost [mm]	<0,1	0,1-0,25	0,25-0,5	0,5-0,8	0,8-1,0	>1,0
Podíl [% hmot.]	13,6	52,4	32,6	1,2	0,2	0

-ήVZj JU1U/U DO

Claims

5 1. Pevná farmaceutická kompozice telmisartanu, vyznačující se tím, že obsahuje granule telmisartanové směsi, ve kterých je aktivní látka ve formě alkalických solí, dále organická nebo anorganická báze zvolená ze skupiny zahrnující meglumin, hydroxid sodný a hydroxid draselný a jejich směsi, pojivo, zejména polyvinylpyrrolidon-PVP, sorbitol a případně další pomocné látky; a kompozice dále obsahuje vně těchto granulí částice sorbitolu, popřípadě další io pomocné látky, přičemž 99 % hmotn. všech granulí telmisartanové směsi má průměr menší než 1,0 mm a 98 % hmotn. všech částic sorbitolu, jak spojených v granulích telmisartanové směsi, tak mimo tyto granule je menší než 0,250 mm.
2. Farmaceutická kompozice podle nároku 1, vyznačující se tím, že 70 až 80 %

15 hmotn. granulí telmisartanové směsi má průměr v rozmezí 0,1 až 0,8 mm a 67 % hmotn. Částic sorbitolu má průměr menší než 0,1 mm.
3. Farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že se telmisartanová směs skládá z částic sorbitolu, jež jsou spojeny do granulátu roztokem telmisarta20 nové soli a pojivá a báze tvořené hydroxidem sodným nebo draselným, popřípadě ve směsi s megluminem.
4. Farmaceutická kompozice podle nároku 3, vyznačující se tím, že je pro funkci pojivá využit PVP 25, PVP 30 nebo PVP 90 v množství 2 až 10 % hmotn.
5. Farmaceutická kompozice podle nároku 4, vyznačující se tím, že je pro funkci pojivá využit PVP 25 v množství 6 až 10 % hmotn.
6. Farmaceutická kompozice podle nároku 5, vyznačující se tím, že je množství

30 PVP 25 voleno v rozsahu 8,3 ± 0,5 % hmotn.
7. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 3až 6, vyznačující se tím, že obsahuje granule telmisartanové směsi obsahující telmisartanovou sůl o průměru částic 0,5 až 5 gm, které přitom netvoří shluky větší než 50 gm.
8. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoli z nároků 3až7, vyznačující se tím, že telmisartanová směs obsahuje hydroxid sodný nebo draselný uvnitř granulí, zatímco meglumin vně granulí.

40
9. Způsob výroby kompozice podle kteréhokoliv z nároků laž8, vyznačující se tím, že zahrnuje přípravu telmisartanové směsi spočívající v nastřikování roztoku telmisartanu ve vodě, popřípadě směsi vody a ethanolu, hydroxidu sodného nebo draselného, pojivá, a popřípadě megluminu na fluidní vrstvu sorbitolu, načež se usušený granulát smísí s dalším podílem sorbitolu, popřípadě s megluminem, a dalšími pomocnými látkami.
10. Způsob podle nároku 9, vyznačující se tím, že meglumin není obsažen v nastřikovaném roztoku telmisartanu, avšak přimíchává se až do hotového granulátu telmisartanové směsi.

50
11. Způsob podle nároku 9 nebo 10, vyznačující se tím, že se ke granulátu přidává ještě lubrikant zvolený ze solí kyseliny stearové, talku nebo koloidního oxidu křemičitého.

-7CZ 301070 B6
12. Způsob podle kteréhokoli z nároků 9 až 11, vyznačující se tím, že se nastřikuje 0,5 až 3 % hmotn. hydroxidu sodného nebo draselného a 10 až 20 % hmotn. telmisartanu, a dále se nastřikuje nebo přidává k hotovému granulátu 1 až 10 % hmotn. megluminu, a 0,5 až 3 %

5 hmotn. stearátu hořečnatého, vztaženo na konečnou hmotnost kompozice.
13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že uvedenými formami je přidáváno 1 až 2 % hmotn. hydroxidu sodného nebo draselného, 4 až 8 % hmotn. megluminu, 10 až 20 % hmotn. telmisartanu, a 0,8 až 2,5 % hmotn. stearátu hořečnatého, vztaženo na konečnou ío hmotnost kompozice.
15 Konec dokumentu . 8 -