TW201309684A - 阿齊沙坦有機胺鹽及其製備方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及阿齊沙坦有機胺鹽及其製備方法和用途。具體而言，本發明涉及阿齊沙坦有機胺鹽、其製備方法，以及含有治療有效量的該化合物的醫藥組成物，及其在製備抗高血壓藥物中的用途。

Description

阿齊沙坦有機胺鹽及其製備方法和用途
本發明涉及阿齊沙坦有機胺鹽及其製備方法，以及含有治療有效量的該化合物的醫藥組成物，及其用於製備抗高血壓藥物中的用途。
高血壓是常見的心血管疾病，以體循環動脈血壓持續性升高為主要表現的臨床綜合症，常引起心、腦、腎等重要器官的病變並出現相應的後果。我國是世界上高血壓危害最嚴重的國家之一，在過去幾十年中，成年人中估計的高血壓人數已經從1960年的3000萬人增加到1980年的5900萬人，到1991年增至9400萬人，目前已經超過2億，每年死亡的300萬心血管患者中，50%都與高血壓有關。在美國，也有1/3成年人患有高血壓。尋找有效且不良反應少的抗高血壓藥物迫在眉睫。
常見的抗高血壓藥按其作用部位分為中樞性降壓藥、神經節阻斷藥、交感神經末梢抑制藥、腎上腺素能受體阻斷藥、血管舒張藥、利尿藥、血管緊張素轉化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體拮抗劑。腎素血管緊張素系統(RAS)是由腎臟和肝臟分泌的一組相互作用又相互調節的激素或前體，包括腎素、血管緊張素原、血管緊張素I(Ang I)、血管緊張素II(Ang II)、血管緊張素轉化酶(ACE)、血管緊張素受體等。其中Ang II為最強的血管收縮劑之一，具有眾多的生物學活性。
阿齊沙坦酯(結構如式A)是日本武田製藥公司開發的一種用於治療高血壓症的血管緊張素II受體拮抗劑藥物，屬於血管緊張素II受體拮抗劑(沙坦類)藥物。2011年2月阿齊沙坦酯鉀鹽獲美國FDA批准上市，商品名為Edabi。該藥為口服用藥，既可單用，亦可與其他降壓藥聯合用於高血壓以及相關併發症的治療。阿齊沙坦酯對於降低血壓有著較為顯著的療效，與洛沙坦和奧美沙坦酯相比較，阿奇沙坦酯具有更高效的降低血壓作用。(WHITE W B. Effects of the angiotensin receptor blocker azilsartan medoxomil versus olmesartan and valsartan on ambulatory and clinic blood pressure in patients with stages 1 and hypertension [J]. Hypertension,2011,57(3)：413-420.)
阿齊沙坦酯是一種前體藥物，在胃腸道吸收期間被迅速水解為阿齊沙坦酸，並發揮藥效。阿齊沙坦(英文名稱：Azilsartan，結構式如式B所示)，化學名為1-[[2’-(4,5-二氫-5-側氧基-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’-聯苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯並咪唑-7-羧酸，其在體內藉由選擇性阻斷血管緊張素II與血管平滑肌AT1受體的結合而阻斷血管緊張素II的收縮血管作用，從而降低血壓。
EP1992110668、US5243054A、US20050187269公開了阿齊沙坦及其結構類似化合物的製備方法；中國專利CN100503605C公開了阿齊沙坦酯鉀鹽及其製備和藥效作用；WO2010075347公開了阿齊沙坦酯及阿齊沙坦酯鉀鹽的醫藥用途及藥理活性；CN101381366B公開了阿齊沙坦及其酯鉀鹽。
但是，後續研究表明，作為直接發揮藥效的阿齊沙坦，其分子結構中具有羧基，體內吸收較差，影響了藥物發揮療效，不利於被製備成藥用劑型。為了提高其生物利用度，可以藉由化學修飾的方法將其製成活性酯，即阿齊沙坦酯，其生物利用度有較大改進但仍不理想，而且修飾使得該藥物分子結構複雜化，增加了合成難度，提高了生產成本。
本發明經由研究發現，將阿齊沙坦與有機胺成鹽能夠很好地改善其藥物代謝動力學特徵，提高其生物利用度，降低藥物毒性，且更適合於常規製劑工藝。
本發明的目的在於提供阿齊沙坦有機胺鹽，其中阿齊沙坦和有機胺的比例為m：1，m為2至10，較佳為2。
較佳地，該阿齊沙坦有機胺鹽以單分子形式或者複合物形式存在。所謂複合物形式是本領域普通技術人員所理解的一種分子存在狀態，通常但不限於，指經分子間的相互作用力而形成的一種結合狀態，如通過氫鍵型、離子型、電荷轉移型及范德華力型的分子間作用力形成的複合狀態，通過配位鍵作用而形成的絡合狀態，通藉由共價鍵作用而形成的共價結合物。
較佳地，該有機胺選自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、胺基丁三醇、四甲基季銨、四乙基季銨或膽鹼。
較佳地，該阿齊沙坦有機胺鹽，其結構如式(I)或(II)所示，其中M為有機胺，M選自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、胺基丁三醇、四甲基季銨、四乙基季銨或膽鹼。
較佳地，該阿齊沙坦有機胺鹽具有如式(III)或(IV)所示的結構：
本發明的另一目的在於提供製備上述化合物的方法，該方法包括在醇類有機溶劑中分別加入阿齊沙坦酸和有機胺，室溫或者加熱下使之成鹽，較佳該方法是在無水的環境中反應的。
當有機胺選自膽鹼時，在製備相應的阿齊沙坦膽鹼鹽時較佳地加入膽鹼醇溶液，更較佳地是加入45%膽鹼甲醇溶液，特別較佳地，加入的阿齊沙坦酸和膽鹼的莫耳比為1：1至2：1。
當有機胺選自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、胺基丁三醇、四甲基季銨或四乙基季銨時，較佳地，在製備相應的阿齊沙坦有機胺鹽時，在醇類有機溶劑中所加入的阿齊沙坦酸和有機胺的莫耳比為2：1。
其中該醇類溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
本發明的另一目的在於提供一種用於治療高血壓的藥物組合物，其中含有本發明的作為有效成分的治療有效量的阿齊沙坦有機胺鹽和藥學上可接受的載體。
進一步，本發明提供阿齊沙坦有機胺鹽以及含有它們的藥物組合物在製備抗高血壓藥物中的用途。
在藥物組合物的配製過程中，重要的是藥物物質是一種可方便操作和處理的形式。不僅從獲得商業上可行的製備方法的角度來說，而且從隨後製備含該活性化合物的藥物製劑的角度來說，這都是很重要的。
此外，在製備藥物組合物的過程中，重要的是患者給藥後，提供一種可靠的、可再現的和恆定的藥物血漿濃度曲線。
活性成分的化學穩定性、固態穩定性和“儲存壽命”同樣是非常重要的因素。該藥物物質以及包含它的組合物應該較佳能夠有效地儲存相當一段時間，而活性成分的物理化學特性(例如它的化學組成、密度、引濕性和溶解度)沒有表現出顯著的變化。
此外，提供盡可能化學純形式的藥物同樣是非常重要的。
本領域熟練技術人員可以理解，典型地，如果一種藥物可以很容易地以穩定形式獲得，那麼可以提供如下優點：易於處理、易於製備合適的藥物製劑以及具有可靠的溶解特徵。
活性成分有效量是指有效無毒劑量，較佳0.001至100mg/kg總體重的範圍，更較佳0.001至50mg/kg。當治療需要阿齊沙坦有機胺鹽治療的患者時，較佳口服或非腸胃給藥包括局部、直腸、經皮、注射或持續輸液。人類口服給藥劑量較佳包括0.05至3500mg活性成分，最較佳0.5至1000mg活性成分。使用較低劑量的口服給藥形式為較佳。然而，在對患者安全方便時，也可以施用高劑量非腸胃給藥。上述劑量涉及較佳的以游離酸表示的活性成分的量。
本領域技術人員應當肯定，活性成分個體劑量的最佳給藥數量及間隔視治療疾病的性質及程度，給藥劑型、途徑及部位，治療的具體患者而定，並且該最佳方案可藉由常用技術確定。本領域技術人員也應當明白，最佳療程，即既定時間內每天給予活性成分的劑量次數可經本領域技術人員使用常用的確定療程的試驗確定。
本發明的化合物可口服或非腸胃給藥，可製成包括片劑、丸劑、粉劑及顆粒劑用於各種給藥途徑。在這些固體製劑中，活性成分至少與一種惰性稀釋劑相混合。按照常規操作，口服製劑也可包括除惰性稀釋劑以外的其他物質，如潤滑劑、助流劑及抗氧化劑。若製成膠囊、片劑及丸劑，製劑中包括緩衝劑。片劑及丸劑還可製成持續釋放劑型。
儘管也可採用乳劑的非水溶液，本發明的非腸胃給藥製劑包括無菌水溶液。這些劑型也可包括佐劑，如防腐劑、潤濕劑、滲透劑、緩衝劑、乳化劑及分散劑。其滅菌可採用細菌截留濾器(bacteria retaining filter)過濾，向組合物中加入滅菌劑，照射組合物或加熱組合物的方法滅菌。
本發明的阿齊沙坦有機胺鹽與阿齊沙坦及其酯相比，主要優點如下：
(1)　本發明的鹽在常規的溶劑溶解度明顯增加，適用於常規製劑。
(2)　本發明的鹽具有更好的製劑應用價值。
(3)　本發明的鹽具有更好的生物利用度，治療效果更好。
(4)　本發明的鹽毒性更小。
(5)　本發明的鹽以高收率、高純度、快速、方便和低成本進行製備，其中乙醇胺鹽、膽鹼鹽在工藝路線中有優勢，可以直接析出晶體。
實施例一　阿齊沙坦酸和膽鹼以1：1成鹽
將阿齊沙坦酸(20.00g,0.0439mol)，加入甲醇(600.0ml)中，加入46%膽鹼水溶液(11.80g,0.0439mol)攪拌溶清，減壓濃縮乾至，加入異丙醚(100.0ml)攪拌析晶，抽濾，真空乾燥，得白色固體18g。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.32(t,3H,CH3),3.30(s,9H)，3.43(t,2H,CH2),3.97(t,2H,CH2),4.29(q,2H,CH2),5.46(s,2H,CH2),7.29-7.87(m,11H),11.21(br,2H,NH,OH)。元素分析(%)：C，64.30；H，6.02；N，12.49。
實施例二　阿齊沙坦酸和膽鹼以2：1成鹽
將阿齊沙坦酸(10.00g,0.022mol)，乙醇(100.0ml)加入反應瓶中，加熱至回流，加入45%膽鹼甲醇溶液(5.90 g,0.022 mol)，逐漸溶清後，保溫反應3小時，冷卻至室溫，攪拌析晶，過濾，真空乾燥得白色固體6.80 g。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.38(t,6H,CH3),3.09(s,9H)，3.39(t,2H,CH2),3.82(t,2H,CH2),4.58(q,4H,CH2)，5.69(s,4H,CH2),7.05-7.61(m,22H),11.07(br,4H,NH,OH,CO2H)。元素分析(%)：C，65.22；H，5.42；N，12.23。
實施例三　阿齊沙坦酸和乙醇胺以1：1成鹽
將阿齊沙坦酸(10.00g,0.0219mol)，加入甲醇(300.0ml)中，加入乙醇胺(1.34g,0.0219mol)攪拌溶清，減壓濃縮至乾，加入異丙醚(100ml)攪拌析晶，抽濾，真空乾燥，得白色固體10.30g。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.30(t,3H,CH3),3.52(t,2H,CH2),4.27(t,2H,CH2),4.29(q,2H,CH2),5.52(s,2H,CH2),7.26-7.89(m,11H),11.32(br,5H,NH,OH,NH3)。元素分析(%)：C，62.59；H，5.32；N，13.54。
實施例四　阿齊沙坦酸和乙醇胺以2：1成鹽
將阿齊沙坦酸(10.0g，0.0219mol)，加入甲醇(300.0ml)中，加入乙醇胺(0.67g，0.0110mol)，攪拌溶清。減壓濃縮至乾，加入異丙醚(100ml)攪拌析晶，抽濾，真空乾燥，得白色固體8.93g。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.33(t,6H,CH3),3.09(t,2H,CH2),3.60(t,2H,CH2),4.30(q,4H,CH2),5.46(s,4H,CH2),7.28-7.93(m,22H),11.0-13.0(br,7H,NH,CO2H,OH)。元素分析(%)：C，64.07；H，4.79；N，13.12。
實施例五　阿齊沙坦酸和哌嗪以2：1成鹽
將阿齊沙坦酸(10.0g，0.0219mol)，加入甲醇(300.0ml)中，加入哌嗪(0.94g，0.0109mol)，攪拌溶清。減壓濃縮至乾，加入異丙醚(100ml)攪拌析晶，抽濾，真空乾燥，得白色固體9.45g。1H NMR(DMSO-d6)δ：1.34(t,6H,CH3),2.68(s,8H,CH2),4.31(q,4H,CH2),5.47(s,4H,CH2),7.27-7.92(m,22H),11.20(br,6H,NH,CO2H)。元素分析(%)：C，64.79；H，5.12；N，14.15。
試驗例一　溶解性試驗
試驗結論：實施例一化合物與實施例二化合物溶解性相當。
其中“1：40”是指室溫條件下，1g測試樣品溶解於40ml甲醇中，“1：80”的含義同理；“1：120”是指室溫條件下，1g樣品溶解於120ml乙醇中，“1：200”的含義同理。
試驗例二　引濕性試驗
實驗方法：
1、取乾燥的具塞玻璃稱量瓶(外徑為50nm，高為15nm)於前一天置於溫度為25℃±1℃，相對濕度為80%±2%的人工氣候箱內，精密稱重(m1)。
2、取供試品適量，置上述稱量瓶中並平鋪於稱量瓶內，供試品厚度約1mm，精密稱重(m2)。
3、將稱量瓶敞口，並與瓶蓋同置於上述恆溫恆濕條件下24小時。
4、蓋好稱量瓶蓋子，精密稱重(m3)。
計算公式：增重百分率=(m3-m2)/(m2-m1)*100%
5、引濕性增重的界定
潮解：吸收足量水分形成液體
極具引濕性：引濕增重不小於15%
有引濕性：引濕增重小於15%但不小於2%
略有引濕性：引濕增重小於2%但不小於0.2%
無或幾乎無引濕性：引濕增重小於0.2%。
6、試驗結果；
試驗結論：實施例二與實施例四化合物均無引濕性，適合於藥物製劑的製備，且有利於製劑的穩定性。
試驗例三　SD大鼠給藥後藥物代謝試驗
將體重為200至250g的SD大鼠12隻，雌雄各半，按體重隨機分成2組，每組6隻，雌雄各半。兩組分別單次經口給藥等莫耳的實施例二化合物(阿齊沙坦膽鹼鹽，Choline Azilsartan)3mg/kg或阿齊沙坦酯(Azilsartan medoxomil，Edarbi的API)3.58mg/kg。給藥前和給藥後的0.5、1.0、2.0、3.0、4.0、5.0、7.0、10、24和48h從眼眶採取0.5ml的血液進行血漿中阿齊沙坦酸(TAK-536)，代謝產物M1(阿齊沙坦脫羧產物)和M2(O-去烷基產物)的含量檢測，研究結果見下表和第1至3圖。
表：大鼠給藥實施例二化合物或阿齊沙坦酯後的藥物代謝參數
實驗結果表明，與給藥等莫耳的阿齊沙坦酯相比，給藥實施例二化合物後血漿中的阿齊沙坦酸Cmax和AUC分別提高了98%和70%，而且這種差異存在統計上的顯著性。這說明了阿齊沙坦酯改成膽鹼鹽後，能夠較大地提高阿齊沙坦酸的暴露水準。
試驗例四SHR(自發性高血壓)大鼠降壓效果試驗
25周齡的SHR雄性大鼠38隻，根據初始血壓隨機分成4組，除溶劑對照組為6隻外，其他每組8隻。分別連續給藥10mg/kg的實施例二化合物(阿齊沙坦膽鹼鹽，Choline Azilsartan)、實施例四化合物(阿齊沙坦乙醇胺鹽)和對照藥(阿齊沙坦酯鉀鹽)，溶劑對照組給藥溶媒。給藥體積為5ml/kg，給藥週期為2週。
從第4圖可以看出，連續給藥1週或2週後，與溶劑對照組比較，實施例二化合物、實施例四化合物都能顯著地降低SHR大鼠的血壓(p<0.01)；相同劑量下(10mg/kg)，實施例二化合物降壓效果最佳，實施例四化合物次之，兩者均優於對照藥的降壓效果。
試驗例五　對血管緊張素II誘導的高血壓大鼠血壓影響
1、實驗儀器及其他材料：
(1)　儀器
DSI遙感測壓系統
血壓植入子型號：TA11PA-C40，Data Sciences International.
血壓資料分析軟體：Ponemah Software 5.0，Data Sciences International.
Alzet微滲透壓泵型號：Alzet,model 2002，美國Alzet公司。
(2)　受試藥和試劑
受試化合物代號：HS-10149(實施例二化合物)；批號：20110324；江蘇豪森藥業股份有限公司提供；純度：99.5%；物理狀態：白色粉末；存儲條件：密封，4至8℃，乾燥，避光。
溶媒：Ceolus；批號：B063；物理狀態：白色粉末；存儲條件：密封，室溫，乾燥。
血管緊張素II；批號：041M5062V；純度：93%；保存條件：-20℃，避光；
供應商：Sigma-Aldrich,Inc.
2、化合物配製
(1)　血管緊張素II
血管緊張素II的建模劑量是根據文獻報導(Harrison-Bernard LM,Zhuo J,Kobori H,Ohishi M,Navar LG. Intrarenal AT(1)receptor and ACE binding in ANG II-induced hypertensive rats. Am J Physiol Renal Physiol. 2002 Jan；282(1)：F19-25；Diz DI,Baer PG,Nasjletti A. Angiotensin II-induced hypertension in the rat. Effects on the plasma concentration,renal excretion,and tissue release of prostaglandins. J Clin Invest. 1983 Aug；72(2)：466-77.)確定的。精確稱取所需血管緊張素II，加無菌生理鹽水配製成14.4mg/mL的濃度，輕輕混勻至澄清。-20℃避光保存。
(2)　受試藥
HS-10149混懸液：精確稱取所需化合物，用2% Ceolus混懸液梯度稀釋成0.20mg/ml，0.06mg/ml，0.02mg/ml三個濃度，攪拌至溶解均勻，4℃避光保存，給藥之前預熱至室溫，混勻。
3、實驗動物
Sprague-Dawley大鼠37隻(上海斯萊克實驗動物有限公司提供)，雌鼠17隻，雄鼠20隻，動物的合格證號：2007000524884、2007000525715、2007000526632。
4、試驗過程
(1)　高血壓的誘導及血壓植入子的埋植
大鼠適應一週後，選取符合體重要求的動物(雌性：230至250g，雄性200至220g)。雄鼠用氯胺酮(44mg/kg,im.)與2%戊巴比妥鈉溶液(30mg/kg,ip.)進行複合麻醉，雌鼠用2%戊巴比妥鈉溶液(40mg/kg,ip)進行麻醉；於試驗第0天進行植入子埋植手術，植入微滲透壓泵第7天，連續監測24小時血壓，以24小時平均收縮壓達到140mmHg為標準篩選動物，合格的動物進入試驗，不合格的動物被剔除。
(2)　分組
將選入試驗的動物按24小時平均血壓分組，每組平均8隻動物，雌雄各半，每組8隻動物數符合統計學檢驗的要求及藥效學指導原則的要求。
(3)　給藥
分組後，溶劑對照組，受試藥低、中、高劑量組分別單次灌胃給藥2% Ceolus、0.1mg/kg、0.3mg/kg、1.0mg/kg的HS-10149。本試驗給藥時間為上午10點至10點30分，灌胃的體積為5mL/kg。
實驗設計
(4)　實驗流程
選擇健康的動物於試驗第0天埋植植入子，第8天皮下埋入微滲透泵，第15天監測24小時血壓挑選血壓合格的動物進入試驗。試驗第16天上午10點單次給藥陽性藥物或受試藥物並監測給藥後24小時血壓。試驗結束後，用過量吸入二氧化碳的方法將動物安樂死。
5、資料的處理與分析
DSI遙感測壓裝置每5秒自動記錄一次資料，利用軟體計算出以小時為時間單位的平均值作為原始資料。P<0.05，表示給藥組與溶劑對照組相比具有顯著性差異；**P<0.01，表示給藥組與溶劑對照組相比具有極顯著性差異。
6、實驗結果
(1)　血管緊張素II的升血壓作用
埋植裝有血管緊張素II的微滲透泵後的第6天，監測動物的24小時動態血壓，以24小時平均收縮壓升高到140mmHg為造模成功的標準，血壓合格的動物進入試驗，血壓不合格的動物被剔除。本次試驗中共有5隻動物(4雄1雌)被剔除。進入試驗的所有動物的24小時平均收縮壓的平均值為167mmHg。
(2) HS-10149對模型動物的血壓的影響
資料表明，溶劑對動物的血壓水準沒有影響。給藥後，HS-10149(0.1mg/kg,0.3mg/kg,1.0mg/kg)三個劑量組動物的平均血壓(給藥後23小時內的平均值)與溶劑組比較顯著降低(p<0.01)，平均下降百分比分別為24.7%、39.3%、44.9%，HS-10149在受試劑量範圍內顯示出量效的正相關性；各實驗組之間給藥前23、13,3小時，給藥後1小時的平均血壓均無組間顯著差異(P>0.05)；與溶劑對照組比較，給藥後2、7、13、18、23小時的HS-10149低、中、高三個劑量組平均血壓有極顯著性差異(P<0.01)；給藥後23小時HS-10149低、中、高劑量組與溶劑對照組比較，其平均血壓有較大幅度的降。由此可見，單次給藥後HS-10149的藥效作用可以持續大約23小時左右。
給藥前23小時平均MBP與給藥後23小時平均MBP的比較(Mean±S.E.，N=8)
給藥前後典型時間點的平均血壓的比較(Mean±S.E.，N=8)
7、結論
本試驗結果表明，HS-10149在血管緊張素II誘導的大鼠高血壓模型中顯示出明顯的降低血壓的作用，在0.1mg/kg至1.0mg/kg的劑量之間藥效與劑量呈正相關性，最低起效劑量為0.1mg/kg，給藥後23hr，三個劑量仍表現出很強的降壓作用。
試驗例六　Beagle犬急性毒性試驗研究
目的：本試驗擬採用近似致死劑量法，藉由Beagle犬灌胃給藥實施例二化合物或阿齊沙坦酯鉀鹽，觀察動物出現的急性毒性反應，研究實施例二化合物給藥後的毒性情況，以及比較實施例二化合物與阿齊沙坦酯鉀鹽的毒性大小，為實施例二化合物毒性評價提供參考資訊。
方法：採用近似致死劑量法進行測定，共使用6隻Beagle犬，實施例二化合物和阿齊沙坦酯鉀鹽組各3隻動物。給藥劑量分別為0.09、0.13、0.19、0.28、0.42、0.63、0.95、1.42、2.13、3.20g‧kg-110個劑量序列，其中3.20g‧kg-1劑量已為最大給藥劑量(相當於臨床人擬用劑量的1081倍)。同時分別在給藥前、給藥後第2天、第7天、第14天采血，進行相應的血液生化指標測定；在給藥前、給藥後第7天、第14天進行心電圖、體重、體溫測定。
實驗結果
阿齊沙坦酯鉀鹽組：3.20g‧kg-1劑量組動物給藥當天出現嘔吐、流涎、少動，第2至8天活動減少，第5至8天俯臥，第9天死亡。2.13g‧kg-1劑量組動物給藥當天出現嘔吐、流涎、活動減少。給藥後第2天活動減少，第3天活動恢復正常，此後籠旁觀察未見異常。1.42g‧kg-1劑量組動物給藥當天出現嘔吐、少動。給藥後第2天活動減少，第3天活動恢復正常，此後籠旁觀察未見異常。
實施例二化合物組：3.20g‧kg-1劑量組動物給藥當天出現稀便、水樣便、流涎，持續至觀察結束。給藥後第2天可見水樣便，活動減少，第3天可見稀便，活動恢復正常，第4天糞便性狀恢復正常，此後籠旁觀察未見異常。2.13g‧kg-1劑量組動物給藥當天未見異常，給藥後第2天嘔吐，活動減少，第3天可見稀便，活動恢復正常，第4天糞便性狀恢復正常，此後籠旁觀察未見異常。1.42g‧kg-1劑量組動物給藥當天出現水樣便、少動。給藥後第2天活動減少，第3天活動恢復正常，此後籠旁觀察未見異常。
阿齊沙坦酯鉀鹽組和實施例二化合物組所有動物體重與藥前相比，給藥後第7天體重降低，全部存活動物給藥後第14天體重恢復增長。
阿齊沙坦酯鉀鹽組和實施例二化合物組所有動物給藥後第7天體溫未見明顯異常，全部存活動物給藥後第14天體溫未見明顯異常。
阿齊沙坦酯鉀鹽組和實施例二化合物組所有動物給藥後第2天和第7天心電圖、血液學指標檢查未見明顯異常，全部存活動物給藥後第14天相關心電圖、血液學指標檢查未見明顯異常。
阿齊沙坦酯鉀鹽組和實施例二化合物組5隻動物給藥後第2天收縮壓和舒張壓均出現不同程度的降低，全部存活動物給藥後第14天收縮壓和舒張壓未見明顯異常。
阿齊沙坦酯鉀鹽組：給藥劑量3.20g‧kg-1犬給藥後第2天和第7天ALT、AST、CK、CRE、UREA、UA明顯升高，第9天死亡。給藥劑量2.13g‧kg-1犬給藥後第2天ALT、CRE、UREA、UA值明顯升高，第7天ALT、CK、CRE、UA明顯升高，第14天恢復正常，其他未見明顯異常。給藥劑量1.42g‧kg-1犬給藥後第2天ALT、CRE、UA明顯升高，第7天CRE、UA明顯升高，第14天恢復正常，其他未見明顯異常。
實施例二化合物組：所有犬給藥後第2天CRE、UREA、UA值明顯升高，第7天CRE、UA值明顯升高，第14天恢復正常；其中給藥劑量3.20g‧kg-1犬給藥後第2天ALT升高，第7天恢復正常，其他未見明顯異常。
阿齊沙坦酯鉀鹽組和實施例二化合物組所有動物給藥後PT值與藥前比較明顯下降。阿齊沙坦酯鉀鹽組給藥劑量3.20g‧kg-1犬給藥後第2天和第7天Fib值明顯升高；給藥劑量2.13g‧kg-1犬給藥後第2天Fib值明顯升高。實施例二化合物組給藥劑量3.20g‧kg-1給藥後第2天Fib值明顯升高。其他未見明顯異常。
阿齊沙坦酯鉀鹽組：3.20g‧kg-1劑量組動物給藥後第9天死亡。動物大體解剖可見肛周污穢，血性排泄物；左側肺葉呈黑紅色(疑為死後左側臥位姿態所致)，右側肺葉未見明顯異常；胃底部可見一灰白色疣狀突起，小腸自空腸中段至結腸腸內容物為紅褐色，隨腸道段向下推移顏色逐漸加深，黏膜面未見明顯潰瘍，腸段黏膜面散在暗紅色區域；其餘臟器未見明顯異常。2.13g‧kg-1劑量組動物第15日麻醉解剖，動物大體解剖可見胃底、賁門散在紅色小點，黏膜面發紅，胃內可見少量乳糜樣食物，其餘臟器未見異常。1.42g‧kg-1劑量組動物第15日麻醉解剖，動物大體解剖可見胃體部黏膜散在紅色區域，胃內可見少量乳糜樣食物，其餘臟器未見異常。
實施例二化合物組：3.20g‧kg-1劑量組動物第15日麻醉解剖，對各器官樣品經蘇木素-伊紅(HE)染色，光鏡下進行檢查，動物大體解剖未見明顯異常。2.13g‧kg-1劑量組動物第15日麻醉解剖，動物大體解剖可見胃充盈，含大量顆粒狀食物，賁門黏膜面發紅，散在紅色小點，其餘臟器未見異常。1.42g‧kg-1劑量組動物第15日麻醉解剖，動物大體解剖可見胃充盈，含大量顆粒狀食物，賁門散在黏膜面發紅，其餘臟器未見異常。
阿齊沙坦酯鉀鹽3.20g‧kg-1劑量組動物解剖觀察記錄：對各器官樣品經蘇木素-伊紅(HE)染色，光鏡下進行檢查。肝臟出現瀰漫性肝竇擴張淤血，部分肝組織自溶；脾紅髓和白髓內淋巴細胞明顯減少，紅髓內纖維組織增生；彌漫性肺組織中度淤血水腫；腎組織淤血、自溶；胃黏膜上皮壞死，黏膜下層水腫，成纖維細胞增生，可見一些新生毛細血管；十二指腸、空腸、回腸、結腸、盲腸及直腸黏膜上皮局灶性壞死或伴有淤血出血。
實驗結論
在本試驗條件下，Beagle犬灌胃給藥實施例二化合物或阿齊沙坦酯鉀鹽，實施例二化合物近似致死劑量大於3.20g‧kg-1，阿齊沙坦酯鉀鹽近似致死劑量範圍為2.13至3.20g‧kg-1，因此實施例二化合物急性毒性較阿齊沙坦酯鉀鹽急性毒性低。
第1圖為大鼠給藥3.0mg/kg實施例二化合物(A)和3.58mg/kg阿齊沙坦酯(B)後，阿齊沙坦酸的暴露水準；
第2圖為大鼠給藥3.0mg/kg實施例二化合物(A)和3.58mg/kg阿齊沙坦酯(B)後，M1的暴露水準；
第3圖為大鼠給藥3.0mg/kg實施例二化合物(A)和3.58mg/kg阿齊沙坦酯(B)後，M2的暴露水準；
第4圖為實施例二化合物連續給藥2週後，對SHR大鼠血壓的影響。

Claims (14)

  1. 一種阿齊沙坦有機胺鹽，其中阿齊沙坦和有機胺的比例為m：1，m為2至10的整數。
  2. 如申請專利範圍第1項所述的阿齊沙坦有機胺鹽，其中該阿齊沙坦和有機胺的比例為2：1。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述的阿齊沙坦有機胺鹽，其中該阿齊沙坦有機胺鹽以單分子形式或者複合物形式存在。
  4. 如申請專利範圍第3項所述的阿齊沙坦有機胺鹽，其中該有機胺選自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、胺基丁三醇、四甲基季銨、四乙基季銨或膽鹼。
  5. 如申請專利範圍第4項所述的阿齊沙坦有機胺鹽，其結構如式(I)或(II)所示，其中M為有機胺，M選自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、胺基丁三醇、四甲基季銨、四乙基季銨或膽鹼，
  6. 如申請專利範圍第4項所述的阿齊沙坦有機胺鹽，其中該阿齊沙坦有機胺鹽具有如式(III)或(IV)所示的結構：
  7. 一種製備申請專利範圍第1至6項中任一項所述的阿齊沙坦有機胺鹽的方法，該方法包括在醇類有機溶劑中分別加入阿齊沙坦酸和有機胺，室溫或者加熱下使之成鹽。
  8. 如申請專利範圍第7項所述的方法，其中該方法是在無水環境下反應的。
  9. 一種製備申請專利範圍第6項所述的式(III)所示的阿齊沙坦膽鹼鹽的方法，該方法包括在醇類有機溶劑中加入阿齊沙坦酸和膽鹼醇溶液。
  10. 如申請專利範圍第9項所述的方法，其中該膽鹼醇溶液為45%膽鹼甲醇溶液。
  11. 如申請專利範圍第9項所述的方法，其中該阿齊沙坦酸和膽鹼的莫耳比為1：1至2：1。
  12. 如申請專利範圍第7至11項中任一項所述的方法，其中該醇類有機溶劑選自甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。
  13. 一種用於治療高血壓的醫藥組成物，該醫藥組成物含有作為有效成分的治療有效量的申請專利範圍第1至6項中任一項所述的阿齊沙坦有機胺鹽和藥學上可接受的載體。
  14. 一種申請專範圍第1至6項中任一項所述的阿齊沙坦有機胺鹽，或申請專利範圍第13項所述的醫藥組成物的用途，其係用在製備抗高血壓藥物。
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