BR112013017982A2 - sais orgânicos de amina de azilsartan, processo de preparação e uso dos mesmos - Google Patents
sais orgânicos de amina de azilsartan, processo de preparação e uso dos mesmos Download PDFInfo
- Publication number
- BR112013017982A2 BR112013017982A2 BR112013017982-1A BR112013017982A BR112013017982A2 BR 112013017982 A2 BR112013017982 A2 BR 112013017982A2 BR 112013017982 A BR112013017982 A BR 112013017982A BR 112013017982 A2 BR112013017982 A2 BR 112013017982A2
- Authority
- BR
- Brazil
- Prior art keywords
- azilsartan
- organic amine
- administration
- salts
- day
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/04—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated
- C07C215/06—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic
- C07C215/08—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being saturated and acyclic with only one hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C215/00—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C215/02—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C215/40—Compounds containing amino and hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton with quaternised nitrogen atoms bound to carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
SAIS ORGÂNICOS DE AMINA DE AZILSARTAN, PROCESSO DE PREPARAÇÃO E USO DOS MESMOS.
A presente invenção refere-se a sais de amina orgânica de azilsartan, um processo de preparação e uso dos mesmos. Em particular, são descritos sais de amina orgânica de azilsartan, o seu processo de preparação, a composição farmacêutica que compreende o composto em uma quantidade terapeuticamente eficaz e o seu uso para a fabricação de medicamentos anti-hipertensivos.
Description
: 1/25 Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "SAIS ORGÃ- NICOS DE AMINA DE AZILSARTAN, PROCESSO DE PREPARAÇÃO E USO DOS MESMOS".
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a sais orgânicos de amina de Azilsartan, a um processo de preparação dos mesmos e à composição far- macêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz da mesma e ao uso da mesma para a preparação de medicamentos an- Í ti-hipertensivos da mesma forma. ' 10 ANTECEDENTES DA INVENÇÃO A hipertensão é uma doença cardiovascular comum, cuja sin- drome principalmente clínica é que a pressão arterial é elevada persisten- temente, e frequentemente provoca lesões do coração, do cérebro, dos rins e de outros órgãos vitais e as consequências correspondentes. A China é um dos países importunados pela hipertensão no mundo. Nas últimas poucas décadas, o número estimado de hipertensão em adultos aumentou de 30 milhões em 1960 para 59 milhões em 1980 e alcançou 94 milhões de pes- soas em 1991. O número é maior do que 200 milhões atualmente. Entre os 3 milhões de pacientes cardiovasculares que morrem a cada ano, 50 % estão associados à hipertensão. Nos Estados Unidos, 1/3 dos adultos estão so- frendo de hipertensão. É extremamente urgente desenvolver fármacos hi- pertensivos eficazes com menos reações adversas. De acordo com o mecanismo do fármaco, os fármacos an- ti-hipertensivos convencionais podem ser classificados em fármacos an- ti-hipertensivos centrais, bloqueadores de gânglios, inibidores dos terminais nervosos simpáticos, bloqueadores adrenérgicos, vasodilatadores, diuréticos, inibidores da enzima de conversão da angiotensina (ACEI), antagonistas receptores da angiotensina. O sistema de renina-angiotensina (RAS) é um grupo de hormônios ou precursores que interagem ou que se regulam entre —sisecretados pelos rins e pelo fígado, que incluem renina, angiotensinogênio, angiotensina | (Ang 1), angiotensina Il (Ang ll), enzima de conversão da an- giotensina (ACE) e receptor da angiotensina etc., em que Ang |l é um dos vasoconstritores mais fortes, que possuem numerosa atividade biológica. Azilsartan medoxomil (a estrutura como a fórmula A) é um fár- maco antagonista receptor de angiotensina || para o tratamento da hiperten- são desenvolvido por Takeda, que pertence ao fármaco antagonista receptor de angiotensina |l (Sartans). O sal de potássio do azilsartan medoxomil, Edabi como o nome comercial, foi aprovado por FDA. Este fármaco é um medicamento oral que pode ser usado sozinho ou em combinação com ou- tros agentes hipertensivos para o tratamento da hipertensão e de complica- S ções relacionadas. O azilsartan medoxomil possui um efeito mais significativo ' 10 para diminuir a pressão sanguínea. Em comparação com losartan e olme- sartan medoxomil, o azilsarttan medoxomil é mais eficaz na redução da pressão sanguínea (WHITE W B. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic sanguine pression patients with stages 1 and hypertension [J]. Hyper- tension, 2011, 57(3):413-420). O Azilsartan medoxomil é um pró-fármaco, que pode ser hidrolisado rapidamente a Azilsartan e agir durante a absorção no trato gastrointestinal. O Azilsartan (a estrutura como fórmula B), cujo nome químico é ácido 1- [[2-(4, S5-di-hidro-5-0x0-1, 2, 4-oxadiazol-3-il)[1, 1-bifenil]-4-il] metil]-2-etóxi-1H-benzimidazol-7-carboxílico, diminui a pressão sanguínea pelo bloqueio seletivamente da ligação de angiotensina |l ao re- ceptor AT1 do músculo liso vascular para bloquear o efeito vasoconstrictor de angiotensina ll in vivo. o
R o o a q NH
N Fórmula À
Ú COOH P e À
N Qx O "O Fórmula B A EP 1992110668, a US 5243054A, a US 2005 0187269 des- Ú creve o processo de preparação de Azilsartan e de seus análogos; Patente : Chinesa CN 100503605C descreve o sal de potássio do Azilsartan medo- xomilea preparação e o efeito farmacodinâmico do mesmo; o WO 2010 075347 descreve a aplicação farmacêutica e a atividade farmacológica do Azilsartan medoxomil e do sal de potássio do Azilsartan; a CN 101381366B descreve o Azilsartan e do sal de potássio do Azilsartan medoxomil. No entanto, uma pesquisa subsequente indica que como há um grupo carboxila na estrutura molecular do ingrediente ativo direto Azilsartan, a absorção in vivo é fraca e ela afeta a eficiência do fármaco, assim o Azil- sartan não é fácil de ser preparado em formas de dosagem farmacêutica. Para melhorar a biodisponibilidade, o Azilsartan precise ser preparado em um éster por modificação química, isto é, o Azilsartan medoxomil, porém a sua — biodisponibilidade ainda não está satisfeita e a sua estrutura molecular se torna complexa por tal modificação, o que aumenta a dificuldade na síntese e no custo de produção.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO De acordo com a pesquisa, a presente invenção prova que os sais formados por Azilsartan e aminas orgânicas possuem melhores carac- teres farmacocinéticos, maior biodisponibilidade, menor toxicidade do fár- mMaco e os sais são mais adequados para um processo de preparação con- vencional. O objetivo da presente invenção é fornecer sais de uma amina orgânica de Azilsartan, em que a proporção de Azilsartan para as aminas orgânicas é de m:1, em que m é um número inteiro selecionado entre 2-10,
i de preferência om é 2.
De preferência, sais de uma amina orgânica de Azilsartan exis- tem na forma de molécula simples ou complexa. A dita forma complexa é um estado molecular bem conhecido por um perito na técnica, que se refere comumente a (porém não limitado a) um estado de ligação formado por força de interação intermolecular, tal como um estado complexo (compósito) for- mado por uma força intermolecular que inclua o tipo de ligação de hidrogênio, o tipo de ligação iônica, o tipo de transferência de carga e o tipo Van der ' Waals; o estado de formação de complexo constituído pela ligação não co- BR 10 valentee o conjugado covalente formado pela ligação covalente.
De preferência, a dita amina orgânica é selecionada do grupo que consiste em metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietila- mina, trietilamina, etanolamina, piperazidina, dibenzil etilenodiamina, me- glumina, trometamina, tetrametil amônio quaternário, tetraetil amônio qua- ternário ou colina.
De preferência, o dito sal de amina orgânica de Azilsartan possui a estrutura de fórmula (1) ou (Il), em que M é uma amina orgânica selecio- nada do grupo que consiste em metilamina, dimetilamina, trimetilamina, eti- lamina, dietilamina, trietilamina, etanolamina, piperazidina, dibenzil etileno- diamina, meglumina, trometamina, tetrametil amônio quaternário, tetraetil amônio quaternário ou colina.
O O à Fã o es 7 ih " na Yo
DA AO (1)
Ú N Pia : N JOTA O o
DD D Com co? 6
O O Po o ÃO o N r N Fr
NH NH O O ' (n é um número inteiro maior do que 1) - (11) De preferência, a estrutura do dito sal de amina orgânica de ” Azilsartan é apresentada como a fórmula (Il!) ou (IV):
Q CR e OS S Çr Cr LA | LL (111)
N N o MTX> Yo,
N N ' e a con CO, ' O : O . no NAT v Pe P eo X da S.f;
O O (n é um número inteiro maior do que 1) (IV) A presente invenção também fornece o processo para a prepa- ração de compostos acima, que compreende a forma de adição de ácido de Azilsartan e de amina orgânica aos solventes de álcool orgânico respecti-
vamente para obter os sais correspondentes à temperatura ambiente ou sob aquecimento, de preferência o dito processo é reagido sob condição anidra.
Quando a amina orgânica for a colina, a solução alcoólica de co- lina é de preferência adicionada quando se prepara o sal de colina de Azil- sartan correspondente, mais preferivelmente a concentração da dita solução alcoólica de colina é de 45 %, até mesmo até mesmo mais preferivelmente a proporção molar do dito Azilsartan para colina é de 1:1 -2:1 Quando a amina orgânica for selecionada do grupo que consiste Ú em metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilami- : 10 na, etanolamina, piperazidina, dibenzil etilenodiamina, meglumina, trometa- mina, tetrametil amônio quaternário ou tetraetil amônio quaternário, de pre- ferência, quando se preparam os sais de Azilsartan e amina orgânica cor- respondentes, a proporção molar de Azilsartan para amina orgânica adicio- nada no solvente de álcool orgânico é de 2:1. O dito solvente de álcool orgânico é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol ou isopropanol.
A presente invenção também fornece uma composição farma- cêutica para uso no tratamento de hipertensão, que compreende uma quan- tidade terapeuticamente eficaz de sais de amina orgânica de Azilsartan como umingrediente ativo e veículos farmaceuticamente aceitáveis.
Além disso, a presente invenção fornece o uso de sais de uma amina orgânica de Azilsartan ou de sua composição farmacêutica na prepa- ração de medicamentos anti-hipertensivos.
No processo de preparação de composições farmacêuticas, é importante preparar o fármaco em uma forma conveniente apropriada, que não seja apenas sob o aspecto do processo de preparação comercial dispo- nível, porém também sob o aspecto da preparação das formas de dosagem farmacêutica que contêm os compostos ativos.
Além disso, é importante fornecer uma curva de concentração constante de plasma de no fármaco depois da administração a um sujeito.
Outros fatores importantes incluem durabilidade química, estabi- lidade no estado sólido e permanência na armazenagem do ingrediente ativo.
: 7/25 Os fármacos e as composições que contêm os mesmos precisavam de pre- ferência ser armazenados relativamente durante um longo período de tempo sem variação óbvia nas propriedades físicas e químicas de seus ingrediente ativos, tais como composição química, densidade, higroscopicidade e solubi- lidade.
Além disso, também é importante fornecer o fármaco tão puro quanto possível.
A pessoa versada na técnica irá compreender que tipicamente, Ú se um fármaco puder ser obtido em uma forma estável, o fármaco pode for- BR 10 necer as seguintes vantagens: manipulação conveniente, facilidade de ser preparado nas formas de dosagem apropriadas para o fármaco e possuir solubilidade confiável.
Pretende-se que a quantidade eficaz do ingrediente ativo esteja na dosagem eficaz não tóxica, que de preferência está selecionada na faixa de0,001-100 mg/kg do peso total, mais preferivelmente de 0,001-50 mg/kg. Quando se trata um sujeito que necessite um sal de amina orgânica de Azil- sartan, a via de administração é de preferência oral ou parenteral, inclusive formas de administração tópica, retal, transdermal, injeção ou infusão contí- nua. A unidade de dosagem oral para a administração humana de preferência contém desde 0,05 até 3500 mg de ingrediente ativo, mais preferivelmente ainda de desde 0,5 até 1000 mg de ingrediente ativo. A administração oral com dosagem menor é mais preferida. No entanto, a administração paren- teral com alta dosagem também pode ser usada quando segura e conveni- ente para o paciente. A dosagem acima se refere à quantidade preferida do ingrediente ativo considerada como o ácido livre.
Será entendido por um versado na técnica que a quantidade ótima e o período de dosagem unitária do ingrediente ativo para cada indi- víduo irá depender da natureza e da extensão da doença, da forma de do- sagem, da via e do local da administração e das condições do paciente em particular a ser tratado e tais ótimos podem ser determinados por técnicas convencionais. Será também considerado por um versado na técnica que o curso de tratamento ótimo, isto é, o número da dosagem do ingrediente ativo fornecido por dia durante um número definido de dias, pode ser determinado pelos versados na técnica por teste convencional.
Os presentes compostos podem ser administrados oralmente ou parenteralmente e podem ser preparados em comprimidos, pílulas, pós e grânulo para diferentes vias de administração. Nestas formulações sólidas, o ingrediente ativo é misturado com pelo menos uma espécie de diluente inerte. De acordo com um processo convencional, a formulação oral também com- preende outras substâncias tais como lubrificante, agente de deslizamento e Ú antioxidante do que diluente inerte. No caso de cápsula, comprimido e pílula, a formulação contém agente tamponador. O comprimido e a pílula também podem ser obtidos na forma de dosagem de liberação controlada.
Embora possa ser usada emulsão não aquosa, a formulação parenteral da presente invenção contém solução aquosa estéril. Estas for- mulações também contêm adjuvante, tal como conservante, agente umidifi- cador, agente de penetração, agente tamponador, emulsão e dispersante. À composição é esterilizada por filtro que retém bactérias, agente esterilizante, irradiação ou aquecimento.
Comparando-se com Azilsartan e seu éster, os sais de amina orgânica de Azilsartan da presente invenção possuem principalmente as seguintes vantagens: 1) A solubilidade dos sais da presente invenção em solvente convencional é aumentada significativamente e é adequada para ser prepa- rada em formulações convencionais.
2) Os sais da presente invenção possuem melhor valor de apli- caçãoda formulação.
3) Os sais da presente invenção possuem melhor biodisponibili- dade e melhor efeito terapêutico.
4) Os sais da presente invenção possuem menor toxicidade.
5) O processo para a preparação dos sais da presente invenção —posssuias vantagens de algo rendimento, grande pureza, conveniência rá- pida e baixo custo, sendo que o sal de etanolamina e o sal de colina são mais vantajosos nas vias do processo e pode ser precipitados diretamente na i forma cristalina.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A Figura 1 apresenta o nível de exposição de Azilsartan em ratos após a administração de 3,0 mg/kg de composto (A) preparado pelo exemplo 2e3,58 mg/kg de Azilsartan medoxomil (B).
A Figura 2 apresenta o nível de exposição de M1 em ratos após a administração de 3,0 mg/kg de composto (A) preparado pelo exemplo 2 e 3,58 mg/kg de Azilsartan medoxomil (B).
Ú A Figura 3 apresenta o nível de exposição de M2 em ratos após a : 10 administração de 3,0 mg/kg de composto (A) preparado pelo exemplo 2 e 3,58 mg/kg de Azilsartan medoxomil (B).
A Figura 4 apresenta a influência sobre a pressão sanguínea de ratos SHR depois da administração bem sucedida durante duas semanas do composto preparado pelo exemplo 2.
Exemplo 1 Azilsartan e colina foram salificados em uma proporção molar de 11 O Azilsartan (20,00 g, 0,0439 mol) foi adicionado a metanol (600,0 ml).
À solução foi adicionada uma solução aquosa com 46 % de co- lina (11,80 g, 0,0439 mol) e agitada até ficar transparente. A mistura da rea- ção foi concentrada sob pressão reduzida. O éter isopropílico (100,0 ml) foi adicionado aos resíduos e a mistura foi agitada até a cristalização. Após a filtração e secagem sob vácuo, foram obtidos 18 g de sólido branco.
?H RMN (DMSO-d6) 5: 1,32 (t, 3H, CH), 3,30 (s, 9H), 3,43 (t, 2H, CH>2), 3,97 (t, 2H, CH>), 4,29 (q, 2H, CH>2), 5,46 (s, 2H, CH>2), 7,29-7,87 (m, 11H), 11,21(br, 2H, NH, OH).
Análise elementar ( %): C, 64,30; H,6,02; N, 12,49.
Exemplo 2 Azilsartan e colina foram salificados em uma propor- çãomolarde2:1 Azilsartan (10,00 g, 0,022 mol) e etanol (100,0 ml) foram adicio- nados a um frasco para reação e aquecidos até refluxo. A mistura foi adicio-
| nada a uma solução a 45 % de colina-metanol (5,90 g, 0,022 mol) e agitada durante 3 horas à mesma temperatura depois que a mistura se transformou em uma solução transparente.
A mistura da reação foi resfriada até a tem- peratura ambiente e agitada até a cristalização.
Após filtração e secagem sob vácuo, foram obtidos 6,80 g de sólido branco. 7H RMN (DMSO-d6) 5: 1,38 (t, SH, CH), 3,09 (s, 9H), 3,39 (t, 2H, CHz), 3,82 (t, 2H, CH), 4,58 (q, 4H, CH2), 5,69 (s, 4H, CH2), 7,05-7,61 (m, 22H), 11,07(br, 4H, NH, OH, CO>2H). Análise elementar ( %): C, 65,22; H, 5,42; N, 12,23. Exemplo 3 Azilsartan e etanolamina foram salificados em uma proporção molar de 1:1 Azilsartan (10,00 g, 0,0219 mol) foi adicionado a metanol (300,0 ml). A solução foi adicionada a etanolamina (1,34 g, 0,0219 mol) e agitada até ficar transparente.
A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida.
Oéterisopropílico (100 ml) foi adicionado aos resíduos e a mistura foi agitada até a cristalização.
Depois de filtração e secagem sob vácuo, foram obtidos 10,30 g de sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) 5: 1,30 (t, 3H, CH), 3,52 (t, 2H, CH), 4,27 (t, 2H, CH>2), 4,29 (q, 2H, CH>2), 5,52 (s, 2H, CH>2), 7,26 7,89 (m, 11H), 11,32 (br, 5H,NH, OH, NH3). Análise elementar ( %): C, 62,59; H, 5,32; N, 13,54. Exemplo 4 Azilsartan e etanolamina foram salificados em uma proporção molar de 2:1 Azilsartan (10,00 g, 0,0219 mol) foi adicionado a metanol (300,0 ml). A solução foi adicionada a etanolamina (0,67 g, 0,0110 mol) e agitada até ficartransparente.
A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida.
O éter isopropílico (100 ml) foi adicionado aos resíduos e a mistura foi agitada até a cristalização.
Após filtração e secagem sob vácuo, foram obtidos 8,93g de sólido branco. 1H RMN (DMSO-d6) 3: 1,33 (t, 6H, CH), 3,09 (t, 2H, CH), 3,60 (t, 2H,CH2), 4,30 (q, 4H, CH2), 5,46 (s, 4H, CHz), 7,28-7,93 (m, 22H), 11,0-13,0 (br, 7H, NH, CO2H, OH). Análise elementar ( %): C, 64,07; H, 4,79; N, 13,12.
| Exemplo 5 Azilsartan e piperazidina foram salificados em uma proporção molar de 2:1 Azilsartan (10,00 g, 0,0219 mol) foi adicionado a metanol (300,0 ml). A solução foi adicionada à piperazidina (0,94 g, 0,0109 mol) e agitada até ficartransparente.
A mistura da reação foi concentrada sob pressão reduzida.
O éter isopropílico (100 ml) foi adicionado aos resíduos e a mistura foi agitada até a cristalização.
Após filtração e secagem sob vácuo, foram obtidos 9,45g de sólido branco. : 'H RMN (DMSO-d6) 5: 1,34 (t, 6H, CHs), 2,68 (s, 8H, CH), 4,31 : 10 (q, 4H, CH), 5,47 (s, 4H, CH), 7,27-7,92 (m, 22H), 11,20 (br, 6H, NH, CO2H). Análise elementar ( %): C, 64,79; H, 5,12; N, 14,15. Exemplo Experimental 1 Teste de Solubilidade o Melao Etanol Eter Fio So de Exemplo 1 sora sa lúvel solúvel lúvel 1:40 1:120 o Composto do mm pONco Reranene quaseinso- | quasein- | quaseinso- (1:80 (1:200 o quaseinso- | quasein- | quaseinso- Exemplo 3 o uia lúvel solúvel lúvel 1:40) 1:120 Na Conclusão: A solubilidade do composto do exemplo 1 pode ser comparada à solubilidade do composto do exemplo 2. Além disso, "1:40 " refere-se a 1g de amostra foi dissolvido em 40 ml de metanol à temperatura ambiente, o mesmo que "1:80"; "1:120" refe- re-sea1gde amostra foi dissolvido em 40 ml de etanol à temperatura am- biente, o mesmo que "1:200". Exemplo Experimental 2 Teste de Higroscopicidade Métodos Experimentais:
| 1. Um frasco de vidro para pesagem seco (Diâmetro externo 50 nm, altura 15nm ) com uma tampa foi colocado em uma câmara climática artificial sob uma temperatura de 25" + 1/1) e umidade relativa (UR) de 80 % + 2 % no dia anterior e então pesado com precisão (mi).
2. A amostra para pesagem foi pesada com precisão (m>) e co- locada dentro do frasco para pesagem. A espessura da amostra do teste era de aproximadamente 1 mm.
3. O frasco para pesagem descoberto e sua tampa foram colo- : cados sob condições acima de temperatura e umidade constantes durante 24 : 10 horas.
4. O frasco para pesagem foi coberto e pesado com precisão (mz). Fórmula de Cálculo: Aumento da Percentagem de peso = (m3a-m2)/(m2-m1)*100 %
5. Definição do aumento de peso da higroscopicidade Deliquescência: absorção de água suficiente para formar líquido. Alta higroscopicidade: o aumento do peso da higroscopicidade não é menor do que 15 % Possuindo higroscopicidade: o aumento do peso da higroscopi- cidadeestáentre 15 %e2% Ligeira higroscopicidade: o aumento do peso da higroscopicidade está entre 2 % e 0,2% Nenhuma ou quase nenhuma higroscopicidade: o aumento do peso da higroscopicidade é menor do que 0,2 %
6. Resultados do Teste o Amostra — Higroscopicidade = Conclusão —.— ou não) Composto do Exemplo 1 10,51% Sm Composto do Exemplo 2 0,02 % Não o | Composto do Exemplo 4 0,08 % Não | Conclusão: Tanto o composto do exemplo 2 como o composto do
: 13/25 i exemplo 4 não são higroscópicos e são adequados para o preparo de for- mulações de medicamentos e são favoráveis para a estabilidade da formu- lação.
Exemplo Experimental 3 Teste de Metabolismo do Fármaco de Ratos SD Após a Admi- nistração Doze ratos SD com pesos de 200-250g foram divididos aleato- riamente em dois grupos com 6 ratos em cada grupo, metade machos e metade fêmeas.
Proporções molares iguais de 3 mg/kg do composto do : 10 exemplo 2 (Azilsartan Colina) ou 3,58 mg/kg de Azilsartan kamedoxomil (API da Edarbi) foram administradas a ratos adultos por ingestão oral forçada.
Foi coletado 0,5 ml! de sangue da órbita antes da administração e a 0,5; 1,0; 2,0; 3,0; 4,0; 5,0; 7,0; 10; 24 e 48 horas depois da administração.
As concentra- ções no plasma de Azilsartan (TAK-536), de M1 (produto da descarboxilação de Azilsartan) e de M2 (produto da O-desalquilação) foram medidas.
Os re- sultados são apresentados na Tabela e nas Figuras 1-3 a seguir.
. 14/25 e col Ss Ss S&S RE TT dn o Ss ST Ss FT S - H HH) HH HH) H +H =| Ss Ss T 2 2 8ER Ee = Eos or Ta s o x = o o nao 38/T &&S E nv ele le o À HH HH + de d2 8 828 | SS S 6 8 ES ge = Fr PS Pv o * o se 3 3 s r é & = - õ =| 7 SS 2 oe ss S 223 2 SS | un . 29/58 2 8 $/ e 28/8 8 à< ss Ss SS o bs o o a a a ea 8 == S o o S Ss 8) E A+ sl s/a 2! SO As 8 3 tas E1 2 << / 8 8 8 S o — g51= 7 SS 5/8 5 o
E o o ao Ss 38 aos ” Rg | E SE 31 Es gs ss El 1a Ss Tas dias SS Z2Z=e2?2 = 8 Ss 2 Ss er”
E | é 2 oe e se o lr Ag; - ae nl as o o 2 o | E, E | E 2 co co. co 8 o | o STS em Slo Ss lo o o 2 v
E Ss «q la cla — e <s Ele E n 2 5) E 5/8 5 S E X E 2 E X S&S S/S 8 os 8 E x Ss) 2X SS) 2 Ss = & 2 àw 2 4 2) & FS s ES ses & 8 Ss £ Ss Ss 2 2 é o = o Elo o S&S o 8 3 Sl o E & &/ a & 8 &S| E E E E <lE </- E 8 Ex So 2/86 2S Z2 o E. o o o S & = - E <t E =
- 15/25 i O resultado demonstra que se comparando com a proporção molar igual de éster de Azilsartan éster, a Cmax e a AUC de ácido Azilsartan no plasma são aumentadas 98 % e 70 % após a administração do composto do exemplo 2 e esta diferença possui significado estatístico. Isto ilustra que o nível de exposição do ácido Azilsartan pode ser aumentado bastante por modificação de éster de Azilsartan em sais de colina. Exemplo Experimental 4 Teste do Efeito Anti-hipertensivo para os Ratos SHR 38 dos ratos SHR machos com 25 semanas foram divididos ale- ' 10 atoriamente em 4 grupos de acordo com a pressão sanguínea inicial com 6 para o grupo de controle (solvente) e 8 para outros grupos. 10 mg/kg do composto do exemplo 2 (Azilsartan Colina), composto do exemplo 4 (sais de Azilsartan etanolamina) e controle (sal de potássio de Azilsartan medoxomil) foram administrados continuamente respectivamente. O grupo de controle de solvente foi administrado com solvente. O volume de administração foi de 5 ml/kg e o período foi de 2 semanas. É apresentado na figura 4 que em comparação com o controle de solvente, os compostos do exemplo 2 e do exemplo 4 podem reduzir a pressão sanguínea de ratos SHR significativamente após administração con- tinua durante uma ou duas semanas. Sob a mesma dosagem, o efeito do composto do exemplo 2 é ótimo, do composto do exemplo 4 é menor, porém os dois são ambos superiores ao efeito anti-hipertensivo do controle. Exemplo Experimental 5 O Efeito sobre Hipertensão de Ratos Induzido pela Angiotensina 1
1. Equipamento experimental e outros materiais (1) Equipamento
DSI Sistema Sensor Remoto de Medição de Pressão Implantes para Pressão Sanguínea Tipo: TAIMIPA-C40, Data Sciences International. Programa de Computador para Análise de Dados de Pressão
. 16/25 i Sanguínea Software de Análise de Dados de Pressão Sanguínea: Ponemah Software 5.0, Data Sciences International. Bomba Osmótica Alzet A bomba micro osmótica: Alzet, modelo 2002, AlzetUS. (2) Amostra e agente do teste O número da amostra do teste: HS-10149 (composto do exemplo 2); batelada: 20110324; fornecida por JANGSU HANSOH PHARMACEU- i TICAL CO,, LTD.; pureza: 99,5 %; estado físico: pó branco; condição de ar- : 10 mazenagem: selo, 4-8ºC, seco, proteção contra luz. Solvente: Ceolus; batelada: BO63; estado físico: pó branco; con- dição de armazenagem: selo, temperatura ambiente, seco. Angiotensina |!l: batelada: 041M5062V; pureza: 293 %; condição de armazenagem: -20ºC, proteção contra luz; , Fornecedor: Sigma-Aldrich, Inc.
2. Preparação de compostos (1) Angiotensina || A dosagem de angiotensina || foi determinada de acordo com a literatura (Harrison-Bernard LM, Zhuo J, Kobori H, Ohishi M, Navar LG. In- trarenal AT (1) receptor e ligação ACE em ratos hipertensos induzidos por ANG Il. Am J Physiol Renal Physiol. 2002 Jan; 282(1):F19-25; Diz DI, Baer P G, Nasjletti A.Angiotensin Il-induced hypertension in rat. Efects on the plasma concentration, renal excretion, and tissue release of prostaglandins. J Clin Invest. 1983 Aug; 72(2):466-77.). A angiotensina || foi pesada com precisão e adicionada com soro fisiológico estéril até uma concentração de 14,4 mg/ ml, então misturada levemente até ficar transparente e armazenada a -20ºC no escuro. (2) Amostra do Teste Suspensão HS-10149: os compostos foram pesados com preci- —sãoe diluídos com suspensão de Ceolus a 2 % em gradiente até 0,20 mg/ ml, 0,06 mg/ ml, 0,02 mg/ ml, então a suspensão foi agitada até dissolução e armazenada a 4 ºC no escuro. A amostra foi aquecida até a temperatura
. 17/25 i ambiente com antecedência antes da administração e misturada até ficar uniforme.
3. Experimento com Animal Ratos 37 Sprague-Dawley (SHANGHAI SLAC LABORATORY ANIMAL CO. LTD), 17 ratos fêmeas e 20 ratos machos, número do certifi- cado do animal: 2007000524884, 2007000525715, 2007000526632.
4. Processo do Teste (1) Implante de indução de hipertensão e implantes de pressão Í sanguínea . 10 O animal com o peso necessário (fêmeas: 230-250 g, ma- chos:200-220 g) foi selecionado depois de adaptação durante uma semana. Os ratos machos foram sujeitos a anestesia combinada de cetamina (44 mg/kg, im.) e solução a 2 % de pentobarbital de sódio (30 mg/kg, ip) e os ratos fêmeas foram narcotizados com solução a 2 % de pentobarbital de só- dio (40 mg/kg, ip). Os implantes foram implantados no dia O e a pressão sanguínea foi monitorada continuamente durante 24 horas desde o 7º dia após o implante da bomba micro-osmótica. Os animais com MSBP de até 140 mm de Hg durante 24 horas foram considerados como animais padro- nizados de seleção. Os animais qualificados foram usados no teste e os animais desqualificados foram excluídos. (2) Grupos Os animais qualificados foram divididos em grupos de acordo com seu MSBP durante 24 horas, 8 animais para cada grupo e fêmeas e machos na metade. 8 animais para cada grupo satisfazem o requisito de testes estatísticos e o requisito de princípios de direcionamento farmacodi- nâmico. (3) Administração Após o reagrupamento, o controle de solvente, os grupos de baixa, media e alta dosagem foram administrados intragástricos aos animais com2% de Ceolus, 0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg e 1,0 mg/kg de HS-10149 respec- tivamente. O tempo de administração era às 10:00 e 10:30 da manhã e o volume da administração foi de 5 ml/kg.
- 18/25 | Projeto do Teste Grupos dosagem ção volu- concentração mg/kg me( ml/kg mg/ ml [comes | o 5 o ET Potmat aa A Logmatg PB o a ja 1,0mg/kg 10 0,20 4 a O controle de solvente é uma suspensão a 2 % de Ceolus. i (4) Processo Experimental . O animal saudável foi implantado com implantes no dia 0 e a — bomba micro osmótica foi implantada subcutaneamente no dia 8. A pressão sanguínea foi monitorada durante 24 horas desde o 15º dia e os animais com pressão sanguínea qualificada foram selecionados para teste. A amostra de fármaco positive ou teste foi administrada em uma única passagem às 10:00 do 16º dia e a pressão sanguínea foi monitorada após a administração du- rante 24 horas. No final do teste, os animais foram sacrificados por excesso de dióxido de carbono.
5. Manipulação e análise dos dados Os dados foram gravados a cada 5s automaticamente pelo dis- positivo de medição de pressão por sensor remote DSI. O valor médio cal- culado dentro de uma hora como unidade pelo programa de computador foi considerado como dados iniciais. P<0,05 demonstra que há uma diferença significativa entre o grupo medicado e o grupo com controle de solvente e **P<0,05 demonstra que há uma grande diferença significativa entre o grupo medicado e o grupo com controle de solvente.
6. Resultados (1) Efeito da elevação da pressão sanguínea No 6º dia depois do implante da bomba micro osmótica carre- gada com Angiotensina Il, a pressão sanguínea do animal em ambulatório foi monitorada durante 24 horas. A MSBP de até 140 mm de Hg durante 24 ho- rasé o padrão do sucesso de modelagem. Os animais qualificados foram usados no teste e os animais não qualificados foram excluídos. 5 animais (4
. 19/25 machos e 1 fêmea) foram excluídos neste teste.
O valor médio de MSBP dos animais qualificados durante 24 horas foi de 167 mm de Hg. (2) Efeito de HS-10149 sobre a pressão sanguínea de modelos de animais Os dados demonstram que o solvente não influencia o nível da pressão sanguínea dos animais.
A pressão sanguínea media (o valor médio depois da administração durante 23 horas) dos animais em três grupos de do- sagem (0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1,0 mg/kg) de HS-10149 é reduzido significati- vamente em comparação com aquele do grupo de controle de solvente (p<0,01). . 10 A proporção media de redução é de 24,7 %, 39,3 %, 44,9 % respectivamente.
HS-10149 apresenta correlação positiva de dosagem e efeito na faixa da do- sagem.
Todas as pressões sanguíneas médias entre os grupos de teste a 23, 13, 3 horas antes da administração e 1 hora depois da administração não apresentam diferença significativa entre os grupos (p>0,05). Em comparação como grupo de controle de solvente, as pressões sanguíneas médias de três grupos de dosagem (grupos de baixa, média e alta dosagem) de HS-10149 a 2, 7, 13, 18, 23 horas após a administração apresentam alta diferença significativa (P<0,01) e as pressões sanguíneas médias de três grupos de dosagem (grupos de baixa, média e alta dosagem) de HS-10149 a 23 horas após a administração são largamente reduzidas.
Portanto, o efeito de HS-10149 após uma única ad- ministração pode durar aproximadamente 23 horas.
Comparação da MBP media durante 23 horas antes da adminis- tração e 23 horas após a administração (Média + SE., N=8) Grupos A MBP média durante 23 horas | A MBP média durante 23 horas antes da administração (mm de | após a administração (mm de Hg Hg 1527 14745 | 0,3 mg/kg 145+5 88 +7* [10m9lg *P<0,05, **P<0,01 vs. grupo de controle de solvente dE 8 E Ss
FE o o Fo o e z Cn = S A 2 E á 8 8 E = E) 2) 8 Z = o +H +H"H = fis . SS — ss) 2. 8 8 E S 8 2 E ” SB ij : : & 8 -&S ú s . &| 2: E e SE SF E El 8 2 = o H Ê = .. o o E RR —— S 8 E - 7 8 3 o Ss Si bh 8 mm e estã | ê 8 S õ&o x x o o O É À | Z 2 2a: E e sl 8 õ = s S e se g |2 2 8 gt = Ss “ õ 22,5 ú s É o o É & SS) o 8 É = É ; S: : = ss) Re | < : o [a | & d. o = 8 a o 8 o & FE Es o & x Ea si & 2) | E a FE s als 3 - * s o oe SS É o fS 8 s 3 g É ss E ê o TO ES 3 e > s ê ss * : Z e o o co = 6 : g 2 Ss — o 8 É o o Y < & 8 Tr SO E5s — S | : - É TZ 8) S/a õ = = =
E É E É > Ss EB õ Ss Ss SS = S e o s 8 +n “ = FD 3 3 E. Ss o +" 7H) o — = - * S FA o = - =) 2 Ss E : a FE $ ow ÉS : "o eg És " S = S q 2 É " s +H ++H q " = o a - : ç S . =| El EZX H & E : : ç E 8 : o à | Es 2 ” 8 2 28 8 | 2 2g 8 8% SS |S/ 8 Sé 3 = 8 t+ 88 b 2 SS 8 oe 8 É S = S = 8 E 2 2) É z ê EE: Eej El 2 3 8 ss Sel o —
“ 21/25 | 7. Conclusão Os resultados do teste demonstram que HS-10149 apresenta um efeito anti-hipertensivo significativo nos modelos de ratos com hipertensão induzido por angiotensina Il.
O efeito e a dosagem do fármaco são coorde- nados positivamente entre 0,1 mg/kg e 1,0 mg/kg.
A dose eficaz mínima é de 0,1 mg/kg e depois da administração durante 23 horas, todas as três dosa- gens apresentam forte efeito anti-hipertensivo.
Exemplo Experimental 6 i Pesquisa de Teste de Toxicidade Aguda para Cão Beagle Objetivo: foi introduzido o método da dose letal aproximada no teste para observar a resposta de toxicidade aguda dos animais por admi- nistração intragástrica do exemplo 2 ou do sal de potássio de Azilsartan medoxomil ao cão Beagle para estudar a situação de toxicidade do exemplo 2 depois da administração e comparar a toxicidade do exemplo 2 e do sal de potássio de Azilsartan medoxomil, o que pode fornecer conformação de re- ferência para a avaliação de toxicidade do exemplo 2. Método (método da dose letal aproximada): Foram usados 6 cães Beagle, 3 para cada grupo do exemplo 2 e do grupo do sal de potássio de Azilsartan medoxomil.
A dosagem de administração era de 0,09, 0,13, 0,19,0,28,0,42,0,63,0,95,1,42,2,13,3,20 g:'kg'* respectivamente, em que 3,20 g:kg” era a dosagem máxima de administração (correspondente a 1081 vezes da dosagem dada para o paciente clínico). O sangue foi coletado antes da administração e nos dias 2, 7, 14 depois da para testar os indicadores bioquímicos correspondentes.
Eletrocardiograma, peso do corpo e tempera- turado corpo foram determinados antes da administração e nos dias 7, 14 depois da administração.
Resultados do Teste O grupo do sal de potássio de Azilsartan medoxomil: No grupo de dosagem de 3,20 g:kg”, no dia da administração os animais apresentam vômito, baba, menos movimento; redução do movimento nos dias 2-8, pros- tração nos dias 5-8, morte no dia 9; no grupo de dosagem de 2,13 g-kg”, no dia da administração os animais apresentam vômito, baba, redução do mo-
: 22/25 | vimento; redução do movimento no dia 3 e nada de anormal observado de- pois do dia 3; no grupo de dosagem de 1,42 g:kg”, no dia da administração os animais apresentam vômito, menos movimento; redução do movimento no dia 2 depois da administração, o movimento foi recuperado no dia 3 e nada de anormal observado depois do dia 3.
O grupo do composto do exemplo 2: no grupo de dosagem de 3,20 gkg, no dia da administração os animais apresentam fezes líquidas, vômito até o final da observação e apresentam fezes líquidas, redução do : movimento no dia 2 depois da administração, apresentam fezes líquidas no . 10 dia3eomovimento recuperado, os excrementos recuperados para normal no dia 4 e nada de anormal observado depois disso; no grupo de dosagem de 2,13 gkg”, no dia da administração nada de anormal observado e os animais apresentam vômito, redução do movimento no dia 2 depois da administração, fezes líquidas e recuperação do movimento no dia 3 e os excrementos re- —cuperados para normal no dia 4 e nada de anormal observado depois do dia 4; no grupo de dosagem de 1,42 g-kg no dia da administração os animais apresentam fezes líquidas e menos movimento, redução do movimento no dia 2 depois da administração, o movimento normal recuperado no dia 3 e nada de anormal foi observado depois do dia 3.
Os pesos do corpo de todos os animais no grupo ao qual foi ad- ministrado o sal de potássio do Azilsartan medoxomil e do exemplo 2 dimi- nuem no dia 7 depois da administração em comparação com a pré-administração e todos os animais sobreviventes começam a ganhar peso no dia 14 depois da administração.
A temperatura do corpo de todos os animais no grupo do sal de potássio do Azilsartan medoxomil e do exemplo 2 não apresentam nada de anormal no dia 7 depois da administração e todos os animais sobreviventes não apresentam temperatura do corpo anormal no dia 14 depois da adminis- tração.
Eletrocardiograma e indicador hematológico de todos os animais no grupo administrado com sal de potássio de Azilsartan medoxomil e exemplo 2 não apresentam anormalidade no dia 7 depois da administração e i todos os animais sobreviventes não apresentam eletrocardiograma e indi- cador hematológico anormais no dia 14 depois da administração.
A pressão sanguínea sistólica e a pressão sanguínea diastólica de 5 animais no grupo ao qual foi administrado o sal de potássio do Azilsartan medoxomileo exemplo 2 são reduzidos mais ou menos no dia 2 depois da administração e todos os animais sobreviventes não apresentam pressão sanguínea sistólica e a pressão sanguínea diastólica anormais no dia 14 depois da administração. : Grupo do sal de potássio do Azilsartan medoxomil: os cães aos . 10 quais foi administrada dosagem de 3,20 g-kg"* apresentam aumento de ALT, AST, CK, CRE, UREA e UA no dia 2 e no dia 7 depois da administração e morreram no dia 9; os ALT, CRE, UREA e UA dos cães de dosagem 2,13 g:kg” aumentaram significativamente no dia 2 depois da administração e os ALT, CK, CRE, e UA são aumentados significativamente no dia 7 e recupe- raram o normal no dia 14; os ALT, CRE, UA dos cães de dosagem de 1,42 g:kg” são aumentados significativamente no dia 2 depois da administração e os CRE, UA são aumentados significativamente no dia 7 e recuperaram o normal no dia 14, outros não apresentam anomalia óbvia.
Grupo de composto do Exemplo 2: os CRE, UREA e UA de todos os cães aos quais foi administrado o composto do Exemplo 2 são aumenta- dos significativamente no dia 2 depois da administração, os CRE e UA são aumentados significativamente no dia 7 depois da administração e eles se recuperam ao normal no dia 14, o ALT dos cães com dosagem de 3,20 g-kg aumentou no dia 2 e retornou ao normal no dia 7, outros não apresentam anomalia óbvia.
Os valores de PT de todos os animais aos quais foi administrado o sal de potássio do Azilsartan medoxomil e o composto do exemplo 2 são reduzidos significativamente depois da administração em comparação com a pré-administração.
O Fib do grupo de dosagem de 3,20 g:kg" do sal de po- tássiodo Azilsartan medoxomil aumentou significativamente no dia 2 e no dia 7 depois da administração e o Fib do grupo de dosagem de 2,13 g-kg” au- mentou significativamente no dia 2 depois da administração.
O Fib do grupo
“ 24/25 de dosagem de 3,20 g:kg"* do grupo de composto do exemplo 2 aumentou significativamente no dia 2 depois da administração. Outros não apresentam anomalia óbvia.
Grupo do sal de potássio do Azilsartan medoxomil: os animais do grupode dosagem de 3,20 g:kg' morrem no dia 9 depois da administração. Os animais são dissecados para demonstrar que o crisso está sujo e apre- senta excrementos com sangue; o lóbulo esquerdo do pulmão apresenta cor vermelha bem escura e o lóbulo esquerdo do pulmão não apresenta anoma- : lia óbvia; o fundo do estômago apresenta uma verruga esbranquiçada, o . 10 conteúdo do intestino Delgado proveniente do jejuno médio para o cólon é marrom avermelhado e a cor mais escura abaixo do trato intestinal, a mucosa apresenta anabrose óbvia e regiões de cor vermelha escura estão presentes na mucosa intestinal; outras vísceras não apresentam anomalia. Os animais do grupo de dosagem de 2,13 g:kg* são dissecados no dia 15 para de- monstrar que há um ponto vermelho no fundo e no cárdia do estômago, a mucosa é vermelha e alimentos quiliformes estão presentes no estômago; outras vísceras não apresentam anomalia. Os animais do grupo de dosagem de 1,42 gkg-' são dissecados no dia 15 para demonstrar que estão presen- tes regiões de cor vermelha escura regiões vermelhas escuras na mucosa do estômago e alguns alimentos quiliformes estão presentes estômago; outras vísceras não apresentam anomalia Grupo de composto do Exemplo 2: Os animais do grupo de do- sagem de 3,20 g:kg são dissecados no dia 15; cada tecido é tingido com hematoxilina-eosina (HE) e observado sob o microscópio com luz; os animais não apresentam anomalia óbvia. Os animais do grupo de dosagem de 2,13g:kg” são dissecados no dia 15 e demonstram que o estômago está cheio e contém uma quantidade de partículas de alimento; a mucosa cardí- aca é vermelha e apresenta um ponto vermelho esporádico; outras vísceras não apresentam anomalia. Os animais do grupo de dosagem de 1,42 g:kg” são dissecados e demonstram que o estômago está cheio e contém uma quantidade de partículas de alimento; a mucosa cardíaca é vermelha e apresenta um ponto vermelho esporádico; outras vísceras não apresentam
: 25/25 i anomalia.
Os registros de observação anatômica do grupo de dosagem de 3,20 g:kg” de sal de potássio de Azilsartan medoxomil: cada tecido é tin- gido com hematoxilina-eosina (HE) e observado sob o microscópio com luz; o fígado apresenta expansão difusa para sinus do sangue do fígado e parte do tecido do fígado é autólise; o linfócito na polpa vermelha e na polpa branca do baço diminuem significativamente e o tecido fibroso na polpa vermelha é hi- perplasia; o tecido difusão do pulmão é edema de congestão média; o tecido ' renal é congestão e autólise; o epitélio mucoso do estômago é necrose e a : 10 —submucosa é edema; o fibroblasto é hiperplasia e apresenta alguns novos capilares; o epitélio da mucosa do duodeno, do jejuno, do íleo, do cólon, do ceco e do reto são necrose focal ou com congestão e hemorragia.
Conclusão Sob as condições do presente experimento, ao cão Beagle é administrado intragastricamente o composto do exemplo 2 ou o sal de po- tássio do Azilsartan medoxomil, a dose letal aproximada do composto do exemplo 2 é maior do que 3,20 g:kg” e a dose letal aproximada do sal de potássio do Azilsartan medoxomil está na faixa de 2,13-3,20 g:kg, portanto a toxicidade aguda do composto do exemplo 2 é menor do que a do sal de potássio do Azilsartan medoxomil
Claims (11)
1. Sal de amina orgânica de Azilsartan, em que a proporção de Azilsartan para amina orgânica é de m:1, em que m é um número inteiro se- lecionado entre 2-10.
2. Sais de amina orgânica de Azilsartan de acordo com a reivin- dicação 1, em que a proporção de Azilsartan para amina orgânica é de 2:1.
3. Sais de amina orgânica de Azilsartan de acordo com a reivin- dicação 1 ou 2, em que os sais de uma amina orgânica de Azilsartan existem ' na forma de uma única molécula ou de um complexo.
. 10
4, Sais de amina orgânica de Azilsartan de acordo com a reivin- dicação 3, em que a amina orgânica é selecionada do grupo que consiste em metilamina, dimetilamina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilami- na, etanolamina, piperazidina, dibenziletilenodiamina, meglumina, trometa- mina, tetrametil amônio quaternário, tetraetil amônio quaternário ou colina.
1
5. Sais de amina orgânica de Azilsartan de acordo com a reivin- dicação 4, cuja estrutura é apresentada como fórmula (1) ou (Il), em que M é amina orgânica selecionada do grupo que consiste em metilamina, dimetila- mina, trimetilamina, etilamina, dietilamina, trietilamina, etanolamina, pipera- zidina, dibenziletilenodiamina, meglumina, trometamina, tetrametil amônio quaternário, tetraetil amônio quaternário ou colina.
DE ú e
CQC D ) Ear | oo Õ Õ om DS da “e É EO re v<r e e (1)
- 2/3 Rg No o o CO 7COO- com co? .
O O O, O, nó o nº o
LI LX O O | n é um número inteiro maior do que 1 (11) '
6. Sais de amina orgânica de Azilsartan de acordo com a reivin- . dicação 4, em que a estrutura de sais de uma amina orgânica de Azilsartan é apresentada como fórmula (Ill) ou (IV): SM Da
N N e / com co, Cr Cr)
VA VA (11)
N N So, YO, N N. , oo e/ Co CO; — Í O ' Ó . no DAT Aa Oo > NH > NH O O | n é um número inteiro maior do que 1 (1)
7. Processo para a preparação de sais de amina orgânica de —Azilsartan como definidos em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, que
. 3/3 compreende a adição de ácido de Azilsartan e amina orgânica ao solvente de álcool orgânico respectivamente para obter os sais correspondentes à tem- peratura ambiente ou sob aquecimento, de preferência o dito processo é reagido sob condição anidra.
8. Processo para a preparação de sais de amina orgânica de Azilsartan de fórmula (Ill) como definidos na reivindicação 6, que compre- ende a adição de ácido de Azilsartan e solução alcoólica de colina em álcool, de preferência a dita solução alcoólica de colina é solução de colina em me- . tanol com a concentração de 45 %, mais preferivelmente a proporção molar . 10 de Azilsartan para colina é de 1:1-2:1.
9. Processo de acordo com a reivindicação 7 ou 8, em que o solvente álcool é selecionado do grupo que consiste em metanol, etanol, propanol ou isopropanol.
10. Composição farmacêutica para o tratamento de hipertensão, que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de sais de uma amina orgânica de Azilsartan como definidos em qualquer uma das reivindi- cações | a 6 como ingrediente ativo e veículos farmaceuticamente aceitá- veis.
11. Uso de sais de uma amina orgânica de Azilsartan como defi- nidosem qualquer uma das reivindicações 1 a 6 ou da composição farma- cêutica como definida na reivindicação 10 em uma preparação de medica- mento anti-hipertensivo.
' 112 6000
W 5000 ea 2 IS E 4000 | O Neo : % 3000 + 7 É | FA ã Hs . 3 2000 À A 7 qu SO 1000 o
SE oO o naTaAo) o 10 20 30 40 50 Tempo (h) FIG. 1 100 5 80 | O A
E É 60 : -—=- B É |? 3 40 o & o o = Ao | sa, o fg Ê o 10 20 30 40 50 Tempo (h) FIG. 2 a "8 DP A
E > = ç -&- B o s
E & = 3 4 - E - E o . 2 o o 2 4 6 8 Tempo (h) FIG. 3 250 | 200 + — — ; | = | * 150 e Ex)
E
É q | É 100 ————C—— — mu E | & | o 8 sã —— Controle de Solvente É | = Composto do exemplo 2 | e Composto do exemplo 4 o | — Fármaco de Controle o 1 semana 2 semanas FIG. 4
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110022311 | 2011-01-20 | ||
| CN201110022311.4 | 2011-01-20 | ||
| PCT/CN2012/070219 WO2012097697A1 (zh) | 2011-01-20 | 2012-01-11 | 阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BR112013017982A2 true BR112013017982A2 (pt) | 2020-10-27 |
Family
ID=46515148
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BR112013017982-1A BR112013017982A2 (pt) | 2011-01-20 | 2012-01-11 | sais orgânicos de amina de azilsartan, processo de preparação e uso dos mesmos |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9233954B2 (pt) |
| EP (1) | EP2666773B1 (pt) |
| JP (1) | JP5981940B2 (pt) |
| CN (1) | CN102603723B (pt) |
| AU (1) | AU2012208863B2 (pt) |
| BR (1) | BR112013017982A2 (pt) |
| CA (1) | CA2824316C (pt) |
| HK (1) | HK1169826A1 (pt) |
| MX (1) | MX340590B (pt) |
| RU (1) | RU2600986C2 (pt) |
| TW (1) | TWI519531B (pt) |
| WO (1) | WO2012097697A1 (pt) |
| ZA (1) | ZA201305059B (pt) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103113364B (zh) * | 2012-08-27 | 2015-11-18 | 南京华威医药科技开发有限公司 | 阿齐沙坦多晶型的制备方法 |
| CN103601723B (zh) * | 2013-11-19 | 2016-04-27 | 合肥远志医药科技开发有限公司 | 一种阿齐沙坦的工业化生产方法 |
| JP2017036215A (ja) * | 2013-12-27 | 2017-02-16 | トーアエイヨー株式会社 | アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗物質の塩 |
| CN105037341B (zh) * | 2014-04-04 | 2019-12-03 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 阿齐沙坦醇铵晶型及其制备方法 |
| CN105503848A (zh) * | 2014-10-13 | 2016-04-20 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 阿齐沙坦有机胺盐复合物及其制备方法和用途 |
| CZ2014702A3 (cs) | 2014-10-15 | 2016-04-27 | Zentiva, K.S. | Způsob přípravy vysoce čistého azilsartanu |
| CN108113988A (zh) * | 2016-11-29 | 2018-06-05 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种romk抑制剂与arb联合在制备治疗和/或预防高血压或心力衰竭的药物中的用途 |
| CN107286145A (zh) * | 2017-08-14 | 2017-10-24 | 广州奈米微晶生物科技有限公司 | 一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA924666B (en) * | 1991-06-27 | 1993-12-24 | Takeda Chemical Industries Ltd | Heterocyclic compounds, their production and use |
| IL102183A (en) * | 1991-06-27 | 1999-11-30 | Takeda Chemical Industries Ltd | The heterocyclic compounds are converted into biphenyl groups, their production and the pharmaceutical compositions containing them |
| IL153882A0 (en) * | 2000-07-19 | 2003-07-31 | Novartis Ag | Valsartan salts |
| JP4484427B2 (ja) * | 2001-12-03 | 2010-06-16 | 武田薬品工業株式会社 | インスリン抵抗性改善剤 |
| EP1452176A4 (en) * | 2001-12-03 | 2009-01-21 | Takeda Pharmaceutical | MEANS FOR IMPROVING INSULIN RESISTANCE |
| US7157584B2 (en) | 2004-02-25 | 2007-01-02 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Benzimidazole derivative and use thereof |
| AR052015A1 (es) * | 2004-10-07 | 2007-02-28 | Takeda Pharmaceutical | Agente para la profilaxis o tratamiento del sindrome metabolico |
| SI22297A (sl) * | 2006-06-23 | 2007-12-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Priprava soli telmisartana |
| CZ2008469A3 (cs) * | 2008-07-31 | 2009-10-29 | Zentiva, A. S. | Telmisartan tablety |
| US9387249B2 (en) | 2008-12-23 | 2016-07-12 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Methods of treating hypertension with at least one angiotensin II receptor blocker and chlorthalidone |
| CN101921264A (zh) * | 2009-06-15 | 2010-12-22 | 江苏豪森医药集团有限公司 | 坎地沙坦有机胺盐及其制备方法和用途 |
| CA2782224A1 (en) * | 2009-11-30 | 2011-06-03 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Azilsartan organic amine salts, preparation method and use thereof |
-
2012
- 2012-01-11 BR BR112013017982-1A patent/BR112013017982A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2012-01-11 AU AU2012208863A patent/AU2012208863B2/en not_active Ceased
- 2012-01-11 MX MX2013008197A patent/MX340590B/es active IP Right Grant
- 2012-01-11 WO PCT/CN2012/070219 patent/WO2012097697A1/zh active Application Filing
- 2012-01-11 CN CN201210007052.2A patent/CN102603723B/zh active Active
- 2012-01-11 US US13/979,931 patent/US9233954B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-11 RU RU2013137223/04A patent/RU2600986C2/ru active
- 2012-01-11 JP JP2013549704A patent/JP5981940B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-11 EP EP12736637.5A patent/EP2666773B1/en not_active Not-in-force
- 2012-01-11 CA CA2824316A patent/CA2824316C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-01-18 TW TW101101892A patent/TWI519531B/zh not_active IP Right Cessation
- 2012-10-23 HK HK12110538.4A patent/HK1169826A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2013
- 2013-07-05 ZA ZA2013/05059A patent/ZA201305059B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102603723A (zh) | 2012-07-25 |
| TW201309684A (zh) | 2013-03-01 |
| TWI519531B (zh) | 2016-02-01 |
| AU2012208863B2 (en) | 2016-07-28 |
| CA2824316A1 (en) | 2012-07-26 |
| CN102603723B (zh) | 2014-10-08 |
| US9233954B2 (en) | 2016-01-12 |
| EP2666773A1 (en) | 2013-11-27 |
| RU2013137223A (ru) | 2015-02-27 |
| RU2600986C2 (ru) | 2016-10-27 |
| MX2013008197A (es) | 2013-11-22 |
| EP2666773B1 (en) | 2017-07-26 |
| HK1169826A1 (en) | 2013-02-08 |
| WO2012097697A1 (zh) | 2012-07-26 |
| EP2666773A4 (en) | 2014-06-11 |
| EP2666773A8 (en) | 2014-02-12 |
| US20130296334A1 (en) | 2013-11-07 |
| MX340590B (es) | 2016-07-13 |
| ZA201305059B (en) | 2015-01-28 |
| JP2014502978A (ja) | 2014-02-06 |
| CA2824316C (en) | 2020-07-07 |
| JP5981940B2 (ja) | 2016-08-31 |
| AU2012208863A1 (en) | 2013-08-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BR112013017982A2 (pt) | sais orgânicos de amina de azilsartan, processo de preparação e uso dos mesmos | |
| ES2655942T3 (es) | Sal de colina de un compuesto anti-inflamatorio de ciclobutenodiona sustituida | |
| US9169279B2 (en) | Crystallization method and bioavailability | |
| JP6574002B2 (ja) | 選ばれた処方物によるガランタミンの向上した脳バイオアベイラビリティおよび親油性プロドラッグの経粘膜投与 | |
| US10548905B2 (en) | Amorphous onapristone compositions and methods of making the same | |
| US10093691B2 (en) | Crystallization method and bioavailability | |
| TW200403059A (en) | Combination of a reflux inhibitor and an imidazopyridine for the treatment of gerd | |
| JP6799648B2 (ja) | 選ばれた処方物によるガランタミンの向上した脳バイオアベイラビリティおよび親油性プロドラッグの経粘膜投与 | |
| WO2020011753A1 (en) | Compositions for therapeutic uses containing 5-htp and carbidopa | |
| ES2732865T3 (es) | Composiciones antimicrobianas con agentes efervescentes | |
| US11878081B1 (en) | Pharmaceutical formulations of tafamidis | |
| AU2017251803B2 (en) | Choline salt of an anti-inflammatory substituted cyclobutenedione compound | |
| ES2862209T3 (es) | Composiciones orales sólidas de liberación prolongada no pulsátil que contienen betahistina | |
| TW202404594A (zh) | 醫藥組合物 | |
| GR20190100342A (el) | Ποσιμα φαρμακευτικα διαλυματα που περιλαμβανουν χαμηλη συγκεντρωση υδροχλωρικης ρανιτιδινης καταλληλα για παιδιατρικη χρηση | |
| TW202241432A (zh) | 醫藥組成物 | |
| JPS6261568B2 (pt) | ||
| US20190336478A1 (en) | Stable oral liquid compositions of enalapril | |
| WO1998041214A1 (fr) | Medicaments contre les troubles ischemiques de reperfusion | |
| KR20180003413A (ko) | 오셀타미비어 함유 경구용 고형제제 및 그 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B06F | Objections, documents and/or translations needed after an examination request according [chapter 6.6 patent gazette] | ||
| B07D | Technical examination (opinion) related to article 229 of industrial property law [chapter 7.4 patent gazette] |
Free format text: DE ACORDO COM O ARTIGO 229-C DA LEI NO 10196/2001, QUE MODIFICOU A LEI NO 9279/96, A CONCESSAO DA PATENTE ESTA CONDICIONADA A ANUENCIA PREVIA DA ANVISA. CONSIDERANDO A APROVACAO DOS TERMOS DO PARECER NO 337/PGF/EA/2010, BEM COMO A PORTARIA INTERMINISTERIAL NO 1065 DE 24/05/2012, ENCAMINHA-SE O PRESENTE PEDIDO PARA AS PROVIDENCIAS CABIVEIS. |
|
| B07E | Notification of approval relating to section 229 industrial property law [chapter 7.5 patent gazette] | ||
| B06U | Preliminary requirement: requests with searches performed by other patent offices: procedure suspended [chapter 6.21 patent gazette] | ||
| B11B | Dismissal acc. art. 36, par 1 of ipl - no reply within 90 days to fullfil the necessary requirements | ||
| B350 | Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette] |