CN107286145A - 一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物及其制备方法与应用 Download PDF

Info

Publication number
CN107286145A
CN107286145A CN201710693264.3A CN201710693264A CN107286145A CN 107286145 A CN107286145 A CN 107286145A CN 201710693264 A CN201710693264 A CN 201710693264A CN 107286145 A CN107286145 A CN 107286145A
Authority
CN
China
Prior art keywords
azilsartan
piperazine
piperazine salt
solvent
salt solvate
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201710693264.3A
Other languages
English (en)
Inventor
张雷
张宪瑞
李晶
关溯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Nano Microcrystal Biological Science And Technology Co Ltd
South China University of Technology SCUT
Original Assignee
Guangzhou Nano Microcrystal Biological Science And Technology Co Ltd
South China University of Technology SCUT
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Guangzhou Nano Microcrystal Biological Science And Technology Co Ltd, South China University of Technology SCUT filed Critical Guangzhou Nano Microcrystal Biological Science And Technology Co Ltd
Priority to CN201710693264.3A priority Critical patent/CN107286145A/zh
Publication of CN107286145A publication Critical patent/CN107286145A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/023—Preparation; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
    • C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明提供了一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物及其制备方法与应用，本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物主要由阿齐沙坦、哌嗪和溶剂制备得到，晶型稳定，结晶度高，在水中不形成新的晶型，稳定性好，生物利用度高。本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的制备方法工艺简单，将阿齐沙坦和哌嗪在溶剂中反应，条件温和，能够得到晶型均一的阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物产品，适于大规模生产。本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的生物利用度高，是一种新型阿齐沙坦药用固体形式，可用于制备治疗高血压的药物，能够有效治疗高血压疾病。

Description

一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及医药化工技术领域，具体而言，涉及一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物及其制备方法与应用。
背景技术
随着人们生活水平的不断提高、老年人口的增长，高血压正成为一种患病率极高的常见病走进我们的生活，高血压也成为导致心脑血管疾病的主要危险因素。阿齐沙坦(Azilsartan)，结构式如下：
阿齐沙坦(Azilsartan)化学名：1-[[2'-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-lH-苯并咪唑-7-羧酸，是由日本Takeda原研的血管紧张素II受体拮抗剂，2011年2月25日通过FDA批准以阿齐沙坦酯钾盐的形式在美国上市，是近年来唯一被FDA批准上市的新型沙坦类降压药品种，阿齐沙坦酯钾盐在体内生理条件下能够迅速的转化为阿齐沙坦起效；2012年1月在日本以阿齐沙坦游离酸形式上市，商品名：Azilva。阿齐沙坦是新一代选择性AT1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARBs)类抗高血压药，它与血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类降压药物相比，具有平稳降压、不会引起干咳的优点，还可能通过多种机制降低心血管疾病及糖尿病的风险，市场前景十分广阔。阿齐沙坦(或阿齐沙坦酯)可单独使用或与其他降血压药一起用于治疗高血压及其并发症，被视作坎地沙坦酯的下一代产品，凭借其在有效性、安全性与耐受性等方面的诸多优势而被Decision Resources公司确认为用以临床评价降压药的黄金标准。有数据显示阿齐沙坦比已经上市的奥美沙坦酯、缬沙坦等具有更加高效的降压效果和更低的不良反应发生率。
然而，阿齐沙坦酸在水中的溶解度很小，属于难溶于水的药物，难溶性药物在进行药物制剂开发时，往往需要特殊的方式处理，提高其体外的溶出速度，而这种特殊处理方式又容易影响活性成分的安全性。药物成盐作为药物活性组分提高溶解度的一种有效方式，相关技术开发出了阿齐沙坦酯钾盐作为阿齐沙坦药物的前药，口服后在生理条件下被水解生成阿齐沙坦酸，而在体外含水的溶剂中可以被水解生成阿齐沙坦酯。但阿齐沙坦酯溶解性仍然很小，而且阿齐沙坦酯钾要求的制剂条件很苛刻，遇到潮湿的空气或者水都会发生水解反应,因此产品质量难以控制，制约了该产品的开发和应用。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物，所述的阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物晶型稳定，结晶度高，在水中不形成新的晶型，稳定性好，生物利用度高。
本发明的第二目的在于提供一种所述的阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的制备方法，该方法工艺简单，条件温和，能够得到晶型均一的阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物产品，适于大规模生产。
本发明的第三目的在于提供一种所述的阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的应用，所述的阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的生物利用度高，是一种新型阿齐沙坦药用固体形式，可用于制备治疗高血压的药物。
本发明的第四目的在于提供一种治疗高血压的药物，所述的药物中含有阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物，生物利用度高，能够有效治疗高血压疾病。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物，所述阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物主要由阿齐沙坦、哌嗪和溶剂制备得到；所述溶剂包括乙醇和/或水。
本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物主要由阿齐沙坦、哌嗪和溶剂制备得到，晶型稳定，结晶度高，在水中不形成新的晶型，稳定性好，生物利用度高。
可选地，所述阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物包括阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物和/或阿齐沙坦哌嗪盐水合物。
可选地，所述阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的化学式为：
可选地，所述阿齐沙坦哌嗪盐水合物的化学式为：
上述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的制备方法，将阿齐沙坦和哌嗪在溶剂中反应，除去过量溶剂，析晶，得到阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物。
本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的制备方法工艺简单，将阿齐沙坦和哌嗪在溶剂中反应，条件温和，能够得到晶型均一的阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物产品，适于大规模生产。
可选地，所述阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的制备方法，包括如下步骤：
a.将阿齐沙坦在乙醇中溶解，形成均相阿齐沙坦溶液；将哌嗪溶解在乙醇或者乙醇/水混合溶剂中形成均相哌嗪溶液；
b.在搅拌下将哌嗪溶液加入到阿齐沙坦溶液中得到混合液，搅拌反应，析晶，过滤后得到阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物晶体产品。
可选地，所述阿齐沙坦与哌嗪的摩尔比为0.2-2：1，优选为0.5-1：1。
可选地，所述析晶操作包括蒸发溶剂和/或冷却。
可选地，所述析晶的温度为0-60℃，优选为0-10℃。
可选地，所述搅拌反应的时间为20min以上，优选为20-60min，进一步优选为30min。
可选地，所述阿齐沙坦哌嗪盐水合物的制备方法，包括如下步骤：
a.将阿齐沙坦在有机溶剂中溶解，形成均相阿齐沙坦溶液；将哌嗪溶解在含水的有机溶剂中形成均相哌嗪溶液；
b.在搅拌下将哌嗪溶液加入到阿齐沙坦溶液中得到混合液，搅拌反应，析晶，过滤后得到阿齐沙坦哌嗪盐水合物晶体产品。
可选地，所述阿齐沙坦与哌嗪的摩尔比为0.5-2：1，优选为0.9-1.2：1。
可选地，所述有机溶剂包括沸点低于水的有机溶剂中的一种或多种，优选包括乙腈、丙腈、丙酮、丁酮中的一种或多种。
可选地，所述含水的有机溶剂中，有机溶剂和水的体积比为0.1-9：1，优选为4-9：1。
可选地，所述析晶操作包括蒸发溶剂和/或冷却。
可选地，所述析晶的温度为0-60℃，优选为0-10℃。
可选地，所述搅拌反应的时间为20min以上，优选为20-60min，进一步优选为30min。
上述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的应用，所述阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物用于制备治疗高血压的药物。
本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的生物利用度高，是一种新型阿齐沙坦药用固体形式，可用于制备治疗高血压的药物。
含有上述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的治疗高血压的药物。
本发明治疗高血压的药物中含有本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物，生物利用度高，能够有效治疗高血压疾病。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物主要由阿齐沙坦、哌嗪和溶剂制备得到，晶型稳定，结晶度高，在水中不形成新的晶型，稳定性好，生物利用度高。本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的制备方法工艺简单，将阿齐沙坦和哌嗪在溶剂中反应，条件温和，能够得到晶型均一的阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物产品，适于大规模生产。本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的生物利用度高，是一种新型阿齐沙坦药用固体形式，可用于制备治疗高血压的药物，能够有效治疗高血压疾病。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的晶体空间结构图。
图2为本发明实施例1所得阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的PXRD图。
图3为本发明实施例1所得阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的红外光谱图。
图4为本发明阿齐沙坦哌嗪盐水合物的晶体空间结构图。
图5为本发明实施例5所得阿齐沙坦哌嗪盐水合物的PXRD图。
图6为本发明实施例5所得阿齐沙坦哌嗪盐水合物的红外光谱图。
图7为本发明实验例1残余阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的PXRD图。
图8为本发明实验例1残余阿齐沙坦哌嗪盐水合物的PXRD图。
图9为本发明实验例2阿齐沙坦和阿齐沙坦哌嗪盐水合物的平均血浆浓度-时间曲线图。
具体实施方式
下面将结合附图和具体实施方式对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，但是本领域技术人员将会理解，下列所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
在本发明的描述中，需要说明的是，术语“中心”、“上”、“下”、“左”、“右”、“竖直”、“水平”、“内”、“外”等指示的方位或位置关系为基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本发明和简化描述，而不是指示或暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位、以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本发明的限制。此外，术语“第一”、“第二”、“第三”仅用于描述目的，而不能理解为指示或暗示相对重要性。
在本发明的描述中，需要说明的是，除非另有明确的规定和限定，术语“安装”、“相连”、“连接”应做广义理解，例如，可以是固定连接，也可以是可拆卸连接，或一体地连接；可以是机械连接，也可以是电连接；可以是直接相连，也可以通过中间媒介间接相连，可以是两个元件内部的连通。对于本领域的普通技术人员而言，可以具体情况理解上述术语在本发明中的具体含义。
一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物，所述阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物主要由阿齐沙坦、哌嗪和溶剂制备得到；所述溶剂包括乙醇和/或水。
本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物主要由阿齐沙坦、哌嗪和溶剂制备得到，晶型稳定，结晶度高，在水中不形成新的晶型，稳定性好，生物利用度高。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物包括阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物和/或阿齐沙坦哌嗪盐水合物。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的化学式为：
本发明阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物，其晶体的空间群为三斜晶系，晶体学参数为：α＝82.8±0.2°，β＝85.8±0.2°，γ＝89.0±0.2°。该晶体的结构单元中，2个阿齐沙坦分子的羧基失去氢质子，哌嗪接受2个质子形成二价阳离子结构。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述阿齐沙坦哌嗪盐水合物的化学式为：
本发明所述的阿齐沙坦哌嗪盐水合物，其晶体的空间群为单斜晶系，晶体学参数为：β＝97.6±0.2°。该晶体的结构单元中，每个阿齐沙坦分子的羧基和噁二唑失去2个氢质子，哌嗪接受2个质子形成二价阳离子结构。
上述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的制备方法，将阿齐沙坦和哌嗪在溶剂中反应，除去过量溶剂，析晶，得到阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物。
本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的制备方法工艺简单，将阿齐沙坦和哌嗪在溶剂中反应，条件温和，能够得到晶型均一的阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物产品，适于大规模生产。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的制备方法，包括如下步骤：
a.将阿齐沙坦在乙醇中溶解，形成均相阿齐沙坦溶液；将哌嗪溶解在乙醇或者乙醇/水混合溶剂中形成均相哌嗪溶液；
b.在搅拌下将哌嗪溶液加入到阿齐沙坦溶液中得到混合液，搅拌反应，析晶，过滤后得到阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物晶体产品。
采用特定制备方法，有助于阿齐沙坦和哌嗪充分均匀混合，充分反应，提高阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物收率及纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述阿齐沙坦与哌嗪的摩尔比为0.2-2：1，优选为0.5-1：1。
采用特定阿齐沙坦与哌嗪的摩尔比，有助于阿齐沙坦和哌嗪充分反应，提高阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物收率及纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述析晶操作包括蒸发溶剂和/或冷却。
本发明阿齐沙坦和哌嗪的反应温度没有特别要求，一般在室温下进行即可，本领域技术人员可根据实际情况选择蒸发溶剂和/或冷却进行析晶操作，蒸发溶剂过程中应确保没有晶体析出，进一步通过冷却时晶体析出，以提高所得阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述析晶的温度为0-60℃，优选为0-10℃。
采用特定析晶温度，有助于提高析晶效率，提高阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的收率。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述搅拌反应的时间为20min以上，优选为20-60min，进一步优选为30min。
采用特定搅拌时间，有助于阿齐沙坦和哌嗪充分反应，提高阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物收率及纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述阿齐沙坦哌嗪盐水合物的制备方法，包括如下步骤：
a.将阿齐沙坦在有机溶剂中溶解，形成均相阿齐沙坦溶液；将哌嗪溶解在含水的有机溶剂中形成均相哌嗪溶液；
b.在搅拌下将哌嗪溶液加入到阿齐沙坦溶液中得到混合液，搅拌反应，析晶，过滤后得到阿齐沙坦哌嗪盐水合物晶体产品。
采用特定制备方法，有助于阿齐沙坦和哌嗪充分均匀混合，充分反应，提高阿齐沙坦哌嗪盐水合物收率及纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述阿齐沙坦与哌嗪的摩尔比为0.5-2：1，优选为0.9-1.2：1。
采用特定阿齐沙坦与哌嗪的摩尔比，有助于阿齐沙坦和哌嗪充分反应，提高阿齐沙坦哌嗪盐水合物收率及纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述有机溶剂包括沸点低于水的有机溶剂中的一种或多种，优选包括乙腈、丙腈、丙酮、丁酮中的一种或多种。
采用特定溶剂，有助于阿齐沙坦的充分溶解，促进阿齐沙坦和哌嗪充分均匀混合，充分反应，提高阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物收率及纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述含水的有机溶剂中，有机溶剂和水的体积比为0.1-9：1，优选为4-9：1。
采用特定有机溶剂和水的体积比，有助于哌嗪的充分溶解，促进阿齐沙坦和哌嗪充分均匀混合，充分反应，提高阿齐沙坦哌嗪盐水合物收率及纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述析晶操作包括蒸发溶剂和/或冷却。
本发明阿齐沙坦和哌嗪的反应温度没有特别要求，一般在室温下进行即可，本领域技术人员可根据实际情况选择蒸发溶剂和/或冷却进行析晶操作，蒸发溶剂过程中应确保没有晶体析出，进一步通过冷却时晶体析出，以提高所得阿齐沙坦哌嗪盐水合物的纯度。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述析晶的温度为0-60℃，优选为0-10℃。
采用特定析晶温度，有助于提高析晶效率，提高阿齐沙坦哌嗪盐水合物的收率。
本发明一种优选的具体实施方式中，所述搅拌反应的时间为20min以上，优选为20-60min，进一步优选为30min。
采用特定搅拌时间，有助于阿齐沙坦和哌嗪充分反应，提高阿齐沙坦哌嗪盐水合物收率及纯度。
上述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的应用，所述阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物用于制备治疗高血压的药物。
本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的生物利用度高，是一种新型阿齐沙坦药用固体形式，可用于制备治疗高血压的药物。
含有上述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的治疗高血压的药物。
本发明治疗高血压的药物中含有本发明阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物，生物利用度高，能够有效治疗高血压疾病。
本发明具体实施方式中，晶体结构由X射线单晶衍射仪测定，全称为：Bruker ApexII CCD单晶衍射仪。
核磁谱采用瑞士Bruker公司Avance III 400MHz核磁共振仪测定，氘代二甲亚砜(d6-DMSO)做溶剂。
粉末PXRD图由采用德国Bruker公司生产的型号为D8ADVANCE衍射仪测定。
红外光谱图采用德国Bruker公司VERTEX 33FT-IR仪器测定,KBr压片。
LC-MS/MS采用Agilent 6460三重四极杆串联质谱仪，离子化方式：电喷雾-正离子(API-ES)；干燥气：N2；干燥气流速11L/min，干燥气压力45psi，干燥气温度为350℃，毛细管电压4000V。
实施例1
一种阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的制备方法，包括如下步骤：
取2.3g阿齐沙坦溶解于20mL无水乙醇中，取0.43g哌嗪溶解于10mL无水乙醇中，搅拌下缓慢地将哌嗪乙醇溶液加入到阿齐沙坦的乙醇溶液中，搅拌30分钟后蒸除部分溶剂，降温到4℃析晶，过滤得阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物1.7g。1H-NMR(d6-DMSO,δ/ppm):7.57(t,J＝9.2Hz,3H),7.48(t,J＝7.5Hz,2H),7.40(d,J＝7.3Hz,1H),7.21(d,J＝7.2Hz,2H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),7.02(d,J＝7.4Hz,2H),5.71(s,2H),4.57(q,J＝6.2Hz,2H),3.45(q,J＝6.3Hz,2H),2.90(s,4H),1.38(t,J＝6.5Hz,3H),1.06(t,J＝6.5Hz,3H)。核磁结果表明，阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物中阿齐沙坦，哌嗪和乙醇按照1:0.5:1的摩尔比组成。
实施例2
一种阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的制备方法，包括如下步骤：
取5.3g阿齐沙坦溶解于50mL无水乙醇中，取1g哌嗪溶解于15mL95％乙醇中，搅拌下缓慢地将哌嗪乙醇溶液加入到阿齐沙坦的乙醇溶液中，搅拌30分钟后蒸除部分溶剂，降温到10℃析晶，过滤得阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物4.5g。
实施例3
一种阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的制备方法，包括如下步骤：
取1g阿齐沙坦溶解于10mL无水乙醇中，取1g哌嗪溶解于15mL 95％乙醇中，搅拌下缓慢地将哌嗪乙醇溶液加入到阿齐沙坦的乙醇溶液中，搅拌20分钟后蒸除部分溶剂，降温到0℃析晶，过滤得阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物0.8g。
实施例4
一种阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的制备方法，包括如下步骤：
取10.6g阿齐沙坦溶解于100mL无水乙醇中，取1g哌嗪溶解于15mL无水乙醇中，搅拌下缓慢地将哌嗪乙醇溶液加入到阿齐沙坦的乙醇溶液中，搅拌60分钟后蒸除部分溶剂，降温到0℃析晶，过滤得阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物8.4g。
实施例5
一种阿齐沙坦哌嗪盐水合物的制备方法，包括如下步骤：
取3.81g阿齐沙坦溶解于40mL乙腈中，取0.8g哌嗪溶解于10mL乙腈/水(v/v＝9:1)中，搅拌下缓慢地将哌嗪乙腈/水溶液加入到阿齐沙坦的乙腈溶液中，搅拌20分钟后蒸除部分溶剂，降温到20℃缓慢析晶，过滤得阿齐沙坦哌嗪盐水合物2.7g。1H-NMR(d6-DMSO,δ/ppm):7.55-7.49(m,3H),7.46–7.39(m,2H),7.36(d,J＝7.4Hz,1H),7.20(d,J＝7.4Hz,2H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),7.00(d,J＝7.5Hz,2H),5.76(s,2H),4.55(q,J＝6.6Hz,2H),2.86(s,8H),1.37(t,J＝6.7Hz,3H).核磁结果表明，阿齐沙坦哌嗪盐水合物中阿齐沙坦与哌嗪的摩尔比为1:1。
实施例6
一种阿齐沙坦哌嗪盐水合物的制备方法，包括如下步骤：
取4.45g阿齐沙坦溶解于30mL丙酮中，取0.7g哌嗪溶解于5mL丙酮/水(v/v＝4:1)中，搅拌下缓慢地将哌嗪的丙酮/水溶液加入到阿齐沙坦的丙酮溶液中，搅拌30分钟后蒸除部分溶剂，降温到0℃析晶，过滤得阿齐沙坦哌嗪盐水合物3.7g。
实施例7
一种阿齐沙坦哌嗪盐水合物的制备方法，包括如下步骤：
取7.42g阿齐沙坦溶解于60mL丙酮中，取0.7g哌嗪溶解于10mL丙酮/水(v/v＝9:1)中，搅拌下缓慢地将哌嗪的丙酮/水溶液加入到阿齐沙坦的丙酮溶液中，搅拌60分钟后蒸除部分溶剂，降温到0℃析晶，过滤得阿齐沙坦哌嗪盐水合物3.2g。
实施例8
一种阿齐沙坦哌嗪盐水合物的制备方法，包括如下步骤：
取2.65g阿齐沙坦溶解于30mL丙酮中，取1.0g哌嗪溶解于10mL丙酮/水(v/v＝1:10)中，搅拌下缓慢地将哌嗪的丙酮/水溶液加入到阿齐沙坦的丙酮溶液中，搅拌30分钟后蒸除部分溶剂，降温到10℃析晶，过滤得阿齐沙坦哌嗪盐水合物2.1g。
本发明实施例1-4所得阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物，使用Cu-kα辐射，在以2θ角表示的PXRD图谱中，在5.08±0.2°,8.94±0.2°,11.44±0.2°,13.66±0.2°,15.74±0.2°,16.62±0.2°,19.02±0.2°,20.14±0.2°,21.40±0.2°,23.06±0.2°,23.70±0.2°,24.86±0.2°,25.70±0.2°,26.84±0.2°和31.00±0.2°处有衍射峰，其中，本发明实施例1所得阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的PXRD图谱如图2所示。
本发明实施例1-4所得所述阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物，其红外光谱在1758±2cm-1，1540±2cm-1，1425±2cm-1，1393±2cm-1，1276±2cm-1，1044±2cm-1，1002±2cm-1，953±2cm-1，877±2cm-1，790±2cm-1，760±2cm-1和652±2cm-1处有吸收，本发明实施例1所得阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的红外光谱图如图3所示。
本发明实施例5-8所得阿齐沙坦哌嗪盐水合物，使用Cu-kα辐射，在以2θ角表示的粉末XRD图谱中，在8.11±0.2°,8.91±0.2°,10.04±0.2°,13.42±0.2°,15.85±0.2°,16.99±0.2°,18.90±0.2°,19.62±0.2°,20.10±0.2°,21.12±0.2°,21.74±0.2°,24.33±0.2°和24.57±0.2°处有衍射峰，本发明实施例5所得阿齐沙坦哌嗪盐水合物的PXRD图谱如图5所示。
本发明实施例5-8所得阿齐沙坦哌嗪盐水合物，其红外光谱在3618±2cm-1，1648±2cm-1，1546±2cm-1，1384±2cm-1，1345±2cm-1，1278±2cm-1，1141±2cm-1，1088±2cm-1，1038±2cm-1，950±2cm-1，865±2cm-1，770±2cm-1和584±2cm-1有吸收，本发明实施例5所得阿齐沙坦哌嗪盐水合物的红外光谱图如图6所示。
实验例1
分别取约300mg本发明实施例1所得阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物和本发明实施例5所得阿齐沙坦哌嗪盐水合物放入37℃恒温的容器中，分别加入40mL蒸馏水，50rpm搅拌24h后过滤得残余固体，对残余固体进行PXRD测试，残余的阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物和阿齐沙坦哌嗪盐水合物的PXRD图依次分别如图7和8所示，结果表明，在37℃的水中，阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物和阿齐沙坦哌嗪盐水合物的晶型稳定性好，未发生晶型转化。
实验例2
挑选10只SPF级SD大鼠(体重：210-230g)进行适应性喂养，并筛选6只健康SD大鼠随机分为2组，所有动物给药前禁食过夜，分别给药(阿齐沙坦和本发明实施例5所得阿齐沙坦哌嗪盐水合物)10mg/kg(以阿齐沙坦计)，给药后4小时恢复给食。6只大鼠给药前(0)及给药后0.5、1、2、4、6、8、24h经颈静脉采集血液约0.3mL，以肝素钠作为抗凝剂。血液样本经8000rpm离心6min(2-8℃)。收集的血浆样本经LC-MS/MS分析，相应的平均血浆浓度-时间曲线比较见附图9。阿齐沙坦(10.0mg/kg)的峰浓度(Cmax)为23.7μg/mL，AUC0→∞为195.6μg/mL*h。而阿齐沙坦哌嗪盐水合物(12.3mg/kg)的峰浓度(Cmax)为66.6μg/mL，AUC0→∞为576.2μg/mL*h，说明阿齐沙坦哌嗪盐水合物具有更高的生物利用度。
尽管已用具体实施例来说明和描述了本发明，然而应意识到，以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；本领域的普通技术人员应当理解：在不背离本发明的精神和范围的情况下，可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围；因此，这意味着在所附权利要求中包括属于本发明范围内的所有这些替换和修改。

Claims (10)

1.一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物，其特征在于，所述阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物主要由阿齐沙坦、哌嗪和溶剂制备得到；所述溶剂包括乙醇和/或水。
2.根据权利要求1所述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物，其特征在于，所述阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物包括阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物和/或阿齐沙坦哌嗪盐水合物。
3.根据权利要求2所述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物，其特征在于，所述阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的化学式为：
可选地，所述阿齐沙坦哌嗪盐水合物的化学式为：
4.如权利要求1-3任一所述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的制备方法，其特征在于，将阿齐沙坦和哌嗪在溶剂中反应，除去过量溶剂，析晶，得到阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物。
5.根据权利要求4所述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的制备方法，其特征在于，所述阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物的制备方法，包括如下步骤：
a.将阿齐沙坦在乙醇中溶解，形成均相阿齐沙坦溶液；将哌嗪溶解在乙醇或者乙醇/水混合溶剂中形成均相哌嗪溶液；
b.在搅拌下将哌嗪溶液加入到阿齐沙坦溶液中得到混合液，搅拌反应，析晶，过滤后得到阿齐沙坦哌嗪盐乙醇合物晶体产品。
6.根据权利要求5所述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的制备方法，其特征在于，所述阿齐沙坦与哌嗪的摩尔比为0.2-2：1，优选为0.5-1：1；
可选地，所述析晶操作包括蒸发溶剂和/或冷却；
可选地，所述析晶的温度为0-60℃，优选为0-10℃；
可选地，所述搅拌反应的时间为20min以上，优选为20-60min，进一步优选为30min。
7.根据权利要求4所述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的制备方法，其特征在于，所述阿齐沙坦哌嗪盐水合物的制备方法，包括如下步骤：
a.将阿齐沙坦在有机溶剂中溶解，形成均相阿齐沙坦溶液；将哌嗪溶解在含水的有机溶剂中形成均相哌嗪溶液；
b.在搅拌下将哌嗪溶液加入到阿齐沙坦溶液中得到混合液，搅拌反应，析晶，过滤后得到阿齐沙坦哌嗪盐水合物晶体产品。
8.根据权利要求7所述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的制备方法，其特征在于，所述阿齐沙坦与哌嗪的摩尔比为0.5-2：1，优选为0.9-1.2：1；
可选地，所述有机溶剂包括沸点低于水的有机溶剂中的一种或多种，优选包括乙腈、丙腈、丙酮、丁酮中的一种或多种；
可选地，所述含水的有机溶剂中，有机溶剂和水的体积比为0.1-9：1，优选为4-9：1；
可选地，所述析晶操作包括蒸发溶剂和/或冷却；
可选地，所述析晶的温度为0-60℃，优选为0-10℃；
可选地，所述搅拌反应的时间为20min以上，优选为20-60min，进一步优选为30min。
9.如权利要求1-3任一所述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的应用，其特征在于，所述阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物用于制备治疗高血压的药物。
10.含有如权利要求1-3任一所述的一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物的治疗高血压的药物。
CN201710693264.3A 2017-08-14 2017-08-14 一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物及其制备方法与应用 Pending CN107286145A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710693264.3A CN107286145A (zh) 2017-08-14 2017-08-14 一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物及其制备方法与应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201710693264.3A CN107286145A (zh) 2017-08-14 2017-08-14 一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物及其制备方法与应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN107286145A true CN107286145A (zh) 2017-10-24

Family

ID=60106014

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201710693264.3A Pending CN107286145A (zh) 2017-08-14 2017-08-14 一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物及其制备方法与应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN107286145A (zh)

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603723A (zh) * 2011-01-20 2012-07-25 江苏豪森医药集团有限公司 阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途
CN105777737A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海宣创生物科技有限公司 阿奇沙坦胆碱盐a晶型及其制备方法和应用

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102603723A (zh) * 2011-01-20 2012-07-25 江苏豪森医药集团有限公司 阿齐沙坦有机胺盐及其制备方法和用途
CN105777737A (zh) * 2014-12-22 2016-07-20 上海宣创生物科技有限公司 阿奇沙坦胆碱盐a晶型及其制备方法和应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105209437A (zh) 心肌肌球蛋白激动剂的盐和制备盐的方法
CN103502203B (zh) 制备l-鸟氨酸苯基乙酸盐的方法
JP2007302658A (ja) イマチニブメシレートの多形フォーム及び新規結晶フォーム及び非晶フォーム並びにフォームαの調製方法
CN106458857A (zh) AHU‑377结晶型游离酸、半钙盐、α﹣苯乙胺盐及其制备方法和应用
CN104024228A (zh) 咪唑二酮类化合物及其用途
WO2011054917A1 (en) Process for the production of polymorph form i of agomelatine
JP2988944B2 (ja) アリールアルコキシクマリン、その製造方法及びこれを含有する治療剤
RU2162081C2 (ru) Способ получения ламотриджина и промежуточное соединение, используемое при его получении
EP3327012A1 (en) Crystalline forms of bilastine and preparation methods thereof
CN110325536A (zh) Janus激酶抑制剂的晶体形式
TW202241429A (zh) 多并環取代的5-羧酸噻吩并嘧啶二酮類化合物及其應用
EP2558440B1 (en) Process for the production of polymorph form i of agomelatine
US11786498B2 (en) Sacubitril calcium salts
JP2018527363A (ja) リナグリプチン結晶形及びこの製造方法
CN1849306B (zh) 基质金属-蛋白酶抑制剂
CN107286145A (zh) 一种阿齐沙坦哌嗪盐溶剂合物及其制备方法与应用
CN101415703B (zh) 用作肾素抑制剂的取代的4-苯基哌啶
JPH09221479A (ja) アミノベンゼンスルホン酸誘導体一水和物及びその製造方法
CN1214029C (zh) 4－氨基－6,7－二甲氧基－2－(5－甲磺酰氨基－1,2,3,4－四氢异喹啉－2－基)－5－(2－吡啶基)喹唑啉甲磺酸盐及多晶形物
TWI796144B (zh) 噻吩並嘧啶二酮類化合物及其應用
US9006253B2 (en) Crystal of 2-(3,4-dichlorobenzyl)-5-methyl-4-oxo-3,4-dihydrothieno[2,3-D]pyrimidine-6-carboxylic acid
CN105461587A (zh) Ahu-377半钙盐晶型及其制备方法和应用
JPS6054316A (ja) 虚血性心臓疾患治療剤
CN1053910C (zh) 合成环状多氨多羧酸螯合物造影剂的方法
KR20230031320A (ko) 2-[4-[(2,3,4-트리메톡시페닐)메틸]피페라진-1-일]에틸 피리딘-3-카르복실레이트의 결정 형태 및 합성 방법

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20171024