CN105503848A

CN105503848A - 阿齐沙坦有机胺盐复合物及其制备方法和用途

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Publication number: CN105503848A
Application number: CN201510673739.3A
Authority: CN
Inventors: 吕爱锋; 潘必高; 杨宝海
Original assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Current assignee: Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co Ltd
Priority date: 2014-10-13
Filing date: 2015-10-13
Publication date: 2016-04-20

Abstract

本发明涉及阿齐沙坦有机胺盐复合物及其制备方法和用途。具体而言，本发明涉及一种复合物形式存在的阿齐沙坦有机胺盐、其制备方法，所述方法包括在醇类有机溶剂中加入有机胺溶液，分批加入阿齐沙坦酸，加热、冷却，将所得固体加入有机溶剂A中加热回流，过滤得产品。还涉及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物，及其在制备抗高血压药物中的用途。本发明化合物具有良好的降压效果，且在较低剂量时即可达到理想的降压效果，可以降低患者用药的依从性及长期用药成本。

Description

阿齐沙坦有机胺盐复合物及其制备方法和用途

技术领域

本发明涉及阿齐沙坦有机胺盐复合物及其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物，及其用于制备抗高血压药物中的用途。

背景技术

高血压是常见的心血管疾病，以体循环动脉血压持续性升高为主要表现的临床综合征，常引起心、脑、肾等重要器官的病变并出现相应的后果。我国是世界上高血压危害最严重的国家之一，在过去几十年中，成年人中估计的高血压人数已经从1960年的3000万人增加到1980年的5900万人，到1991年增至9400万人，目前已经超过2亿，每年死亡的300万心血管患者中，50％都与高血压有关。在美国，也有1/3成年人患有高血压。寻找有效且不良反应少的抗高血压药物迫在眉睫。

常见的抗高血压药按其作用部位分为中枢性降压药、神经节阻断药、交感神经末梢抑制药、肾上腺素能受体阻断药、血管舒张药、利尿药、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)、血管紧张素受体拮抗剂。肾素血管紧张素系统(RAS)是由肾脏和肝脏分泌的一组相互作用又相互调节的激素或前体，包括肾素、血管紧张素原、血管紧张素I(AngI)、血管紧张素II(AngII)、血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素受体等。其中AngII为最强的血管收缩剂之一，具有众多的生物学活性。

阿齐沙坦酯(结构如式A)是日本武田制药公司开发的一种用于治疗高血压症的血管紧张素II受体拮抗剂药物，属于血管紧张素II受体拮抗剂(沙坦类)药物。2011年2月阿齐沙坦酯钾盐获美国FDA批准上市，商品名为Edabi。该药为口服用药，既可单用，亦可与其他降压药联合用于高血压以及相关并发症的治疗。阿齐沙坦酯对于降低血压有着较为显著的疗效，与洛沙坦和奥美沙坦酯相比较，阿奇沙坦酯具有更高效的降低血压作用。(WHITEWB.Effectsoftheangiotensinreceptorblockerazilsartanmedoxomilversusolmesartanandvalsartanonambulatoryandclinicbloodpressureinpatientswithstages1andhypertension[J].Hypertension，2011，57(3):413–420.)

阿齐沙坦酯是一种前体药物，在胃肠道吸收期间被迅速水解为阿齐沙坦酸，并发挥药效。阿齐沙坦(英文名称：Azilsartan，结构式如式B所示)，化学名为1-[[2’-(4,5-二氢-5-氧代-1,2,4-噁二唑-3-基)[1,1’-联苯基]-4-基]甲基]-2-乙氧基-1H-苯并咪唑-7-羧酸，其在体内通过选择性阻断血管紧张素II与血管平滑肌AT1受体的结合而阻断血管紧张素II的收缩血管作用，从而降低血压。

EP1992110668、US5243054A、US20050187269公开了阿齐沙坦及其结构类似化合物的制备方法；中国专利CN100503605C公开了阿齐沙坦酯钾盐及其制备和药效作用；WO2010075347公开了阿齐沙坦酯及阿齐沙坦酯钾盐的医药用途及药理活性；CN101381366B公开了阿齐沙坦及其酯钾盐。

但是，后续研究表明，作为直接发挥药效的阿齐沙坦，其分子结构中具有羧基，体内吸收较差，影响了药物发挥疗效，不利于被制备成药用剂型。为了提高其生物利用度，可以通过化学修饰的方法将其制成活性酯，即阿齐沙坦酯，其生物利用度有较大改进但仍不理想，而且修饰使得该药物分子结构复杂化，增加了合成难度，提高了生产成本。

发明内容

本发明通过研究发现，将阿齐沙坦与有机胺通过特殊方式成盐，惊奇地获得了一种效果显著的特别的阿齐沙坦有机胺盐复合物。

本发明的目的在于提供一种如式(I)所示的独特的阿齐沙坦有机胺盐复合物，其中阿齐沙坦和有机胺的比例为2:1。

其中M为胆碱的阳离子或有机胺与H⁺形成的阳离子，M选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱。

所述的阿齐沙坦有机胺盐以复合物形式存在。所谓复合物形式是本领域普通技术人员所理解的一种分子存在状态，通常但不限于，指经分子间的相互作用力而形成的一种结合状态，如通过氢键型、离子型、电荷转移型及范德华力型的分子间作用力形成的复合状态，通过配位键作用而形成的络合状态，通过共价键作用而形成的共价结合物。

本发明的复合物是以两个酸分子配一个有机胺分子，两个酸分子中有一个是游离的，另一个电离了氮氧杂环上的质子(而不是羧基上的质子)。

优选地，所述的阿齐沙坦有机胺盐具有如式(II)所示的结构：

本发明的另一目的在于提供制备上述化合物的方法，该方法包括：在醇类有机溶剂中加入有机胺溶液，分批加入阿齐沙坦酸，加热、冷却，将所得固体加入有机溶剂A中加热回流，过滤得产品。

优选的，所述醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选乙醇。

优选的，所述有机胺溶液为有机胺的甲醇溶液。

优选的，所述有机溶剂A为醇类溶剂，更优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，特别优选乙醇。

本发明的另一目的还在于提供一种制备式(II)所示的阿齐沙坦胆碱盐的方法，包括将胆碱醇溶液加入到醇类有机溶剂A中，室温加入阿齐沙坦酸，加热回流，冷却、浓缩至干，将所得样品加入醇类有机溶剂B中，加热回流，趁热过滤得产品。

所述有机胺选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱。

优选的，所述胆碱醇溶液为45％胆碱甲醇溶液。

优选的，所述醇类有机溶剂A和醇类有机溶剂B各自独立地选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，更优选的，醇类有机溶剂A为乙醇，醇类有机溶剂B为甲醇。

优选的，所述制备过程是在无水的条件下进行的

优选的，加入的阿齐沙坦酸和胆碱的摩尔比为1:1～2:1，最优选2:1。

本发明的另一目的在于提供一种用于治疗高血压的药物组合物，其中含有本发明的作为有效成分的治疗有效量的阿齐沙坦有机胺盐和药学上可接受的载体。

进一步，本发明提供阿齐沙坦有机胺盐以及含有它们的药物组合物在制备抗高血压药物中的用途。

本发明的化合物可口服或非肠胃给药，可制成包括片剂、丸剂、粉剂及颗粒剂用于各种给药途径。在这些固体制剂中，活性成分至少与一种惰性稀释剂相混合。按照常规操作，口服制剂也可包括除惰性稀释剂以外的其他物质，如润滑剂、助流剂及抗氧化剂。若制成胶囊、片剂及丸剂，制剂中包括缓冲剂。片剂及丸剂还可制成持续释放剂型。

尽管也可采用乳剂的非水溶液，本发明的非肠胃给药制剂包括无菌水溶液。这些剂型也可包括佐剂，如防腐剂、润湿剂、渗透剂、缓冲剂、乳化剂及分散剂。其灭菌可采用细菌截留滤器(bacteriaretainingfilter)过滤，向组合物中加入灭菌剂，照射组合物或加热组合物的方法灭菌。

本发明的阿齐沙坦有机胺盐的主要优点如下：

(1)本发明化合物具有良好的降压效果，且在较低剂量时即可达到理想的降压效果，可以降低患者用药的依从性及长期用药成本。

(2)本发明化合物对人AT1受体结合紧密。

(3)本发明化合物与AT1受体结合后解离缓慢。

(4)本发明的盐具有更好的制剂应用价值。

(5)本发明的盐具有更好的生物利用度，治疗效果更好。

附图说明

图1为本发明实施例1化合物的¹³C-核磁共振谱图；

图2为本发明实施例1化合物的¹³C-核磁共振谱放大图谱；

图3为本发明实施例1化合物的¹³C-核磁共振谱DEPT图谱；

图4为本发明实施例1化合物的¹³C-核磁共振谱DEPT图谱放大图谱；

图5为本发明实施例1化合物的HSQC谱图；

图6为本发明实施例1化合物的HMBC谱图；

图7为本发明实施例1化合物的单晶图谱及晶胞中单元及元素编号(棍棒模型)。

具体实施方式

为了进一步的说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行具体的阐述。但本发明的范围并非局限于具体实施例。

实施例一

将45％胆碱甲醇溶液(8.85g,0.033mol)，加入到盛有乙醇(300.0ml)的反应瓶中，在室温下，分批加入阿齐沙坦酸(30.00g,0.066mol)，后将反应液加热回流30分钟，然后冷却反应液，浓缩至干，将所得固体加入甲醇(150.0ml),加热至回流搅拌30分钟，趁热过滤得类白色固体18.9g。

所得固体化合物通过结构解析确证符合式(II)化合物的结构特征。

实施例二

将45％胆碱甲醇溶液(8.85g,0.033mol)，加入到盛有乙醇(300.0ml)的反应瓶中，在室温下，分批加入阿齐沙坦酸(15.00g,0.033mol)，后将反应液加热回流30分钟，然后冷却反应液，浓缩至干，将所得固体加入甲醇(150.0ml),加热至回流搅拌30分钟，趁热过滤得类白色固体18.1g。

实施例一化合物结构解析

1、红外吸收光谱(IR)

红外光谱仪：NicoletFTIR-200红外光谱仪

测定条件：固体KBr压片

所测光谱吸收峰及解析见表1。

表1.样品的红外吸收光谱数据及解析

解析：

(1)样品在3316cm^-1处的峰是胺基的NH键伸缩振动，在1552cm^-1处的峰是胺基的NH键弯曲振动，证明结构中仲胺的存在。

(2)样品在3035cm^-1处的峰是芳基的ArH键伸缩振动，在1619、1582和1476cm^-1处的峰为芳基的骨架伸缩振动，在871、813和761cm^-1处的吸收峰为芳基的ArH键弯曲振动，证明结构中芳基的存在。

(3)样品在2987和2899cm^-1处为饱和烷烃的C-H键伸缩振动，在1427和1388cm^-1处为饱和烷烃的CH键弯曲振动，证明结构中饱和烷烃的存在。1388cm^-1处的峰证明结构中甲基的存在。

(4)样品在1747和1709cm^-1处为羰基的C＝O键伸缩振动，在1224cm^-1处为C-O键伸缩振动，证明结构中酯的存在；在3316cm^-1处为OH键伸缩振动，证明结构中羧酸的存在；在1043cm^-1处为C-N键伸缩振动，证明结构中酰胺的存在。

(5)在1619m^-1处有C＝N键伸缩振动，证明结构中碳氮双键的存在。

结论：样品的红外图谱表明结构中有仲胺、芳基、甲基、酯、羧酸、酰胺和碳氮双键等基团存在。

2.¹³C核磁共振谱(¹³C-NMR)

样品溶液的¹³C-NMR图谱见图1-图6，有关数据及解析见表2。

表2.样品的¹³C核磁共振光谱数据及归属

解析：

样品¹³C核磁共振光谱图中有25个碳峰，与式(II)化合物分子中所含碳原子种数相符。由相应的DEPT图可知存在2个饱和伯碳峰、4个饱和仲碳峰、8个不饱和叔碳峰和11个不饱和季碳峰，结合DEPT谱、C-H相关谱和C-H远程相关谱，可作如下解析：

(1)在δ14.345ppm处有一个伯碳原子信号，它与氢谱中δ1.368-1.396ppm处的质子相关，与δ4.556-4.598ppm处的质子远程相关，为结构中23位的甲基碳原子。

(2)在δ46.173ppm处有一个仲碳原子信号，它与氢谱中δ5.695ppm处的质子相关，与δ7.050-7.067ppm处的质子远程相关，为结构中8位的亚甲基碳原子。

(3)在δ53.090-53.149ppm处有一个伯碳原子信号，它与氢谱中δ3.088ppm处的质子相关，与δ3.379-3.399ppm处的质子远程相关，为结构中28、28’和28”位的甲基碳原子。

(4)δ55.109ppm处有一个仲碳原子信号，它与氢谱中δ3.804-3.834ppm处的质子相关，与δ3.379-3.399ppm处的质子远程相关，为结构中26位的亚甲基碳原子。

(5)δ66.299ppm处有一个仲碳原子信号，它与氢谱中δ4.556-4.598ppm处的质子相关，与δ1.368-1.396ppm处的质子远程相关，为结构中22位的亚甲基碳原子。

(6)δ66.965-67.008ppm处有一个仲碳原子信号，与氢谱中δ3.379-3.399ppm处的质子相关，与δ3.088和3.804-3.834ppm处的质子远程相关，为结构中27位的亚甲基碳原子。

(7)δ118.764ppm处有一个不饱和季碳原子信号，与δ7.127-7.158和7.592-7.613ppm处的质子远程相关，为结构中1位的芳基碳原子。

(8)δ120.439和120.470ppm处各有一个不饱和叔碳原子信号，与氢谱中δ7.127-7.158和7.592-7.613ppm处的质子相关，与δ7.505-7.555ppm处的质子远程相关，为结构中3和4位的芳基碳原子。

(9)δ123.121ppm处有一个不饱和叔碳原子信号，与氢谱中δ7.505-7.555ppm处的质子相关，与δ7.127-7.158和7.592-7.613ppm处的质子远程相关，为结构中2位的芳基碳原子。

(10)δ124.943ppm处有一个季碳原子信号，它与氢谱中δ7.366-7.383和7.431-7.464ppm处的质子远程相关，为结构中15位的芳基碳原子。

(11)δ126.613ppm处有一个不饱和叔碳原子信号，与氢谱中δ7.050-7.067ppm处的质子相关，与δ5.695和7.202-7.218ppm处的质子远程相关，为结构中11和13位的芳基碳原子。

(12)δ127.378ppm处有一个叔碳原子信号，它与氢谱中δ7.431-7.464ppm处的质子相关，与δ7.366-7.383ppm处的质子远程相关，为结构中18位的芳基碳原子。

(13)δ128.767ppm处有一个叔碳原子信号，它与氢谱中δ7.202-7.218ppm处的质子相关，与δ7.050-7.067和7.366-7.383ppm处的质子远程相关，为结构中10和14位的芳基碳原子。

(14)δ130.046ppm处有一个叔碳原子信号，它与氢谱中δ7.592-7.613ppm处的质子相关，与δ7.366-7.383和7.505-7.555ppm处的质子远程相关，为结构中17位的芳基碳原子。

(15)δ130.374ppm处有一个叔碳原子信号，它与氢谱中δ7.366-7.383ppm处的质子相关，与δ7.505-7.555ppm处的质子远程相关，为结构中20位的芳基碳原子。

(16)δ130.741ppm处有一个叔碳原子信号，它与氢谱中δ7.505-7.555ppm处的质子相关，与δ7.592-7.613ppm处的质子远程相关，为结构中19位的芳基碳原子。

(17)δ130.947ppm处有一个季碳原子信号，它与氢谱中δ5.695ppm处的质子远程相关，为结构中6位的芳基碳原子。

(18)δ136.830ppm处有一个季碳原子信号，它与氢谱中δ5.695和7.202-7.218ppm处的质子远程相关，为结构中9位芳基碳原子。

(19)δ138.458ppm处有一个季碳原子信号，它与氢谱中δ7.050-7.067和7.366-7.383ppm处的质子远程相关，为结构中12位芳基碳原子。

(20)δ140.500ppm处有一个季碳原子信号，它与氢谱中δ7.202-7.218、7.505-7.555和7.592-7.613ppm处的质子远程相关，为结构中16位芳基碳原子。

(21)δ141.456ppm处有一个季碳原子信号，它与氢谱中δ7.127-7.158ppm处的质子远程相关，为结构中5位芳基碳原子。

(22)δ158.118ppm处有一个季碳原子信号，它与氢谱中δ4.556-4.598和5.695ppm处的质子远程相关，为结构中7位碳原子。

(23)δ161.737ppm处有一个季碳原子信号，它与氢谱中δ7.592-7.613ppm处的质子远程相关，为结构中24位碳原子。

(24)δ163.977ppm处有一个季碳原子信号，不与任何质子远程相关，为结构中25位羰基碳原子。

(25)δ168.120ppm处有一个季碳原子信号，它与氢谱中δ7.505-7.555ppm处的质子远程相关，为结构中21位羰基碳原子。

综合以上，样品的碳谱数据与式(II)化合物的结构一致。

3.晶体单晶结构解析数据

结合图7本发明实施例1化合物单晶图谱及晶胞中单元及元素编号(棍棒模型)进行单晶结构解析

表3单晶数据

表4.原子参数

表5.各向异性位移参数(Anisotropicdisplacementparameters)

通过结构解析数据可以确定，实施例1化合物结构与式(II)结构吻合。

试验例一化合物对血管紧张素II诱导的高血压大鼠血压影响

1、实验仪器及其他材料：

(1)仪器

DSI遥感测压系统

血压植入子型号：TA11PA-C40，DataSciencesInternational.

血压数据分析软件：PonemahSoftware5.0，DataSciencesInternational.

Alzet微渗透压泵型号:Alzet,model2002，美国Alzet公司。

(2)受试药和试剂

受试化合物：实施例一所得化合物；江苏豪森药业股份有限公司提供；纯度：99.7％；物理状态：白色粉末。

溶媒：Ceolus；批号：B123；物理状态：白色粉末；存储条件：密封，室温，干燥。

血管紧张素II；批号：041M5062V；纯度：96.3％；保存条件：-20℃，避光；

供应商：Sigma-Aldrich,Inc.

2、化合物配制

(1)血管紧张素II

血管紧张素II的建模剂量是根据文献报道(Harrison-BernardLM,ZhuoJ,KoboriH,OhishiM,NavarLG.IntrarenalAT(1)receptorandACEbindinginANGII-inducedhypertensiverats.AmJPhysiolRenalPhysiol.2002Jan；282(1):F19-25；DizDI,BaerPG,NasjlettiA.AngiotensinII-inducedhypertensionintherat.Effectsontheplasmaconcentration,renalexcretion,andtissuereleaseofprostaglandins.JClinInvest.1983Aug；72(2):466-77.)确定的。精确称取所需血管紧张素II，加无菌生理盐水配制成14.4mg/mL的浓度，轻轻混匀至澄清。-20℃避光保存。

(2)受试药

实施例1化合物混悬液：精确称取所需化合物，用2％Ceolus混悬液梯度稀释成0.20mg/ml，0.06mg/ml，0.02mg/ml三个浓度，搅拌至溶解均匀，4℃避光保存，给药之前预热至室温，混匀。

3、实验动物

Sprague-Dawley大鼠40只(上海斯莱克实验动物有限公司提供)，雌鼠20只，雄鼠20只，动物的合格证号：201200052669,201200032467,201200044685.

4、试验过程

(1)高血压的诱导及血压植入子的埋植

大鼠适应一周后，选取符合体重要求的动物(雌性：220-250g，雄性200-220g)。雄鼠用氯胺酮(44mg/kg,im.)与2％戊巴比妥钠溶液(30mg/kg,ip.)进行复合麻醉，雌鼠用2％戊巴比妥钠溶液(40mg/kg,ip)进行麻醉；于试验第0天进行植入子埋植手术，植入微渗透压泵第7天，连续监测24小时血压，以24小时平均收缩压达到140mmHg为标准筛选动物，合格的动物进入试验，不合格的动物被剔除。

(2)分组

将选入试验的动物按24小时平均血压分组，每组平均8只动物，雌雄各半，每组8只动物数符合统计学检验的要求及药效学指导原则的要求。

(3)给药

分组后，溶剂对照组，受试药低、中、高剂量组分别单次灌胃给予2％Ceolus，0.1mg/kg,0.3mg/kg,1.0mg/kg的实施例1化合物。本试验给药时间为上午10点至10点30分，灌胃的体积为5mL/kg。

实验设计

注：溶剂对照组为2％Ceolus的混悬液

(4)实验流程

选择健康的动物于试验第0天埋植植入子，第8天皮下埋入微渗透泵，第15天监测24小时血压挑选血压合格的动物进入试验。试验第16天上午10点单次给予阳性药物或受试药物并监测给药后24小时血压。试验结束后，用过量吸入二氧化碳的方法将动物安乐死。

5、数据的处理与分析

DSI遥感测压装置每5秒自动记录一次数据，利用软件计算出以小时为时间单位的平均值作为原始数据。P<0.05,表示给药组与溶剂对照组相比具有显著性差异；**P<0.01,表示给药组与溶剂对照组相比具有极显著性差异。

6、实验结果

(1)血管紧张素II的升血压作用

埋植装有血管紧张素II的微渗透泵后的第6天，监测动物的24小时动态血压，以24小时平均收缩压升高到140mmHg为造模成功的标准，血压合格的动物进入试验，血压不合格的动物被剔除。本次试验中共有8只动物(4雄4雌)被剔除。进入试验的所有动物的24小时平均收缩压的平均值为167mmHg。

(2)实施例1化合物对模型动物的血压的影响

数据表明，溶剂对动物的血压水平没有影响。给药后，实施例1化合物(0.1mg/kg,0.3mg/kg,1.0mg/kg)三个剂量组动物的平均血压(给药后23小时内的平均值)与溶剂组比较显著降低(p<0.01)，且给予较低剂量的实施例1化合物即可达到理想的降压效果。

表6给药前23小时平均MBP与给药后23小时平均MBP的比较(Mean±S.E.，N＝8)

注：*P<0.05，**P<0.01vs.溶剂对照组

实验例二

1、实施例1化合物对血管紧张素AT1特异性结合

实施例1化合物特异性抑制[125I]-肌氨酸1-异亮氨酸8-血管紧张素Ⅱ([125I]-Sar1-IIe8-AⅡ)与人血管紧张素AT1受体结合的作用通过检测对[125I]-Sar1-IIe8-AⅡ与细胞膜上的人AT1受体特异性结合的抑制，评价实施例1化合物对人AT1受体结合的影响。实验检测了不同浓度的实施例1化合物和奥美沙坦，通过非线性逻辑回归分析，计算了它们的IC50值。

结果表明，实施例1化合物对人AT1受体结合紧密，IC50值为0.62nmol/L。实施例1化合物对人AT1的亲和力约为奥美沙坦的2倍。

表7.实施例1化合物和奥美沙坦抑制[125I]-Sar1-IIe8-AⅡ与人AT1受体特异性结合的IC50

化合物	平均IC50值(nmol/L)^a
		实施例一化合物	0.62(0.50-0.78)
奥美沙坦	1.2(0.88-1.5)

注：_a，圆括号里面的是95％可信区间IC₅₀值(一式三份检测)

2、实施例1化合物从人AT1受体上解离缓慢

采用与上面相似的方法，分析了本发明实施例1化合物从AT1受体上解离的情况，同时采用了奥美沙坦，替米沙坦，颉沙坦和厄贝沙坦作为阳性对照。从反应体系中，洗脱或不洗脱被检测的化合物。化合物与表达AT1的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)孵育90min后，检测洗脱或不洗脱化合物后的IC50值。

表8.实施例1化合物和其他AT1拮抗剂对[125I]-Sar1-IIe8-AⅡ与人AT1受体结合的抑制作用(比较了洗脱和不洗脱之间的差异)

注：值表示的是被测化合物对[125I]-Sar1-IIe8-AⅡ50％抑制的浓度(IC50)。这些值是通过4个独立的实验获得到的，每个实验都设了复孔。细胞与化合物孵育90min后，孔被分成2份(洗脱或不洗脱化合物)，再与[125I]-Sar1-IIe8-AⅡ孵育5小时。

本发明化合物与AT1受体预孵育能够抑制放射性标记的AⅡ与AT1受体结合，这个实验的IC50为2.6nmol/L。化合物被洗脱后，实施例1化合物抑制标记的AⅡ与AT1受体结合的IC50只是稍许降低(IC50，7.4nmol/L)。奥美沙坦，替米沙坦，缬沙坦和厄贝沙坦都有抑制[125I]-Sar1-IIe8-AⅡ与AT1结合的能力，IC50分别为6.7,5.1,44.9和15.8nmol/L。但是这些化合物洗脱后，IC50发生很大变化，IC50分别为242.5,191.6，>10,000和>10,000nmol/L。上述结果表明，本发明化合物与AT1受体结合紧密，且与之解离缓慢。

Claims

1.一种式(I)所示的阿齐沙坦有机胺盐，其中阿齐沙坦和有机胺的比例为2:1，

M为胆碱的阳离子或有机胺与H⁺形成的阳离子，M选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱。

2.根据权利要求1所述的式(I)所示的阿齐沙坦有机胺盐，其中所述的阿齐沙坦有机胺盐以复合物形式存在。

3.根据权利要求2所述的式(I)所示的阿齐沙坦有机胺盐，其中所述的阿齐沙坦有机胺盐具有式(II)所示的结构：

4.一种制备根据权利要求1～3中任一项所述的阿齐沙坦有机胺盐的方法，该方法包括在醇类有机溶剂中加入有机胺溶液，分批加入阿齐沙坦酸，加热、冷却，将所得固体加入有机溶剂A中加热回流，过滤得产品。

5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱。

6.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选乙醇。

7.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机胺溶液为有机胺的甲醇溶液。

8.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂A为醇类溶剂，优选甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，更优选乙醇。

9.一种制备根据权利要求3所述的式(II)所示的阿齐沙坦胆碱盐的方法，包括将胆碱醇溶液加入到醇类有机溶剂A中，室温加入阿齐沙坦酸，加热回流，冷却、浓缩至干，将所得样品加入醇类有机溶剂B中，加热回流，趁热过滤得产品。

10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述胆碱醇溶液为45％胆碱甲醇溶液。

11.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于，所述醇类有机溶剂A和醇类有机溶剂B各自独立地选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇，优选的，醇类有机溶剂A为乙醇，醇类有机溶剂B为甲醇。

12.根据权利要求4-11中任一项所述的制备方法，其特征在于，所述制备过程是在无水的条件下进行的。

13.用于治疗高血压的药物组合物，该药物组合物含有作为有效成分的治疗有效量的如权利要求1～3中任一项所述的阿齐沙坦有机胺盐和药学上可接受的载体。

14.如权利要求1～3中任一项所述的阿齐沙坦有机胺盐，或如权利要求13所述的药物组合物在制备抗高血压药物中的应用。