SI22297A - Priprava soli telmisartana - Google Patents

Priprava soli telmisartana Download PDF

Info

Publication number
SI22297A
SI22297A SI200600154A SI200600154A SI22297A SI 22297 A SI22297 A SI 22297A SI 200600154 A SI200600154 A SI 200600154A SI 200600154 A SI200600154 A SI 200600154A SI 22297 A SI22297 A SI 22297A
Authority
SI
Slovenia
Prior art keywords
telmisartan
salt
hydrate
solvate
temperature
Prior art date
Application number
SI200600154A
Other languages
English (en)
Inventor
Silvo ZupanÄŤiÄŤ
Matej Smrkolj
Tadej Stropnik
Miha Vrbinc
Renata Osolnik
Original Assignee
Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto filed Critical Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto
Priority to SI200600154A priority Critical patent/SI22297A/sl
Priority to EP07765564A priority patent/EP2046756A2/en
Priority to PCT/EP2007/056251 priority patent/WO2007147889A2/en
Publication of SI22297A publication Critical patent/SI22297A/sl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/20—Two benzimidazolyl-2 radicals linked together directly or via a hydrocarbon or substituted hydrocarbon radical
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Nove soli telmisartana v amorfnih in kristaliničnih oblikah, skupaj z novimi polimorfnimi oblikamikalijevega telmisartana, smo pripravili s kristalizacijo, uparevanjem topila, sušenjem s pršenjemali liofilizacijo in vključili v farmacevtsko formulacijo.

Description

Priprava soli telmisartana
Predloženi izum se nanaša na nove soli telmisartana in/ali nove polimorfe soli telmisartana, na postopke za njihovo pripravo in farmacevtske formulacije, ki jih vsebujejo.
Telmisartan s svojim kemijskim imenom 4'-[2-n-propil-4-metil-6-(lmetilbenzimidazol-2-il)benzimidazol-l-ilmetil]bifenil-2-karboksilna kislina je nepeptidni antagonist receptorjev angiotenzina II, tip ATb uporabljen za zdravljenje hipertenzije. Lahko se uporablja sam ali v kombinaciji z drugo farmacevtsko učinkovito spojino, npr. hidroklorotiazidom.
Prikazanje v EP 502314 in v J. Med. Chem., 36 (25), 40404051 (1993), njegovi polimorfi pa so znani iz EP 1144386 in J. Pharm. Sci., 89 (11), 1465-1479 (2000).
Cilj predloženega izuma je, da zagotovimo soli telmisartana in/ali njegove polimorfe, ki jih je treba uporabiti za pripravo trdnih farmacevtskih oralnih dozirnih oblik v industrijskem merilu, in tako rešimo problem slabe topnosti telmisartana pri fizioloških razmerah.
WO 2004/028505 opisuje trdno oralno dozirno obliko, ki sestoji iz telmisartana, bazičnega sredstva, surfaktanta in vodotopnega razredčila, in WO 03/059327 opisuje tabletni matriks, ki ima v bistvu amorfni telmisartan, kjer je razmerje alkalije proti telmisartanu večje od ena.
WO 2003/037876 zagotavlja natrijevo sol telmisartana in opisuje njeno pripravo iz kislinskih adicijskih soli, pripravljenih s klorovodikovo, bromovodikovo, toluensulfonsko in metansulfonsko kislino.
US 2003/0130331 in WO 2006/050509 opisujeta polimorfne oblike natrijevega telmisartana. WO 2004/096215 tudi zagotavlja natrijev telmisartan v kristalinični obliki kot tudi hidrokloridno adicijsko sol telmisartana.
WO 2006/050921 opisuje alkalijske in zemeljskoalkalijske soli telmisartana, skupaj z njihovimi kristaliničnimi in amorfnimi oblikami.
V WO 2006/044754 je opisana priprava bisulfatne in kalijeve soli telmisartana.
CN 1548421 opisuje pripravo alkalijske, zemelj skoalkalij ske, argininske in lizinske soli, ki vključuje reakcijo telmisartana z organsko in anorgansko alkalijo, argininom in lizinom v organskem topilu ali vodi pri 20-150 °C, čeprav je v Primerih opisana le priprava alkalijskih soli.
Kratek opis slik
Slika 1 prikazuje rentgenski praškovni difrakcijski spekter amorfne amonijeve soli telmisartana.
Slika 2 prikazuje rentgenski praškovni difrakcijski spekter amorfne holinske soli telmisartana.
Slika 3 prikazuje rentgenska praškovna difrakcijska spektra amorfne holinske soli telmisartana z različnimi nivoji hidratacije.
Slika 4 prikazuje rentgenski praškovni difrakcijski spekter /erc.-butilaminske soli telmisartana, polimorfne oblike I.
Slika 5 prikazuje rentgenski praškovni difrakcijski spekter terc.-butilaminske soli telmisartana, polimorfne oblike II.
Slika 6 prikazuje rentgenski praškovni difrakcijski spekter megluminske soli telmisartana.
Slika 7 prikazuje rentgenski praškovni difrakcijski spekter dietilaminske soli telmisartana.
Slika 8 prikazuje rentgenski praškovni difrakcijski spekter tris-(hidroksimetil)aminske soli telmisartana.
Slika 9 prikazuje rentgenski praškovni difrakcijski spekter sulfatne soli telmisartana.
Slika 10 prikazuje rentgenski praškovni difrakcijski spekter L-argininske soli telmisartana.
Slika 11 prikazuje rentgenski praškovni difrakcijski spekter kalijeve soli telmisartana, polimorfa A.
Slika 12 prikazuje rentgenski praškovni difrakcijski spekter kalijeve soli telmisartana, polimorfa B.
Podroben opis izuma
Presenetljivo in nepričakovano smo sedaj pripravili nove oblike soli telmisartana, ki vključujejo soli z amonijem, s holinom (trimetil-etanolamin), terc.-butilaminom (erbumin), z argininom, megluminom (N-metilglukamin), etanolaminom, s piperazinom, z dimetilaminom, žveplovo kislino in s tris-(hidroksimetil)aminom, kot tudi nove polimorfne oblike kalijevega telmisartana, ki imajo želene lastnosti. Te oblike soli kot take so farmacevtsko sprejemljive in jih lahko uporabimo, da pripravimo farmacevtske formulacije. Tako predloženi izum zagotavlja bazne in kislinske adicijske soli telmisartana, ki so čiste, imajo dobro stabilnost in ugodne formulacijske lastnosti v primerjavi s kislinsko obliko telmisartana.
Tališča smo izmerili na Kofflerjevi napravi za merjenje tališč, IR-spektre pa smo posneli na spektrometru Paragon 100 Perkin-Elmer FT-IR.
Rentgenske praškovne difrakcijske vzorce smo dobili z diffaktometrom Phillips PW3040/60 X'Pert PRO z uporabo CuKa-sevanja 1,541874.
FT-IR-analizo smo izvedli na FT-IR-sistemu SPECTRUM GX Perkin Elmer [4000400]cm_1. Resolucija 4 cm-1, KBr-tableta.
Soli telmisartana lahko pripravimo s kristalizacijo: sol telmisartana ali zmes telmisartana, ali sol telmisartana z organsko ali anorgansko bazo raztopimo v polarnem topilu, kot je: DMF, DMA, DMSO, alkohol (npr. metanol, etanol, izopropanol), aceton, acetonitril ali H2O, ali njihove zmesi, pri temperaturi v območju od sobne temperature do temperature refluksa uporabljenega topila. Raztopino lahko filtriramo in nato ohladimo na temperaturo med -10 °C in 30 °C, prednostno na sobno temperaturo. Po izbiri lahko uporabimo aktivno oglje, da očistimo aktivno sestavino ali zmes aktivne sestavine z organsko ali anorgansko bazo. Oborino filtriramo in proizvod sušimo pri temperaturi med 10 °C in 60 °C, prednostno med 40 °C in 50 °C. Izraz sušenje, kot ga uporabljamo tukaj, se na splošno nanaša na odstranjevanje topila, dokler pripravljena sol telmisartana ne vsebuje manj od približno 5000 ppm preostanka topil. Sušenje lahko dosežemo npr. z uporabo toplote in ga prednostno izvajamo pri atmosferskem ali znižanem tlaku, ali s kontaktiranjem soli telmisartana z vlažnim zrakom v sušilniku z vrtinčasto plastjo, pri čemer ima atmosfera v sušilniku z vrtinčasto plastjo najmanj 15-odstotno vlažnost. Prednostno uporabimo vakuumsko sušenje v tržno dosegljivem vakuumskem sušilniku. Kot baze lahko uporabimo organske amine, amonijeve in alkalijske ter zemeljskoalkalijske hidrokside.
Z enega vidika predloženega izuma pripravimo kislinske adicijske soli telmisartana s suspendiranjem zmesi soli telmisartana ali zmesi telmisartana, ali soli telmisartana z organsko ali anorgansko kislino v polarnem topilu, kot je: DMF, DMA, DMSO, alkohol (npr. metanol, etanol, izopropanol), aceton, acetonitril in H2O ali njihove zmesi, pri temperaturi v območju od sobne temperature do temperature refluksa topila. Suspenzijo lahko ohladimo na temperaturo med -10 °C in 30 °C, prednostno na sobno temperaturo. Suspenzijo filtriramo in proizvod sušimo pri temperaturi med 10 °C in 60 °C, prednostno med 40 °C in 50 °C, prednostno v vakuumskem sušilniku, uporabimo pa lahko tudi druge načine sušenja, opisane zgoraj.
Soli telmisartana lahko pripravimo tudi z liofilizacijo ali s sušenjem s pršenjem raztopine telmisartana ali soli telmisartana in organske ali anorganske baze v polarnem topilu, kot je: DMF, DMA, DMSO, alkohol (npr. metanol, etanol, izopropanol), aceton, acetonitril in H2O ali njihove zmesi, pri temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa topila. Po izbiri lahko uporabimo aktivno oglje, da očistimo aktivno sestavino ali njeno zmes z uporabljeno organsko ali anorgansko bazo. Raztopino sušimo s pršenjem ali zamrznemo s tekočim dušikom in liofiliziramo. Dobljeni trdni proizvod zberemo, in če je treba, dodatno sušimo, kot je opisano zgoraj. Izolirani proizvodi so soli telmisartana. V primeru sušenja s pršenjem raztopino sušimo s pršenjem pri temperaturi med 20 °C in 100 °C. Sušenje s pršenjem raztopine, kot je opisano v Primerih, izvedemo s sušilnikom Buchi Mini-Spray Drier 190. Uporabimo lahko tudi podobno napravo. Kot organsko ali anorgansko bazo lahko uporabimo organske amine, amonijeve in alkalijske ter zemelj skoalkalij ske hidrokside.
Z nadaljnjega vidika predloženega izuma lahko pripravimo soli telmisartana z uparevanjem topila in trituriranjem ostanka. Zmes soli telmisartana, telmisartana ali soli telmisartana z organsko ali anorgansko bazo raztopimo v polarnem topilu, kot je: DMF, DMA, DMSO, alkohol (npr. metanol, etanol, izopropanol), aceton, acetonitril in H2O ali njihove zmesi, pri temperaturi v območju od sobne temperature do temperature refluksa topila. Po izbiri lahko uporabimo aktivno oglje, da očistimo aktivno sestavino ali njeno zmes z uporabljeno organsko ali anorgansko bazo. Raztopino po izbiri filtriramo in topilo uparimo, prednostno pri temperaturi med 20 °C in 100 °C pri znižanem tlaku. Ostanek suspendiramo v organskem topilu, kot so: alkoholi (npr. metanol, etanol, izopropanol), estri (npr. metil acetat, etil acetat, izopropil acetat, propil acetat, butil acetat, izobutil acetat, terc.-butil acetat), etri (npr. dietil eter, diizopropil eter, terc. -butil metil eter), aceton ali njihove zmesi. Proizvod filtriramo, sušimo pri temperaturi med 10 °C in 60 °C, prednostno med 40 °C in 50 °C, prednostno v vakuumskem sušilniku. Kot baze lahko uporabimo organske amine in hidrokside.
S prvega vidika se predloženi izum nanaša na amonijevo sol telmisartana, označeno z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, prikazanim na sliki 1, in talilnim intervalom 150-158 °C.
Z drugega vidika se izum nanaša na amorfno holinsko sol telmisartana ali njene solvate ali hidrate, označeno s talilnim intervalom 80-110 °C in rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, prikazanim na sliki 2. Pripravili smo tudi hidratirane oblike amorfne holinske soli telmisartana, označene s talilnim intervalom 65-80 °C in rentgenskima praškovnima difrakcijskima vzorcema, prikazanima na sliki
3.
S tretjega vidika se predloženi izum nanaša na /erc.-butilaminsko sol telmisartana in njena polimorfa I in II, označena s talilnim intervalom 264-268 °C oz. 168-175 °C in z rentgenskima praškovnima difrakcijskima vzorcema, prikazanima na sliki 4 oz. 5.
Značilni rentgenski difrakcijski vzorec polimorfne oblike I /erc.-butilaminske soli telmisartana je naveden v spodnji tabeli 1, kjer so navedene stopinje 2-Θ (± 0,2°), skupaj z ustreznimi intenzitetami.
Tabela 1:
Št. Položaj 2-0/° Razdalja c//nm Rel. int. %
1 5,7 1,559 4
2 6,6 1,344 100
3 9,0 0,981 5
4 10,7 0,826 7
5 13,2 0,671 93
6 13,8 0,640 16
7 14,1 0,630 27
8 14,7 0,602 8
9 15,2 0,584 9
10 16,1 0,550 7
11 16,5 0,537 8
12 17,0 0,522 21
13 17,5 0,508 19
14 17,8 0,498 14
15 18,1 0,490 12
16 19,5 0,455 34
17 19,9 0,446 10
18 20,3 0,438 8
19 20,9 0,425 16
20 21,5 0,413 17
21 22,1 0,402 17
22 22,8 0,390 6
23 23,5 0,378 17
24 23,8 0,374 10
25 24,6 0,361 7
26 25,6 0,348 6
27 26,1 0,341 7
28 26,6 0,336 12
29 27,4 0,326 9
30 28,4 0,314 5
31 30,0 0,298 7
Polimorfna oblika I /erc.-butilaminske soli telmisartana je prednostno označena z rentgenskim praškovnim diffakcijskim vzorcem z vrhovi pri (6,6, 13,2, 14,1, 17,0, 19,5)° ±0,2°.
Značilni rentgenski difrakcijski vzorec polimorfne oblike II /erc.-butilaminske soli telmisartana je naveden v naslednji tabeli 2, kjer so navedene stopinje 2{J (± 0,2°), skupaj z ustreznimi intenzitetami.
Tabela 2:
Št. Položaj 2-0/° Razdalja <7/nm Rel. int. %
1 4,5 1,971 20
2 6,8 1,309 6
3 7,1 1,247 4
4 8,4 1,054 3
5 9,1 0,971 10
6 9,4 0,938 4
7 11,8 0,753 3
8 13,3 0,665 55
9 13,7 0,649 100
10 14,3 0,617 10
11 14,9 0,596 14
12 15,8 0,562 7
13 16,1 0,552 8
14 16,9 0,526 9
15 17,2 0,515 8
16 18,3 0,485 15
17 19,1 0,465 45
18 20,0 0,444 15
19 21,1 0,422 30
20 21,5 0,414 15
21 22,1 0,402 13
22 22,9 0,388 8
23 23,4 0,381 8
24 25,4 0,351 14
25 26,0 0,342 10
26 27,5 0,324 9
27 28,0 0,318 11
28 29,1 0,307 8
29 30,0 0,298 8
Polimorfna oblika II terc.-butilaminske soli telmisartana je prednostno označena z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem z vrhovi pri 2-0; (4,5, 13,3, 13,7, 19,1, 21,1)° ±0,2°.
S četrtega vidika se predloženi izum nanaša na megluminsko sol telmisartana (Nmetilglukaminska sol telmisartana), označeno s talilnim intervalom 198-205 °C in z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, prikazanim na sliki 6.
Značilni rentgenski difrakcijski vzorec megluminske soli telmisartana je naveden v spodnji tabeli 3, kjer so navedene stopinje 2-0 (± 0,2°), skupaj z ustreznimi intenzitetami.
Tabela 3
Št. Položaj 2-0/° Razdalja J/nm Rel. int. %
1 5,3 1,655 9
2 6,9 1,285 84
3 9,7 0,911 8
4 10,7 0,824 31
5 12,5 0,707 28
6 13,3 0,668 37
7 14,3 0,618 41
8 14,9 0,593 20
9 15,5 0,571 100
10 16,7 0,530 55
11 17,3 0,513 29
12 17,9 0,495 95
13 19,0 0,467 40
14 19,4 0,458 41
15 20,4 0,436 34
16 21,2 0,419 17
17 22,1 0,403 73
18 22,5 0,394 53
19 22,8 0,391 52
20 23,4 0,380 81
21 23,8 0,374 40
22 24,1 0,370 27
23 24,9 0,358 36
24 26,0 0,343 22
25 27,4 0,326 33
26 27,5 0,324 28
27 29,5 0,303 14
28 30,0 0,297 17
Megluminska sol telmisartana je prednostno označena z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem z vrhovi pri 2-0; (6,9, 15,5, 17,9, 22,1, 23,4)° ± 0,2°.
S petega vidika se predloženi izum nanaša na etanolaminsko sol telmisartana, označeno s talilnim intervalom 265-268 °C.
S šestega vidika se predloženi izum nanaša na piperazinsko sol telmisartana, označeno s talilnim intervalom 155-160 °C.
S sedmega vidika se predloženi izum nanaša na dietilaminsko sol telmisartana, označeno s talilnim intervalom 120-135 °C in z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, prikazanim na sliki 7.
Značilni rentgenski difrakcijski vzorec dietilaminske soli telmisartana je naveden v spodnji tabeli 4, kjer so navedene stopinje 2-0 (± 0,2°), skupaj z ustreznimi intenzitetami.
Tabela 4
Št. Položaj 2-0/° Razdalja (7/nm Rel. int. %
1 6,0 1,464 100
2 7,0 1,271 23
3 8,3 1,070 7
4 9,8 0,903 9
5 10,6 0,834 8
6 11,5 0,768 28
7 12,1 0,734 19
8 12,3 0,717 16
9 13,0 0,682 15
10 13,9 0,636 27
11 14,5 0,609 16
12 15,1 0,587 16
13 15,6 0,569 18
14 15,9 0,556 14
15 17,0 0,520 11
16 18,1 0,490 16
17 18,6 0,478 13
18 19,7 0,451 8
19 20,9 0,425 13
20 21,6 0,412 17
21 22,5 0,395 16
22 22,9 0,389 18
23 23,5 0,378 17
24 24,8 0,359 14
25 25,4 0,351 11
26 25,9 0,344 11
27 26,7 0,334 10
28 27,1 0,329 8
29 28,7 0,311 9
Dietilaminska sol telmisartana je prednostno označena z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem z vrhovi pri 2-0: (6,0, 7,0, 11,5, 12,1, 13,9)° ± 0,2°.
Z osmega vidika se predloženi izum nanaša na tris-(hidroksimetil)aminsko sol telmisartana, označeno s talilnim intervalom 189—198 °C in z rentgenskim praško vnim difrakcijskim vzorcem, prikazanim na sliki 8.
Značilni rentgenski difrakcijski vzorec tris-(hidroksimetil)aminske soli telmisartana je naveden v spodnji tabeli 5, kjer so navedene stopinje 2-0 (± 0,2°), skupaj z ustreznimi intenzitetami.
Tabela 5
Št. Položaj 2-0/° Razdalja ri/nm Rel. int. %
1 5,1 1,737 15
2 7,2 1,219 32
3 10,3 0,858 21
4 12,0 0,738 32
5 12,5 0,710 26
6 13,1 0,677 55
7 13,5 0,657 43
8 14,0 0,631 78
9 14,3 0,619 89
10 15,6 0,569 94
11 16,5 0,537 33
12 16,9 0,524 60
13 17,5 0,507 40
14 19,4 0,458 40
15 20,2 0,441 76
16 20,5 0,433 77
17 22,3 0,399 41
18 23,4 0,381 44
19 24,1 0,370 100
20 24,6 0,362 78
21 25,7 0,347 42
22 26,2 0,340 49
23 27,1 0,329 37
24 29,0 0,308 48
Tris-(hidroksimetil)aminska sol telmisartana je prednostno označena z rentgenskim praškovnim diffakcijskim vzorcem z vrhovi pri 2-0: (14,0, 14,3, 15,6, 20,2, 20,5, 24,1)° ±0,2°.
Z devetega vidika se predloženi izum nanaša na sulfatno sol telmisartana, označeno s talnilnim intervalom 218-227 °C in z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, prikazanim na sliki 9.
Značilni rentgenski difrakcijski vzorec sulfatne soli telmisartana je naveden v spodnji tabeli 6, kjer so navedene stopinje 2-0 (± 0,2°), skupaj z ustreznimi intenzitetami.
Tabela 6
Št. Položaj 2-Θ/0 Razdalja i//nm Rel. int. %
1 5,9 1,491 19
2 7,2 1,234 31
3 7,6 1,159 26
4 8,2 1,074 10
5 9,4 0,937 13
6 11,7 0,755 45
7 12,3 0,719 41
8 12,8 0,690 76
9 13,6 0,652 72
10 14,3 0,618 21
11 14,9 0,595 39
12 15,1 0,588 43
13 15,8 0,562 49
14 15,9 0,556 57
15 16,5 0,536 93
16 16,9 0,526 53
17 17,1 0,517 38
18 17,8 0,497 76
19 18,4 0,483 36
20 18,7 0,474 44
21 19,1 0,465 24
22 19,7 0,451 34
23 20,4 0,436 27
24 20,9 0,425 52
25 21,4 0,415 100
26 21,8 0,407 66
27 22,5 0,395 71
28 23,4 0,380 69
29 23,8 0,374 44
30 24,6 0,362 81
31 25,4 0,350 44
32 26,8 0,333 49
33 28,0 0,319 32
34 29,1 0,306 40
35 30,0 0,298 21
Sulfatna sol telmisartana je prednostno označena z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem z vrhovi pri 2-0/ (12,8, 13,6, 16,5, 17,8, 21,4)° ± 0,2°.
Z desetega vidika se predloženi izum nanaša na amorfno L-argininsko sol telmisartana, označeno s talilnim intervalom 165-173 °C in z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem, prikazanim na sliki 10.
Z enajstega vidika se predloženi izum nanaša na novi polimorfni obliki kalijeve soli telmisartana, označeni s talilnim intervalom 182-194 °C oz. 205-225 °C in z rentgenskima praškovnima difrakcijskima vzorcema, prikazanima na slikah 11 in 12.
Značilni rentgenski difrakcij ski vzorec polimorfne oblike A kalijeve soli telmisartana je naveden v spodnji tabeli 7, kjer so navedene stopinje 2-Θ (± 0,2°), skupaj z ustreznimi intenzitetami.
Tabela 7
v St. Položaj 2-0/° Razdalja ri/nm Rel. int. %
1 3,40 2,600 5
2 5,76 1,533 100
3 10,34 0,856 7
4 11,57 0,765 28
5 12,51 0,708 12
6 13,55 0,653 35
7 13,73 0,645 28
8 15,77 0,562 14
9 17,41 0,509 9
10 17,97 0,494 16
11 21,05 0,422 8
12 22,67 0,392 11
13 23,26 0,382 11
14 24,29 0,366 31
15 25,11 0,355 14
16 25,49 0,350 13
17 26,03 0,342 13
18 26,79 0,333 11
19 27,63 0,323 17
20 28,21 0,316 17
21 29,26 0,305 9
Polimorfna oblika A kalijeve soli telmisartana je prednostno označena z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem z vrhovi pri 2-Θ: (5,8, 11,6, 13,6, 13,7, 24,3)° ± 0,2°.
Značilen rentgenski difrakcijski vzorec polimorfne oblike B kalijeve soli telmisartana je naveden v spodnji tabeli 8, kjer so navedene stopinje 2-0 (± 0,2°), skupaj z ustreznimi intenzitetami.
Tabela 8
Št. Položaj 2-0/° Razdalja c?/nm Rel. int. %
1 3,8 2,302 8
2 5,4 1,623 88
3 5,9 1,485 100
4 7,3 1,210 8
5 10,4 0,852 19
6 10,8 0,820 31
7 11,6 0,760 25
8 12,0 0,738 16
9 13,6 0,651 10
10 15,6 0,569 15
11 17,6 0,504 20
12 20,1 0,441 13
13 22,6 0,393 17
14 24,3 0,367 13
15 25,1 0,355 13
16 27,6 0,324 13
Polimorfna oblika B kalijeve soli telmisartana je prednostno označena z rentgenskim praškovnim difrakcijskim vzorcem z vrhovi pri 2-0/ (5,4, 5,9, 10,4, 11,6, 17,6)° ± 0,2°.
Nadaljnja izvedba predloženega izuma je farmacevtski sestavek za dajanje učinkovite količine soli telmisartana v enotski dozirni obliki same ali v kombinaciji z drugo aktivno sestavino, kot je hidroklorotiazid, in farmacevtsko sprejemljivimi nosilci, ki obsegajo neaktivne sestavine, kot so polnila (razredčila), veziva, dezintegranti, drsljivci, maziva in drugi ekscipienti, pri postopkih zdravljenja, navedenih zgoraj. Za pripravo trdne oralne dozirne oblike lahko uporabimo katerikoli pripravljalni postopek, vključno postopek mokre granulacije (z vodo ali katerimkoli drugim prikladnim in farmacevtsko sprejemljivim organskim topilom), postopek suhe granulacije in postopek direktnega stiskanja ali katerikoli drug znan postopek.
Končno se predloženi izum nanaša na postopke za pripravo oblik soli telmisartana.
Izum je nadalje opisan z naslednjimi Primeri, ki ga ne omejujejo.
PRIMERI:
I.) Kristalizacija
Terc.-butilaminska sol telmisartana, polimorf I g (2 mmol) temisartana dodamo v 13 mL DMF in 0,21 mL (2 mmol) tercbutilamina ter zmes segrevamo, dokler se ves telmisartan ne raztopi. Raztopino ohladimo na sobno temperaturo. Tvorjeno oborino filtriramo, speremo z vodo in sušimo. Izoliramo 0,65 g ferc.-butilaminske soli telmisartana.
Tal.: 264-268 °C
IR: 2629, 1640, 1540, 1389, 1221, 1006, 851, 745, 658 XRD: kristalinična
Terc.-butilaminska sol telmisartana, polimorf II g (2 mmol) telmisartana dodamo v 10 mL izopropanola in 0,3 mL (2,9 mmol) terc,butilamina ter zmes segrevamo pri refluksu 3 h. Raztopino ohladimo na sobno temperaturo. Tvorjeno oborino filtriramo, speremo z vodo in sušimo. Izoliramo 1 g /erc.-butilaminske soli telmisartana.
Tal.: 168-175 °C
IR: 2627, 1635, 1558, 1534, 1387, 1225, 1006, 843, 743
XRD: kristalinična
Sulfatna sol telmisartana g (2 mmol) telmisartana dodamo v 10 mL vode in 0,2 mL (3,6 mmol) koncentrirane žveplove kisline ter suspenzijo mešamo pri sobni temperaturi 1 h. Suspenzijo filtriramo, speremo z vodo in sušimo pri 45 °C v vakuumskem sušilniku. Izoliramo 1,16 g seskvihidratne sulfatne soli telmisartana.
Tal.: 218-227 °C
IR: 1696, 1566, 1472, 864, 762, 577
XRD: kristalinična
II.) Liofilizacija in sušenje s pršenjem
Holinska sol telmisartana g (2 mmol) telmisartana dodamo v 10 mL metanola in 0,56 mL (2 mmol) holina ter suspenzijo mešamo, dokler se vse komponente ne raztopijo. Raztopino liofiliziramo in izoliramo 1,20 g holinske soli telmisartana.
Tal.: 80-110 °C
IR: 1583, 1450, 1380, 1280, 1088, 953, 848, 745
XRD: amorfna
Holinska sol telmisartana g (2 mmol) telmisartana dodamo v 10 mL vode in 0,56 mL (2 mmol) holina ter suspenzijo mešamo, dokler se vse komponente ne raztopijo. Raztopino liofiliziramo in izoliramo 0,84 g holinske soli telmisartana v hemihidratni obliki.
Tal.: 65-80 °C
IR: 1583, 1450, 1381, 1282, 1089, 953, 747
XRD: amorfna
L-argininska sol telmisartana g (2 mmol) telmisartana dodamo v 10 mL metanola in 0,35 mL (2 mmol) L-arginina ter suspenzijo segrevamo, dokler se vse komponente ne raztopijo. Raztopino liofiliziramo in izoliramo 1,07 g L-argininske soli telmisartana v seskvihidratni obliki.
Tal.: 165-173 °C
IR: 1635, 1546, 1383, 845, 744, 657 XRD: amorfna
Amonijeva sol telmisartana g (2 mmol) telmisartana dodamo v 5 mL metanola in 0,6 mL 25 % (mas./mas.) NH3 ter suspenzijo mešamo, dokler se telmisartan ne raztopi. Dodamo 10 mL vode in raztopino liofiliziramo. Izoliramo 1,0 g amonijeve soli telmisartana.
Tal.: 150-158 °C
IR: 1700, 1598, 1457, 1405, 1128, 1089, 1006, 744
XRD: amorfna
III.) Uparevanje topila in trituriranje ostanka
Megluminska sol telmisartana g (2 mmol) telmisartana dodamo v 10 mL metanola in 0,39 g (2 mmol) meglumina ter suspenzijo segrevamo, dokler se vse komponente ne raztopijo. Raztopino ohladimo na sobno temperaturo in hlapne komponente uparimo. Dodamo 10 mL izopropilacetata in zmes mešamo pri sobni temperaturi. Oborino filtriramo in sušimo 1 h v vakuumskem sušilniku pri 40 °C. Izoliramo 1,2 g proizvoda.
Tal.: 198-205 °C
IR: 1603, 1557, 1456, 1384, 1079, 1031, 751 XRD: kristalinična
Holinska sol telmisartana g (2 mmol) telmisartana dodamo v 10 mL metanola in 0,56 g (2 mmol) holina ter suspenzijo mešamo, dokler se vse komponente ne raztopijo. Hlapne komponente uparimo, dodamo 10 mL /erc.-butilmetiletra in hlapne komponente ponovno uparevamo, dokler ne dobimo trdnega proizvoda, ki ga nadalje sušimo 2 h v vakuumskem sušilniku pri temperaturi približno 45 °C. Izoliramo 1,26 g proizvoda.
Tal.: 65-85 °C
IR: 1583, 1454, 1382, 1281, 1085, 952, 754 XRD: amorfna
L-argininska sol telmisartana g (2 mmol) telmisartana dodamo v 10 mL metanola in 0,35 g (2 mmol) L-arginina ter suspenzijo segrevamo, dokler se vse komponente ne raztopijo. Hlapne komponente uparimo in dodamo 1 mL izopropanola in 10 mL izopropilacetata. Oborino filtriramo in sušimo 2 h v vakuumskem sušilniku pri temperaturi približno 45 °C. Izoliramo
1,3 g proizvoda v obliki metanolnega solvata.
Tal.: 162-172 °C
IR: 1636, 1550, 1457, 1387, 846, 746
XRD: amorfna
Etanolaminska sol telmisartana g (2 mmol) telmisartana dodamo v 8 mL DMF in 0,12 mL (2 mmol) etanolamina ter suspenzijo segrevamo, dokler se vse komponente ne raztopijo. Hlapne komponente uparimo in dodamo 5 mL dietiletra. Oborino filtriramo in sušimo 2 h v vakuumskem sušilniku pri temperaturi približno 45 °C. Izoliramo 0,72 g proizvoda.
Tal.: 265-268 °C
IR: 1669, 1599, 1382, 1267, 1129, 863, 740 XRD: amorfna
Piperazinska sol telmisartana g (2 mmol) telmisartana dodamo v 8 mL DMF in 0,168 g (2 mmol) piperazina ter suspenzijo segrevamo, dokler se vse komponente ne raztopijo. Hlapne komponente uparevamo, dokler ne dobimo trdni proizvod, ki ga nadalje sušimo 2 h v vakuumskem sušilniku pri temperaturi približno 45 °C. Izoliramo 1,1 g proizvoda v monohidratni obliki.
Tal.: 155-160 °C
IR: 1664, 1457, 1385, 1289, 762, 656
XRD: amorfna
Dietilaminska sol telmisartana g (2 mmol) telmisartana dodamo v 10 mL metanola in 0,21 g (2 mmol) dietilamina ter suspenzijo mešamo pri sobni temperaturi, dokler se vse komponente ne raztopijo. Hlapne komponente uparimo in dodamo 5 mL izopropilacetata. Oborino filtriramo in sušimo 3 h v vakuumskem sušilniku pri temperaturi približno 45 °C. Izoliramo 0,83 g proizvoda.
Tal.: 120-135 °C
IR: 1560, 1455, 1383, 1282, 1247, 842, 744, 660
XRD: amorfna
Tris-(hidroksimetil)aminska sol telmisartana g (2 mmol) telmisartana dodamo v 10 mL metanola in 0,23 g (2 mmol) tris(hidroksimetil)amina ter suspenzijo segrevamo, dokler se vse komponente ne raztopijo. Hlapne komponente uparimo in dodamo 5 mL terc.-butil metil etra.
Oborino filtriramo in sušimo 2 h v vakuumskem sušilniku pri temperaturi približno 45 °C. Izoliramo 1,19 g proizvoda.
Tal.: 189-198 °C
IR: 1550, 1453, 1395, 1056, 863, 747, 670
XRD: amorfna
Kalijeva sol telmisartana, polimorf A g (2 mmol) telmisartana dodamo v 10 mL metanola in 1 mL 2 M KOH ter suspenzijo segrevamo, dokler se vse komponente ne raztopijo. Raztopino ohladimo, hlapne komponente uparimo in dodamo 1 mL izopropanola in 10 mL izopropilacetata. Oborino filtriramo in sušimo 1,5 h v vakuumskem sušilniku pri temperaturi približno 45 °C. Izoliramo 0,84 g proizvoda v seskvihidratni obliki.
Tal.: 182-194 °C
IR: 1598, 1581, 1448, 1382, 1006, 741
XRD: kristalinična
Kalijeva sol telmisartana, polimorf B g (2 mmol) telmisartana dodamo v 10 mL metanola in 1 mL 2 M KOH ter suspenzijo segrevamo, dokler se vse komponente ne raztopijo. Hlapne komponente uparimo in dodamo 10 mL acetona. Zmes mešamo 1 h pri sobni temperaturi in oborino filtriramo ter sušimo 1 h v vakuumskem sušilniku pri temperaturi približno 40 °C. Izoliramo 1 g proizvoda kot monohidrat.
Tal.: 205-225 °C
IR: 1558, 1458, 1385, 1220, 1006, 760, 741
XRD: kristalinična
IV.) Farmacevtske formulacije, ki vključujejo soli telmisartana
Tabela 9
Formulacija Al BI Cl Dl El Fl Gl
kalijeva sol 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg
telmisartana
meglumin (1) ali / / / 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
KOH (2) ali (D d) d) (1)
NaOH (3) 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg
(2) (2) (2) (2)
3 mg 3 mg 3 mg 3 mg
(3) (3) (3) (3)
poloksamer 188 3 mg / / 3 mg / / /
tween 80 / 3 mg / / 3 mg / /
natrijev / / 3 mg / / 3 mg /
lavrilsulfat
laktoza 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg
mikrokristalinična 139 mg 139 mg 139 mg 129 mg 129 mg 129 mg 132 mg
celuloza (1) (1) d) (1)
135 mg 135 mg 135 mg 138 mg
(2) (2) (2) (2)
136 mg 136 mg 136 mg 139 mg
(3) (3) (3) (3)
brezvodni 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg
koloidni silicijev
dioksid
magnezijev stearat 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg
skupno 240 mg 240 mg 240 mg 240 mg 240 mg 240 mg 240 mg
V formulacijah Dl-Gl se količina mikrokristalinične celuloze spreminja v odvisnosti od uporabljene baze v formulaciji.
Tabela 10
Formulacija A2 B2 C2 D2 E2 F2 G2
tributilaminska 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg 45 mg
sol telmisartana
meglumin (1) ali / / / 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
KOH (2) ali d) (1) (1) (1)
NaOH (3) 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg
(2) (2) (2) (2)
3 mg 3 mg 3 mg 3 mg
(3) (3) (3) (3)
poloksamer 188 3 mg / / 3 mg / / /
tween 80 / 3 mg / / 3 mg / /
natrijev / / 3 mg / / 3 mg /
lavrilsulfat
laktoza 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg
mikrokristalinična 137 mg 137 mg 137 127 mg 127 mg 127 mg 130 mg
celuloza mg (1) (D (1) (1)
133 mg 133 mg 133 mg 136 mg
(2) (2) (2) (2)
134 mg 134 mg 134 mg 137 mg
(3) (3) (3) (3)
brezvodni koloidni silicijev dioksid 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg
magnezijev stearat 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg
skupno 240 mg 240 mg 240 mg 240 mg 240 mg 240 mg 240 mg
V formulacijah D2-G2 se količina mikrokristalinične celuloze spreminja v odvisnosti od uporabljene baze v formulaciji.
Tabela 11
Formulacija A3 B3 C3 D3 E3 F3 G3
megluminska sol 54 mg 54 mg 54 mg 54 mg 54 mg 54 mg 54 mg
telmisartana
meglumin (1) ali / / / 10 mg 10 mg 10 mg 10 mg
KOH (2) ali (1) (1) (1) (1)
NaOH (3) 4 mg 4 mg 4 mg 4 mg
(2) (2) (2) (2)
3 mg 3 mg 3 mg 3 mg
(3) (3) (3) (3)
poloksamer 188 3 mg / / 3 mg / / /
tween 80 / 3 mg / / 3 mg / /
natrijev / / 3 mg / / 3 mg /
lavrilsulfat
laktoza 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg 43 mg
mikrokristalinična celuloza 128 mg 128 mg 128 mg 118 mg (1) 124 mg (2) 125 mg (3) 118 mg (1) 124 mg (2) 125 mg (3) 118 mg (1) 124 mg (2) 125 mg (3) 121 mg (1) 127 mg (2) 128 mg (3)
brezvodni koloidni silicijev dioksid 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg
magnezijev stearat 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg 7 mg
skupno 240 mg 240 mg 240 mg 240 mg 240 mg 240 mg 240 mg
V formulacijah D3-G3 se količina mikrokristalinične celuloze spreminja v odvisnosti od uporabljene baze v formulaciji.

Claims (34)

  1. Patentni zahtevki
    1. Amonijeva sol telmisartana ali njen hidrat ali solvat.
  2. 2. Holinska sol telmisartana ali njen hidrat ali solvat.
  3. 3. Terc.-butilaminska sol telmisartana ali njen hidrat ali solvat.
  4. 4. Polimorfna oblika I ferc.-butilaminske soli telmisartana ali njenega hidrata ali solvata po zahtevku 3 z rentgenskim diffakcijskim vzorcem, ki vsebuje naslednje vrhove 2-0, izmerjene z uporabo CuKa-sevanja: (6,6, 13,2, 14,1, 17,0, 19,5)° ± 0,2°.
  5. 5. Polimorfna oblika I terc.-butilaminske soli telmisartana ali njenega hidrata ali solvata po zahtevkih 3 in 4 z rentgenskim diffakcijskim vzorcem, ki vsebuje naslednje vrhove 2-Θ, izmerjene z uporabo CuKa-sevanja: (5,7, 6,6, 9,0, 10,7, 13,2, 13,8, 14,1, 14,7, 15,2, 16,1, 16,5, 17,0, 17,5, 17,8, 18,1, 19,5, 19,9, 20,3, 20,9, 21,5, 22,1, 22,8,
    23,5, 23,8, 24,6, 25,6, 26,1, 26,6, 27,4, 28,4, 30,0)° ± 0,2°.
  6. 6. Polimorfna oblika II terc.-butilaminske soli telmisartana ali njenega hidrata ali solvata po zahtevku 3 z rentgenskim difrakcijskim vzorcem, ki vsebuje naslednje vrhove 2-0, izmerjene z uporabo CuKa-sevanja: (4,5, 13,3, 13,7, 19,1, 21,1)° ± 0,2°.
  7. 7. Polimorfna oblika II terc.-butilaminske soli telmisartana ali njenega hidrata ali solvata po zahtevkih 3 in 4 z rentgenskim diffakcijskim vzorcem, ki vsebuje naslednje vrhove 2-0, izmerjene z uporabo CuKa-sevanja: (4,5, 6,8, 7,1, 8,4, 9,1, 9,4, 11,8,
    13.3, 13,7, 14,3, 14,9, 15,8, 16,1, 16,9, 17,2, 18,3, 19,1, 20,0, 21,1, 21,5, 22,1, 22,9,
    23.4, 25,4, 26,0, 27,5, 28,0, 29,1, 30,0)° ± 0,2°.
  8. 8. Megluminska sol telmisartana ali njen hidrat ali solvat.
  9. 9. Kristalinična oblika megluminske soli telmisartana ali njenega hidrata ali solvata po zahtevku 8 z rentgenskim difrakcijskim vzorcem, ki vsebuje naslednje vrhove 2-0, izmerjene z uporabo CuKa-sevanja: (6,9, 15,5, 17,9, 22,1, 23,4)° ± 0,2°.
  10. 10. Kristalinična oblika megluminske soli telmisartana ali njenega hidrata ali solvata po zahtevku 8 ali 9 z rentgenskim difrakcijskim vzorcem, ki vsebuje naslednje vrhove 2-0, izmerjene z uporabo CuKa-sevanja: (5,3, 6,9, 9,7, 10,7, 12,5, 13,3, 14,3, 14,9,
    15,5, 16,7, 17,3, 17,9, 19,0, 19,4, 20,4, 21,2, 22,1, 22,5, 22,8, 23,4, 23,8, 24,1, 24,9, 26,0, 27,4, 27,5, 29,5, 30,0)° ± 0,2°.
  11. 11. Etanolaminska sol telmisartana ali njen hidrat ali solvat.
  12. 12. Piperazinska sol telmisartana ali njen hidrat ali solvat.
  13. 13. Dietilaminska sol telmisartana ali njen hidrat ali solvat.
  14. 14. Kristalinična oblika dietilaminske soli telmisartana ali njenega hidrata ali solvata po zahtevku 13 z rentgenskim difrakcijskim vzorcem, ki vsebuje naslednje vrhove 2θ, izmerjene z uporabo CuKa-sevanja: (6,0, 7,0, 11,5, 12,1, 13,9)° ± 0,2°.
  15. 15. Kritalinična oblika dietilaminske soli telmisartana ali njenega hidrata ali solvata po zahtevku 13 ali 14 z rentgenskim difrakcijskim vzorcem, ki vsebuje naslednje vrhove 2-0, izmerjene z uporabo CuKa-sevanja: (6,0, 7,0, 8,3, 9,8, 10,6, 11,5, 12,1, 12,3, 13,0, 13,9, 14,5, 15,1, 15,6, 15,9, 17,0, 18,1, 18,6, 19,7, 20,9, 21,6, 22,5, 22,9,
    23,5, 24,8, 25,4, 25,9, 26,7, 27,1, 28,7)° ± 0,2°.
  16. 16. Tris-(hidroksimetil)aminska sol telmisartana ali njen hidrat ali solvat.
  17. 17. Kristalinična oblika tris-(hidroksimetil)aminske soli telmisartana ali njenega hidrata ali solvata po zahtevku 16 z rentgenskim difrakcijskim vzorcem, ki vsebuje naslednje vrhove 2-0, izmerjene z uporabo CuKa-sevanja: (14,0, 14,3, 15,6, 20,2,
    20,5, 24,1)° ±0,2°.
  18. 18. Kristalinična oblika tris-(hidroksimetil)aminske soli telmisartana ali njenega hidrata ali solvata po zahtevku 16 ali 17 z rentgenskim difrakcijskim vzorcem, ki vsebuje naslednje vrhove 2-0, izmerjene z uporabo CuKa-sevanja: (5,1, 7,2, 10,3, 12,0, 12,5, 13,1, 13,5, 14,0, 14,3, 15,6, 16,5, 16,9, 17,5, 19,4, 20,2, 20,5, 22,3, 23,4, 24,1, 24,6, 25,7, 26,2, 27,1, 29,0)° ± 0,2°.
  19. 19. Sulfatna sol telmisartana ali njen hidrat ali solvat.
  20. 20. Kristalinična oblika sulfatne soli telmisartana ali njenega hidrata ali solvata po zahtevku 19 z rentgenskim difrakcijskim vzorcem, ki vsebuje naslednje vrhove 2-0, izmerjene z uporabo CuKa-sevanja: (12,8, 13,6, 16,5, 17,8, 21,4)° ± 0,2°.
  21. 21. Kristalinična oblika sulfatne soli telmisartana ali njenega hidrata ali solvata po zahtevku 19 ali 20 z rentgenskim difrakcijskim vzorcem, ki vsebuje naslednje vrhove 2-0, izmerjene z uporabo CuKa-sevanja: (5,9, 7,2, 7,6, 8,2, 9,4, 11,7, 12,3, 12,8, 13,6,
    14.3, 14,9, 15,1, 15,8, 15,9, 16,5, 16,9, 17,1, 17,8, 18,4, 18,7, 19,1, 19,7, 20,4, 20,9,
    21.4, 21,8, 22,5, 23,4, 23,8, 24,6, 25,4, 26,8, 28,0, 29,1, 30,0)° ± 0,2°.
  22. 22. L-argininska sol telmisartana ali njen hidrat ali solvat.
  23. 23. Postopek za pripravo soli telmisartana po zahtevkih 1-18 in zahtevku 22, ki obsega stopnje:
    i) raztapljanje zmesi telmisartana ali soli telmisartana z organsko ali anorgansko bazo v polarnem topilu pri temperaturi v območju od sobne temperature do temperature refluksa uporabljenega topila;
    ii) po izbiri, uporabo aktivnega oglja, da očistimo aktivno sestavino ali zmes aktivne sestavine z organsko ali anorgansko bazo, in filtriranje v vročem;
    iii) hlajenje raztopine na temperaturo med -10 °C in 30 °C, prednostno na sobno temperaturo;
    iv) filtriranje oborine in sušenje proizvoda pri temperaturi med 10 °C in 60 °C, prednostno med 40 °C in 50 °C.
  24. 24. Postopek za pripravo sulfatne soli telmisartana po zahtevku 23, označen s tem, da je polarno topilo, v katerem raztopimo telmisartan ali sol telmisartana z organsko ali anorgansko bazo, DMF, DMA, DMSO, alkohol (npr. metanol, etanol, izopropanol), aceton, acetonitril ali H2O, ali njihove zmesi.
  25. 25. Postopek za pripravo kislinskih adicijskih soli telmisartana, ki obsega stopnje:
    i) suspendiranje zmesi soli telmisartana ali zmesi telmisartana, ali soli telmisartana z organsko ali anorgansko kislino v polarnem topilu pri temperaturi v območju od sobne temperature do temperature refluksa topila;
    ii) hlajenje suspenzije na temperaturo med -10 °C in 30 °C, prednostno na sobno temperaturo;
    iii) filtriranje suspenzije in sušenje proizvoda pri temperaturi med 10 °C in 60 °C, prednostno med 40 °C in 50 °C.
  26. 26. Postopek za pripravo soli telmisartana po zahtevku 25, označen s tem, da je polarno topilo, v katerem suspendiramo telmisartan ali sol telmisartana z organsko ali anorgansko kislino, DMF, DMA, DMSO, alkohol (npr. metanol, etanol, izopropanol), aceton, acetonitril ali H2O, ali njihove zmesi.
  27. 27. Postopek za pripravo soli telmisartana po zahtevkih 1-18 in 22, ki obsega stopnje:
    i) raztapljanje soli telmisartana ali zmesi telmisartana, ali soli telmisartana z organsko ali anorgansko bazo v polarnem topilu pri temperaturi od sobne temperature do temperature refluksa topila;
    ii) po izbiri, uporabo aktivnega oglja, da očistimo aktivno sestavino ali zmes aktivne sestavine z organsko ali anorgansko bazo, in filtriranje v vročem;
    iii) liofiliziranje ali sušenje s pršenjem raztopine.
  28. 28. Postopek za pripravo soli telmisartana po zahtevku 27, označen s tem, da je polarno topilo, v katerem raztopimo telmisartan ali sol telmisartana z organsko ali anorgansko bazo, DMF, DMA, DMSO, alkohol (npr. metanol, etanol, izopropanol), aceton, acetonitril ali H2O, ali njihove zmesi.
  29. 29. Postopek za pripravo soli telmisartana po zahtevku 27, označen s tem, da raztopino sušimo s pršenjem pri temperaturi med 20 °C in 100 °C.
  30. 30. Postopek za pripravo soli telmisartana po zahtevkih 1-18 in 22, ki obsega stopnje:
    i) raztapljanje zmesi telmisartana ali soli telmisartana z organsko ali anorgansko bazo v polarnem topilu pri temperaturi v območju od sobne temperature do temperature refluksa uporabljenega topila;
    ii) po izbiri, uporabo aktivnega oglja, da očistimo aktivno sestavino ali zmes aktivne sestavine z organsko ali anorgansko bazo, in filtriranje v vročem;
    iii) hlajenje raztopine na temperaturo med -10 °C in 30 °C, prednostno na sobno temperaturo;
    iv) uparevanje topila, prednostno pri temperaturi med 20 °C in 100 °C pri znižanem tlaku;
    v) suspendiranje ostanka v organskem topilu in filtriranje ter sušenje proizvoda pri temperaturi med 10 °C in 60 °C, prednostno med 40 °C in 50 °C.
  31. 31. Postopek za pripravo soli telmisartana po zahtevku 30, označen s tem, da je polarno topilo, v katerem raztopimo telmisartan ali sol telmisartana z organsko ali anorgansko bazo, DMF, DMA, DMSO, alkohol (npr. metanol, etanol, izopropanol), aceton, acetonitril ali H2O, ali njihove zmesi.
  32. 32. Postopek za pripravo soli telmisartana po zahtevku 30, označen s tem, da je organsko topilo v stopnji v) alkohol (npr. metanol, etanol, izopropanol), ester (npr. metil acetat, etil acetat, izopropil acetat, propil acetat, butil acetat, izobutil acetat, /erc.-butil acetat), eter (npr. dietil eter, diizopropil eter, /erc.-butil metil eter), aceton ali njihova zmes.
  33. 33. Uporaba soli telmisartana po zahtevkih 1-22 kot zdravilo.
  34. 34. Farmacevtski sestavek, ki obsega soli telmisartana po zahtevkih 1-22.
SI200600154A 2006-06-23 2006-06-23 Priprava soli telmisartana SI22297A (sl)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200600154A SI22297A (sl) 2006-06-23 2006-06-23 Priprava soli telmisartana
EP07765564A EP2046756A2 (en) 2006-06-23 2007-06-22 Preparation of telmisartan salts
PCT/EP2007/056251 WO2007147889A2 (en) 2006-06-23 2007-06-22 Preparation of telmisartan salts

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SI200600154A SI22297A (sl) 2006-06-23 2006-06-23 Priprava soli telmisartana

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SI22297A true SI22297A (sl) 2007-12-31

Family

ID=38562859

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SI200600154A SI22297A (sl) 2006-06-23 2006-06-23 Priprava soli telmisartana

Country Status (3)

Country Link
EP (1) EP2046756A2 (sl)
SI (1) SI22297A (sl)
WO (1) WO2007147889A2 (sl)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2415357T3 (es) 2009-06-19 2013-07-25 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Procedimiento para la preparación de telmisartán
EP2448575A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Bilgic Mahmut Pharmaceutical composition increasing solubility and stability
EP2448576A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Mahmut Bilgic Solubility enhancing pharmaceutical composition
TR200906506A2 (tr) * 2009-08-24 2011-03-21 Bi̇lgi̇ç Mahmut Telmisartan içeren katı dozaj formları.
EA025946B1 (ru) 2010-10-27 2017-02-28 Крка, Товарна Здравил, Д. Д., Ново Место Многослойная фармацевтическая композиция, содержащая телмисартан и амлодипин
WO2012097697A1 (zh) * 2011-01-20 2012-07-26 江苏豪森医药集团有限公司 阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途
JP6124562B2 (ja) * 2012-03-29 2017-05-10 株式会社トクヤマ ４′−［［２−ｎ−プロピル−４−メチル−６−（１−メチルベンズイミダゾール−２−イル）−ベンズイミダゾール−１−イル］−メチル］−ビフェニル−２−カルボン酸のアンモニウム塩の結晶
WO2014068507A1 (en) * 2012-11-02 2014-05-08 Abbott Healthcare Pvt. Ltd. Solid oral pharmaceutical compositions of telmisartan, essentially free of surfactants
JP6218664B2 (ja) * 2013-04-04 2017-10-25 沢井製薬株式会社 テルミサルタン含有錠剤
JP2017036215A (ja) * 2013-12-27 2017-02-16 トーアエイヨー株式会社 アンジオテンシンｉｉ受容体拮抗物質の塩
JP6284861B2 (ja) * 2014-09-03 2018-02-28 株式会社トクヤマ テルミサルタンの製造方法
JP6275596B2 (ja) * 2014-09-03 2018-02-07 株式会社トクヤマ テルミサルタンのアンモニウム塩の製造方法
KR20160112732A (ko) * 2015-03-20 2016-09-28 크리스탈지노믹스(주) 텔미사르탄 칼륨염을 포함하는 약제학적 조성물 및 그 제조방법
CN105732509A (zh) * 2016-04-06 2016-07-06 浙江华海药业股份有限公司 一种替米沙坦铵盐晶型及其制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1548421A (zh) * 2003-05-22 2004-11-24 上海医药工业研究院 替米沙坦盐及其制备方法
EP1805146A4 (en) * 2004-10-18 2009-01-14 Reddys Lab Ltd Dr PROCESS FOR THE PREPARATION OF TELMISARTAN
EP1807400A2 (en) * 2004-11-03 2007-07-18 Teva Pharmaceutical Industries, Inc. Amorphous and polymorphic forms of telmisartan sodium

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007147889A2 (en) 2007-12-27
EP2046756A2 (en) 2009-04-15
WO2007147889A3 (en) 2008-05-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SI22297A (sl) Priprava soli telmisartana
CN109311832B (zh) 沃替西汀的帕莫酸盐及其晶型
EP2038282B1 (en) Salts of pyrrolopyrimidinone derivatives and process for preparing the same
US20040010151A1 (en) Lansoprazole polymorphs and processes for preparation thereof
US9359328B2 (en) 2-[[[2-[(hydroxyacetyl)amino]-4-pyridinyl]methyl]thio]-N-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]-3-pyridinecarboxamide benzenesulfonate, crystal of same, crystal polymorph thereof, and methods for production thereof
FI110096B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen kiteisen Tiagabine-hydrokloridimonohydraatin valmistamiseksi
WO2014076712A2 (en) Lurasidone hydrochloride solid dispersion
KR102288417B1 (ko) 페메트렉시드 및 이의 라이신 염의 제조공정
US20080262029A1 (en) Acid and Base Salt Forms of Gaboxadol
WO2009030106A1 (en) 7-(4-oximino-3-amino-1-piperidyl)quinolinecarboxylic acid derivatives and their preparation methods
WO2008028959A1 (en) Crystalline form of moxifloxacin hydrochloride
US20110071169A1 (en) Preparation of polymorphic form of lapatinib ditosylate
DE69910787T2 (de) Neuartige, pharmazeutisch aktive verbindung
KR101336143B1 (ko) 클로피도그렐의 공결정
CA2515130A1 (en) Method of stabilizing lansoprazole
US20200407382A1 (en) Polymorphic forms of (9-[(r)-2-[[(s)-[[(s)-1-(isopropoxycarbonyl)ethyl]amino]phenoxy phosphinyl]methoxy]propyl] adenine and pharmaceutically acceptable salts thereof
US20030176475A1 (en) Therapeutically useful new salts of cck inhibitors, process for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
US8507463B2 (en) Nucleotide analogue prodrug and the preparation thereof
SI22543A (sl) Nove soli perindoprila
WO2022269010A1 (en) A crystalline potassium salt of 1-ethyl- n -((1,2,3,5,6,7-hexahydro- s -indacen-4-yl)carbamoyl)piperidine-4 -sulfonamide
SI23610A (sl) Nove adicijske soli ziprasidona postopek za njihovo pripravo in njihova uporaba v terapiji
HU209930B (en) Process for producing of 2-mercapto-2-(1-isoquinolylidene)-acetonitrile derivatives and pharmaceutical compositions comprising them
CZ2017732A3 (cs) Pevná forma tenapanoru a způsob její přípravy
SI9300685A (en) Cephalosorins salts and procedure for their preparation
NZ727829B2 (en) Novel crystalline form of 5-chloro-n-({(5s)-2-oxo-3-[4-(5,6-dihydro-4h-[1,2,4]triazin-1-yl)phenyl]-1,3-oxazolidin-5-yl}methyl)thiophene-2-carboxamide methanesulfonate and pharmaceutical composition containing same

Legal Events

Date Code Title Description
OO00 Grant of patent

Effective date: 20061003

KO00 Lapse of patent

Effective date: 20100219